• Compliance. Diskuter bivirkninger og medikamentrutiner med pasienten.
• ABL-mutasjonsanalyse/ karyotypering.
• Farmakokinetiske faktorer / interaksjoner.
• Tettere monitorering.
• Skifte TKI (se avsnittet "Valg av TKI i annenlinje")
• Evt doseøkning

Primær- eller sekundær «svikt»: Indikasjon for å skifte behandling

• Behandling skiftes til hvilken som helst 2TKI dersom første valg var imatinib eller en annen 2TKI. (evidensgrad B). Ta hensyn til evt mutasjoner og evt komorbiditet (Soverini et al., 2011) (se kapittel Førstelinjebehandling i kronisk fase, avsnitt "2TKI (dasatinib, nilotinib og bosutinib) i 1. linje". Når man har prøvd to ulike 2TKier er sjansene for meningsfull respons relativt små på den tredje, kanskje 15-20 % (Hochhaus et al., 2020a). Ponatinib gir noe høyere responser, men denne fordelen må veies mot risiko for atheroskleroseassosierte hendelser som potensielt kan gi permanent organskade. I kronisk fase er det i retrospektive analyser bedre overlevelse med Ponatinib enn allo-SCT og individuelle avveiinger bør vurderes i samråd med transplantasjonseksperter. Ved resistens i 3. og flere behandlingslinjer er MR2 et akseptabelt responsnivå.
• Allo-SCT (evidensgrad B) er høyaktuelt dersom respons på 2. linjes behandling eller ponatinib er utilfredsstillende
• Utprøvende behandling i studie.
• Palliativ behandling

Håndtering av punktmutasjoner som gir TKI-resistens

Punktmutasjoner i BCR-ABL, spesielt i den ATP-bindende lommen kan føre til TKI-resistens. Det er nå over 100 slike ABL-mutasjoner beskrevet (Soverini et al., 2011). De klinisk relevante muta­sjonene fører til bytting av aminosyrer som enten sterisk hindrer TKI-binding (f.eks T315I) eller påvirker bcr-abl konformasjon slik at TKI ikke kan binde. Dasatinib, nilotinib og bosutinib har mindre krav til konformasjonen av bcr-abl enn imatinib. Derfor er det færre mutasjoner som gir resistens mot 2TKIene. Ponatinib er utviklet for å hemme T315I, som 2TKI ikke har effekt mot. Ponatinib virker godt på T315I men også en rekke andre mutasjoner eller andre resistensmekanismer. ABL-mutasjoner er ansvarlige for imatinibresistens i ca. 40% av tilfellene av behandlingssvikt. De er uvanlige i tidlig kronisk fase, men forekomsten øker med utvikling av sykdommen, sannsynligvis som en manifestasjon av genetisk instabilitet. In vitro data for de forskjellige TKIers effekt ved gitte mutasjoner korrelerer brukbart med klinisk effekt og kan veilede i valg av neste TKI (Soverini et al., 2011). Se tabell i ELNs behandlingsanbefaling fra 2013 (Baccarani et al., 2013). Funn av p-loop ABL mutasjon (aminosyre 248–255) under imatinibbehandling er assosiert med utvikling av blastfase om man ikke skifter behandling. Generelt anbefales det å prøve dasatinib om det foreligger andre mutasjoner enn T315I, F317L eller V299L. Nilotinib vil oftest ikke virke om det foreligger bytting av aminosyre i posisjon 248–255, 315 eller 359. Ved mutasjon bør man alltid vurdere og evt utrede mulighetene for allo-SCT. Påvises mutasjon T315I skal man benytte ponatinib med hensyn til god atherothromboprofylakse (Cortes et al., 2018b). Alternativer ellers er asciminib og pegylert interferon.

Håndtering av intoleranse for TKI

Hematologisk toksistet (gjelder alle TKI)

Hematologisk toksisitet er hyppig ved TKI-behandling, antagelig forårsaket av hemming av den bcr-abl-drevne hematopoiesen, og at det følgelig tar tid å gjenreise Ph-negativ, frisk hematopoese. Toleransegrensene for granulo- og trombocytopeni må ses i forhold til totalrisiko og varighet av cytopeni. Opprettholdelse av doseintensitet uten doseopphold er viktig for et godt resultat. Under forutsetning av tett oppfølging i denne fasen, mener vi at doseintensiteten bør opprettholdes så lenge granulocyttallet er over 0.5 x10⁹/L og trombocyttallet ikke faller under 30 x10⁹/L. Kinetikken i fallet av blodlegemer er erfaringsmessig viktig, slik at raske fall ofte vil gi dypere nadir enn langsomme fall. G-CSF / transfusjoner/ TPO-agonister aktuelt (evidens­grad D). Dersom støttebehandling er nødvendig over lang tid, er det grunn til å reevaluere behandlingsopplegget ved å vurdere dosereduksjon eller bytte til annen TKI ved alvorlige eller mindre alvorlige men langtrukne bivirkninger. Nilotinib har mindre hematologisk toksistet enn imatinib og bosutinib. Dasatinib har noe mer. Anbefalt minimal dose imatinib er 300 mg daglig. Minimal dose er mer usikkert for 2TKIer der doser ned til 200–400mg x1 (nilotinib) 200mg x1 (bosutinib) og 20mg x1 (dasatinib) har fått pasienter gjennom cytopenifasen. Så lenge man monitorerer er det et visst spillerom.

Ikke-hematologisk toksistet

Imatinib: Tablettene tas til maten (gjerne største måltid) for å unngå kvalme. Det er relativt få alvorlige bivirkninger, men et stort antall bivirkninger som kvalme, muskelkramper, hodepine, myalgi, artralgi, og utslett beskrevet. Enkelte tilfeller av alvorlig ødemtendens (lungeødem, pleuravæske, ascites, betydelig vektoppgang) har vært observert. Aktiv symptomatisk behandling av smerter (analgetika), perifere ødemer (diuretika, væskerestriksjon), kramper (tøyninger), utslett (lokale eller systemiske steroider), diaré (antidiarrhotika) og kvalme (tas med mat, Afipran) er aktuelt (evidensgrad D). For praktisk håndtering av imatinibbivirkninger og interaksjoner, se Felleskatalogen og (Steegmann et al., 2016).

Nilotinib: Pasientene tåler ofte nilotinib subjektivt bedre enn imatinib. Leveraffeksjon, biokjemisk pankreatitt og stigning av bilirubin hos pasienter med Gilbert genotype er ikke uvanlig (Cortes et al., 2018a). Hudbivirkninger er vanlige. Forverring av diabetes og hyperkolesterolemi er rapportert. Akselerert aterosklerose (underekstremiteter, slag, angina og hjerteinfarkt) er beskrevet hos en mindre andel nilotinibbehandlede pasienter og gir grunn til bekymring i forhold til langtids behandling. Røykere eller pasienter med diabetes, hypertoni, og manifest atherosklerose er sannsynligvis mer predisponert. Alder er sannsynligvis viktig. God behandling av diabetes, hypertoni, atherosklerosemanifestasjoner og røykestopp skal tilbys. Veiing av nytte mot risiko i forhold til pasientens kliniske situasjon må gjøres. Nilotinibdosen bør være 300mg x 2, men ved dårlig respons kan dosen økes til 400mg x2. Denne høyeste dosen gir en tydelig økning av risiko for slike ikke-reversible bivirkninger.

Dasatinib: Pasientene tåler ofte dasatinib subjektivt bedre enn imatinib. Dasatinib kan et pleuropulmonalt syndrom med immunaktivering som kan gi pleuravæske, perikardvæske, lungeinfiltrater og dyspné hos så mange som 30% av pasientene i et treårs perspektiv (Kantarjian et al., 2012). Høyere alder, hjerte-lungesykdom og pasienter med autoimmune sykdommer synes å være predisponert. Pleuratapping kan bli nødvendig, men syndromet er ofte følsomt for behandlingspause og i noen grad steroider. Tegn på væskeretensjon og lungesymptomer bør tas alvorlig og raskt utredes med røntgen eller CT thorax. Dasatinib-assosiert lymfocyttær serositt (oftest pleuritt) er assosiert med god antileukemisk respons. Man kan ofte tåle noen ukers pause i behandlingen uten vesentlig responstap. Det er også beskrevet tilfeller av reversibel økning av lungearterietrykket (pulmonal arteriell hypertensjon, PAH). Dersom pasienter har dyspne, bør man utelukke pleuritt og utrede mht. PAH med ekkokardiografi eller invasiv trykkmåling. Endelig er kolitt og GI-blødning hyppigere enn ved andre TKIer. Dosereduksjon er logisk ved gjenoppstart av behandlingen.

Bosutinib: Bosutinib gir ofte gastrointestinale ubehag med kvalme og diaré, evt. brekninger (Cortes et al., 2012). Disse er ofte overgående og kortvarige, men kan være kraftige. Med forsiktig dosering og symptomatisk behandling kan de fleste pasienter fortsette. Leveraffeksjon er vanlig med bosutinib og må følges opp med blodprøver og dosestopp. Dose 400 mg daglig med mat. Mange velger nå å gjøre en gradvis opptrapping fra 200mg x1 til 400mg x1 etter toleranse i løpet av noen uker. Mange pasienter har utmerket antileukemisk respons på 200-300mg daglig. Gi høyeste tolerable dose

Ponatinib: Ponatinib gir i likhet med nilotinib, men mer uttalt, atherosklerotiske hendelser som angina, hjerteinfarkt, TIA, hjerneslag og perifere arterielle okklusjoner som kan gi sekvele. Venøse tromboser er observert. Stigning av lever- og pancreas-enzymer er heller ikke uvanlig (Cortes et al., 2018b). Mange pasienter utvikler hypertoni (ofte behov for flere blodtrykksmidler), diabetes og hyperlipidemi. Dette bør helt klart monitoreres og behandles aktivt (evidensgrad D). I OPTIC-studien ble pasientene satt på ulike start-doser. Konklusjonen er at man bør starte med 45 mg daglig og dersom god respons (MR2) reduseres til 15mg x1 under fortsatt nøye observasjon (Cortes et al., 2020). Ponatinib er det mest potente KML-medikamentet vi har og er foreløpig det eneste virksomme og godkjente middelet ved mutasjon T315I.

Valg av TKI i annen linje

Det foreligger ikke direkte sammenlignende studier mellom 2TKIer ved imatinibresistens eller intoleranse. Basert på 2-års resultater fra fase II studier (Cortes et al., 2018a; Cortes et al., 2012; Cortes et al., 2018b) synes effekten av medikamentene nærmest ekvivalente. Det er rimelig å regne med at man ved imatinib-resistens eller intoleranse vil kunne indusere en varig CCyR hos ca. 40–50% av pasientene.

Dersom pasienten er resistent mot andregenerasjons TKI, er det forholdsvis lav sjanse (ca.20-30%) for MR2 ved å bytte til annen 2TKI. Ved intoleranse er sjansen for respons adskillig bedre. Valg baseres på forekomst av resistensmutasjoner, bivirkningsprofil, komorbiditet og compliance. Familiedonorsituasjonen bør kartlegges allerede ved behov for annenlinjebehandling hos pasienter med resistens mot 2TKI.

Ponatinib (3.generasjonens TKI, 3TKI). OPTIC-studien har lært oss å dosere høyt initialt (45 mg x1) og ved god respons å redusere til 15 mg x1 (Cortes et al., 2021). Behandlingsmålet er MR2. Se over angående bivirkningsprofil

Hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko anbefales asciminib fremfor ponatinib ved resistens for andregenerasjons TKI.