MDS er en svært heterogen gruppe sykdommer med stor variasjon i overlevelse. Prognostiske verktøy basert på store pasientmaterialer kan forespeile forventet sykdomsutvikling (levetid, progresjon til AML) Det prognostiske verktøyet inndeler pasientene i ulike risikogrupper (lav, intermediær eller høy risiko).

IPSS-M er foreløpig ikke validert for behandling. Frem til mer erfaring med IPSS-M foreligger, anbefales at IPSS-R primært brukes med tanke på behandling. IPSS-M bør imidlertid også brukes idet det gir tilleggsinformasjon om patogene somatiske varianter av betydning for behandlingen og for å få mer erfaring med IPSS-M.Webkalkulator for IPSS-M, IPSS-R og aldersjustert IPSS-R: https://mds-risk-model.com/.

Viktige moment ved modellene og bruk av prognoseverktøy/kalkulator:

-Modellene er laget og validert for bruk ved diagnosetidspunkt, men kan antagelig gi nyttig prognostisk informsjon også etter oppstart av behandling eller ved utvikling av sykdommen.

-IPSS-R er utviklet kun for primær og ubehandlet MDS. IPSS-M er utviklet for både primær og sekundær/terapirelatert MDS.

-IPSS-R og IPSS-M bygger på cytogenetiske avvik og kliniske data som blastandel og cytopenier. ---IPSS-M bygger i tillegg på 31 molekylærgenetiske avvik/mutasjoner.

-IPSS-R kan alderskorrigeres. IPSS-M har alder integrert i score.

-IPSS-R har 5 risikokategorier: veldig lav, lav, intermediær, høy, veldig høy,

-IPSS-M har 6 risikokategorier: veldig lav, lav, moderat lav, moderat høy, høy, veldig høy.

Om molekylære data i IPSS-M:

For korrekt IPSS-M skår skal det for påvist mutasjon velges «yes», for ikke-påvist mutasjon velges «No», for ikke undersøkt mutasjon «Not Assessed». Ved mange manglende verdier blir risikoestimatet usikkert.

NPM1 tilstedeværelse tilsier at pasienten iht WHO 2022 automatisk skal klassifiseres som AML (se unntak under KMML). I ICC klassifikasjonen kreves et blasttall på minst 10% i tillegg for diagnosen AML. Mutasjoner med VAF > 2 % inkluderes i IPSS-M.

IPSS-R - Revidert Internasjonalt prognostisk scoring system.

1. Revised International Prognostic Scoring System for MDS er basert på en register¬studie som inkluderte 7012 ubehandlede pasienter med MDS fra ulike europeiske land.
2. Pasienter med sekundær/ behandlingsrelatert MDS og KMML med >12x109/L leukocytter
3. ble ekskludert. IPSS-R tar utgangspunkt i blastandel i benmarg, cytogenetikk og grad av
4. Cytopenier for å forutsi overlevelse og risiko for AML-utvikling. Dette gir 5 risikogrupper, men for praktiske formål deles MDS inn i 3 risiko¬grupper basert på IPSS-R:
5. «Lav risiko» (Very Low og Low), «Intermediær risiko» og

«Høy risiko» (High og Very High). Verd å merke seg er at kompleks karyotype gir høyere risiko skår enn >10 % blaster i benmarg. IPSS-R kan aldersjusteres (IPSS-RA)

IPSS-M - Molekylær Internasjonalt prognostisk scoring system.

IPSS-M er en videreutvikling av IPSS-R som inkluderer mutasjoner i 31 MDS relaterte gener.

IPSS-M er utviklet for å gi en bedre prediksjon av totaloverlevelse, leukemifri overlevelse og risiko for transformasjon til AML. IPSS-M kan også forbedre risikovurdering med tanke på residiv og overlevelse etter allo-HCT og kan brukes ved både primær MDS og sekundær/terapirelatert MDS. IPSS-M er eksternt validert og viser bedre seperasjon mellom risikokategoriene sammenlignet med IPSS-R (Bernard et al., 2022).

• Mutert TP53 allel-status, en viktig prediktor for prognose og behandlingsrespons ved MDS (Bernard et al., 2020)
• Multi-hit TP53 er en samlebetegenlse for genetiske avvik som er assosiert med funksjonelt biallelisk tap av TP53. Multi-hit TP53 kan bekreftes ved tilstedeværelse av to eller flere distinkte TP53 mutasjoner med VAF > 10%, eller
• Én enkel TP53 mutasjon assosiert med enten:

1. En cytogenetisk delesjon som involverer TP53 locus ved 17p13.1
2. En VAF >50%, eller
3. Kopinøytralt tap av heterozygositet (cnLOHved 17p TP53 locus (Bernard et al., 2020; Grob et al., 2022; Walter et al., 2021)

I fravær av LOH informasjon, vil tilstedværelse av en enkel TP53 mutasjon sammen med enhver kompleks karyotype bli ansett som likestilt med en multi-hit TP53 (Bernard et al., 2020; Grob et al., 2022).

• Ved både primær og sekundær MDS er prognosen etter behandling signifikant dårligere for pasienter med multi-hit TP53 mutasjons-status enn ved ved monoallelisk TP53 mutasjon. For å avgjøre om det foreligger multi-hit TP53 status, kreves spesialundersøkelser. Tilstedeværelse av kompleks karyotype og TP53 mutasjoner (multi-hit), er vist å predikere høy risiko for transformasjon til AML og død uavhengig av IPSS-R risiko skår, dårlig respons på kjemoterapi samt høy residivfrekvens etter allo-HCT (Bernard et al., 2020). Kompleks karyotype uten samtidig TP53 mutasjon (selv i nærvær av del(17p) kvalifiserer derimot ikke til denne kategorien, fordi dette ser ut til å ha noe bedre prognose enn TP53 –mutert MDS (Haase et al., 2019; Weinberg et al., 2022).

Prognose ved TP53 mutasjoner

• Multi-hit TP53 mutasjoner med eller uten kompleks karyotype: Disse pasientene har meget dårlig respons på intensiv kjemoterapi, høy recidivfrekvens inkludert etter allo-HCT og kort forventet overlevelse
• Monoalleliske TP53 mutasjoner med VAF >22%: Dårlig prognose, men bedre enn ved multi-hit TP53 mutasjoner.
• Mutert TP53 med VAF <10%: Samme prognose som ved villtype TP53.

Anbefaling for diagnose og prognostisk vurdering ved MDS:

• Alle pasienter bør klassifiseres i henhold til WHO 2022 og ICC 2022
• Alle pasienter bør risikostratifiseres i henhold til IPSS-R- og IPSS-M
• Multi-hit TP53 mutasjoner med eller uten kompleks karyotype har dårlig prognose, og svært høy recidivfrekvens etter kjemoterapi og allo-HCT
• Høyt transfusjonsbehov med jernakkumulering og komorbiditet har prognostisk ugunstig tilleggsverdi som bør vektlegges ved behandlingsvalg
• Raskt progredierende sykdom krever rask behandlingsstart og raskt-virkende medikamenter

Responsevaluering

Alle pasienter, men spesielt pasienter aktuelle for allo-HSC, bør vurderes etter respons kriterier fra «International Working Group» (IWG) av februar 2023, som erstatter kriteriene utgitt i 2006/2018 (Zeidan et al., 2023).

De oppdaterte kriteriene er ment å gi en bedre korrelasjon mellom pasientsentrerte resultater og kliniske studier i en tid med mange nye medikamenter.

Consensus proposal for revised International Working group respons criteria for higher risk MDS (Zeidan et al., 2023).

(IWG kriteriene) definerer fire aspekter av respons basert på behandlingsmål:

1. Endring i sykdommens naturlige forløp

2. Cytogenetisk respons

3. Hematologisk bedring (HI)

4. «Quality of life»