Valg av antibiotika:

• De vanligste dyrkningsfunnene ved postoperative infeksjoner etter kirurgi i øvre gastrointestinaltraktus er gramnegative intestinale stavbakterier, stafylokokker og enterokokker (Anderson D.J., 2024). Ved galleveiskirurgi er gramnegative intestinale stavbakterier og enterokokker vanligst. Enterokokker antas å være et mindre viktig patogen og dekkes som regel ikke av profylaksen. Ved patologiske prosesser og obstruksjon i tynntarm spiller anaerobe bakterier en større rolle. Retningslinjer fra andre land anbefaler oftest et 1. generasjons cefalosporin ved kirurgi i øvre gastrointestinaltraktus, galleveier, lever og pankreas. (Bratzler et al., 2013, SAAGAR, 2021; SWAB, 2019; SFAR, 2017). Flere anbefaler tillegg av metronidazol ved tynntarmskirurgi (SFAR 2017, SWAB 2019, SAAGAR 2021).
• Det mangler dokumentasjon og erfaring med bruk av doksysyklin alene som profylakse. Doksysyklin sammen med metronidazol anbefales derfor som standard profylakse i tråd med norsk praksis.
• I Norge har kombinasjonen doksysyklin og metronidazol ved gastrointestinal kirurgi vært anbefalt i retningslinjer og veiledere i flere tiår (Statens helsetilsyn, 2001).
• Bakgrunnen for den norske praksis er eldre studier gjort med doksysyklin og tinidazol (Giercksky et al., 1982; Ofstad et al., 1980). Antibiotika med lang halveringstid kan administreres i god tid før inngrepet, kan administreres peroralt, og er mer robuste for utsettelse av operasjonstidspunkt enn midler med kort halveringstid. En retrospektiv observasjonsstudie fra Norge sannsynliggjorde at betydelig økt infeksjonsforekomst ved kolonkirurgi var forårsaket av for tidlig administrasjon av cefalotin (Baatrup et al.,2009). Cefalotin har t_1/2 =45 minutter, og ble i studien gitt mediantid 50 minutter før inngrep.
• Både doksysyklin og metronidazol har høy biotilgjengelighet med absorbsjon minst 90% etter oral administrasjon (Finch, 2010). En norsk farmakokinetisk studie viser at 1,2 g oral metronidazol ga adekvate serumkonsentrasjoner, mens det var mer usikkerhet knyttet til oral doksyklin 400 mg (Giske et al., 2017). Flere norske sykehus har praksis med oral profylakse med doksysyklin og metronidazol ved gastrokirurgi.
• Vi anbefaler 1 g som standard parenteral dose av metronidazol. Andre retningslinjer angir doser mellom 0,5 g og 1,5 g, og i Norge har det vært varierende terapitradisjon med ulike doser for gastrokirurgi, gynekologisk kirurgi og øre-nese-hals kirurgi.

Risikofaktorer:

• Ved elektive inngrep på øsofagus, ventrikkel og duodenum som ikke innebærer åpning av gastrointestinaltraktus og ved elektive inngrep på galleveier, anbefales i likhet med flere lands retningslinjer, antibiotikaprofylakse kun der det er pasient- eller prosdyrerelaterte faktorer forbundet med økt risiko for postoperativ infeksjon (SAAGAR 2021, Anderson, 2024, Bratzler 2013, SWAB 2019). Kunnskapsgrunnlaget er likevel sparsomt med tanke på effekt av profylakse hos disse pasientene.

Timing av antibiotikaprofylakse:

• Prinsippet bak antibiotikaprofylakse er at konsentrasjonen skal være høy ved knivstart, og under inngrepet så lenge sterilt vev er blottlagt.
• Ulike retningslinjer har varierende angivelser for tidspunkt for administrasjon, varierende fra 30 minutter til to timer, men flere påpeker at en bør ta hensyn til halveringstiden til det aktuelle middelet (Bratzler et al., 2013; SAAGAR 2021; WHO, 2018, Knudsen et el, 2018).
• Halveringstid for doksysyklin er omtrent 16 timer, for metronidazol omtrent 8 timer og for cefazolin omtrent 90-120 minutter.

Gjentatt dosering ved lengrevarende inngrep eller stort blodtap:

• Kunnskapsgrunnlaget i form av kliniske studier er mangelfullt, men andre lands retningslinjer anbefaler redosering cirka hver 2 x t_1/2 (Bratzler et al., 2013; SAAGAR, 2021, Knudsen et al, 2018)
• Ved stort blodtap anbefaler andre retningslinjer ny dose, som regel samme dose som initialdose, administreres etter væske-resusitering
• For doksysyklin og metronidazol er det ikke behov for ny dose ved lengrevarende inngrep på grunn av lang halveringstid.

Dosering ved høy vekt og overvekt:

• Kunnskapsgrunnlaget er sparsomt. Det er noen farmakokinetiske studier, men svært få med harde endepunkter slik som infeksjonsforekomst. I en studie som inkluderte >30 000 kne- og hofteproteseoperasjoner fant en økt infeksjonsforekomst ved underdosering av cefazolin, definert som <2 g til pasienter > 80 kg, og <3 g til pasienter > 120 kg (Morris, Roberts, Grae, and Frampton, 2020).
• Flere retningslinjer angir forslag til doseøkninger ved høy vekt uten at disse er godt dokumentert.
• I de ulike retningslinjene skilles det i liten grad mellom høy vekt hos normalvektige, og høy vekt som skyldes ulike grader av fedme. Cefazolin er vannløselig, og ved fedme er vanligvis distribusjonsvolum og utskillelse kun lett til moderat økt. Ved vekt >120 kg, anbefaler vi doseøkning cefazolin til 3 g, eventuelt påfølgende doser 2 g.

Cefazolin ved penicillinallergi:

• Opplysninger om penicillinallergi har tradisjonelt vært oppfattet som kontraindikasjon mot cefazolin på grunn av kryssreaktivitet. Cefazolin har imidlertid ikke felles sidekjede med andre cefalosporiner eller penicilliner. Nyere kunnskap viser at det ikke er økt risiko for allergisk reaksjon mot cefazolin sammenlignet med alternativene klindamycin og vankomycin (Grant 2021, Sousa-Pinto 2021, Fosnot 2021). Retningslinjer fra Nederland angir at cefazolin kan brukes på tross av tidligere straksreaksjon mot et penicillin eller cefalosporin (SWAB, 2022). Det er kun tidligere allergisk reaksjon mot cefazolin, eller alvorlige senreaksjoner slik som DRESS eller SCAR ved bruk av penicillin eller cefalosporin som utgjør kontraindikasjon mot bruk av cefazolin. Ved penicillinallergi har som regel klindamycin vært angitt som alternativ til cefazolin, i noen tilfeller også vankomycin. Flere studier kan tyde på at cefazolin er et mer effektivt profylaksemiddel enn klindamycin og vankomycin for å forebygge infeksjoner i operasjonsområdet (Bowder, 2021, Blumenthal, 2018).

Doksysklin som alternativ hos barn>2 år:

• Doksysyklin har tidligere ikke vært anbefalt for barn under 8 år grunnet risiko for misfarging av tenner. Nyere dokumentasjon peker på at denne risikoen gjelder eldre tetrasykliner (Kazarian et al., 2023). Doksysyklin er brukt til mindre barn i forbindelse med behandling av en rekke sykdommer. Det foreligger lite dokumentasjon om farmakokinetikk hos barn under 8 år. En liten studie konkluderte med at barn mellom 2 og 8 år ser ut til å ha lignende farmakokinetikk som barn > 8 år (Thompson et al., 2019). Doksysyklin har generelt lav akutt toksisitet. Grunnet større usikkerhet hos de minste barna, er doksysyklin tatt inn i anbefalingene som et alternativ til barn > 2 år. Doseanbefalingen er dobbel av anbefalt døgndose ved behandling, tilsvarende dosering for voksne.