Ved B-lymfoblastisk leukemi er det minst 25 % blaster i benmargsaspirat. B-lymfoblastisk lymfom (med < 25 % blaster i benmarg) forekommer sjelden og skal behandles etter protokoll for B-lymfoblastleukemi. Ved mistanke om denne sykdommen skal universitetsykehus kontak­tes umiddelbart for overføring til øyeblikkelig utredning og behandlingsstart. Det stilles spesielle krav til diagnostikk, bla med avansert immunfenotyping og cytogenetiske under­søkel­ser. Sykdommen behandles med intensiv kombinasjonskjemoterapi etter protokoller for akutt lymfatisk leukemi. I stedet for vedlikeholds kjemoterapi over 2–3 år, tilbys pasienter under 65 år høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) i 1. remisjon. Selekterte under­grupper med negative prognostiske parametere eller dårlig respons under pågående primær­be­handling bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Første­linje behandling er fortsatt forskjellige ALL-protokoller (tidligere Hammersmith 82 regimet, nå NOPHO 2008 regimet eller andre egnede regimer) etter retningslinjer beskrevet i Nasjonal Handlingsplan for Blodsykdommer (Bersvendsen et al., 2014).

https://helsedirektoratet.no/

Anbefalinger:
Protokoller for ALL etterfulgt av HMAS, men for selekterte grupper allogen stamcelletransplantasjon.
Evidensnivå B

Det er antageligvis fortsatt riktig å si at indolent NHL i utbredt stadium ikke kan kureres med dagens behandling. Det er ikke vist at levetiden påvirkes av hvorvidt behandlingen starter tidlig eller sent eller av behandlingsintensitet. Men nyere studier har vist overlevelsesgevinst for subgrupper, og registerstudier kan tyde på at nye behandlingsprinsipper har endret sykdommens naturlig forløp og forbedret leveutsiktene. Median «overall survival» fra diagnose ser nå ut til å være over 20 år. Observasjon («watch and wait») bør nok fortsatt velges der pasienten ikke er behandlingstrengende, men terskelen for å starte behandling er lavere i dag enn før. Internasjonalt er det ingen klar enighet om hvordan denne gruppen av pasienter skal behandles når de blir behandlingstrengende. Det er viktig å komme frem til bedre behandlingsmetoder, og vi anbefaler derfor at pasienter med disse lymfomentitetene inkluderes i pågående kliniske studier. Faktorer som avgjør behandlingsbehov er bl.a.: allmennsymptomer (B-symptomer), sekundære autoimmune tilstander, truende organkomplikasjoner, benmargssvikt under utvikling (fall i Hb, hvite, trombocytter), bulky tumor og progredierende/symptomgivende glandelsvulst. Pasientens eget ønske bør også spille en rolle, idet noen finner det psykisk meget belastende ikke å få behandling. Imidlertid vil mange pasienter kunne akseptere en «watch and wait» strategi hvis det gis god informasjon.

Småcellet lymfocytært lymfom (SLL)/kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

SLL og KLL regnes som litt forskjellige presentasjoner av samme sykdom og behandles på samme måte. Ansvar ligger hos hematologene i Norge og retningslinjer for behandling av KLL foreligger i et eget handlingsprogram

https://helsedirektoratet.no/

Lymfoplasmacyttisk lymfom – Waldenstrøms makroglobulinemi

Ansvar for behandling og oppfølging ligger hos hematologene i Norge og retningslinjer for behandling foreligger i et eget handlingsprogram:

https://helsedirektoratet.no/

Solitært plasmocytom i ben

Diagnosen stilles på benbiopsi eller aspirat ved dominans av modne til dels atypiske plasmaceller, og utgjør 5 % av plasmacelleneoplasiene. Det foreligger røntgenologisk som regel en lytisk solitær destruksjon av ben. Enkelte pasienter kan ha monoklonal gammopati ved serumprotein elektroforese. Behandlingen består av strålebehandling, 2 Gy x 20 (Barzenje, Kolstad, Ghanima, & Holte, 2018). For detaljer rundt utforming av strålefelt, se eget avsnitt under stråleterapi, vedlegg 5. Behandlingsmålet er kurativt. Prognosen er relativt god, men over halvparten av pasientene utvikler generalisert sykdom (myelomatose). Plasmocytomer > 5 cm vurderes gitt 2 Gy x 25 (Soutar et al., 2004), eller kombinasjon av kjemoterapi og strålebehandling (Ozsahin et al., 2006).

Anbefaling:
Lokal strålebehandling 2 Gy x 20.
Evidensnivå B

Ekstraossøst plasmocytom

Diagnosen stilles ved histologisk undersøkelse av et ekstraossøs neoplasme og utgjør 3–5 % av plasmacelleneoplasiene. 80 % foreligger i øvre respirasjonstraktus. Behandlingen består av strålebehandling, 2 Gy x 20 (Barzenje et al., 2018). For detaljer rundt utforming av strålefelt, se eget avsnitt under stråleterapi, vedlegg 5. Avstand fra makrotumor til feltgrenser følger samme prinsipper som omtalt under for follikulære lymfomer. Eksisjonskirurgi kan være et behandlingsvalg, enten alene eller i kombinasjon med strålebehandling. Noen av pasientene kan ha monoklonal gammopati.

Anbefaling:
Lokal strålebehandling 2 Gy x 20.
Evidensnivå B

Marginalsone B-celle lymfom

Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (MALT)

Spesielle ekstranodale lokalisasjoner som MALT lymfom i ventrikkel og orbita er omtalt i egne avsnitt (kapittel CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon). Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (MALT lymfom) utgår fra slim­hinner, hud, orbita eller kjertelvev (for eksempel lunge, mamma, thyroidea og GI traktus) og har bedre prognose enn de øvrige indolente lymfomene (Barzenje et al., 2017; Bertoni & Zucca, 2005; Cavalli, Isaacson, Gascoyne, & Zucca, 2001). Ved begrenset sykdom gis strålebehandling, 2 Gy x 12 med kurativt siktemål. Retningslinjer for stråleterapi følger de samme prinsipper som beskrevet for follikulært lymfom begrenset sykdom. Ved utbredt sykdom (sjelden) vil klorambucil – rituximab eller rituximab monoterapi være førstevalg (Zucca et al., 2013). I sjeldne tilfeller med mer aggressivt forløp kan man vurdere å kombinere C(H)OP og rituximab eller bendamustin og rituximab.

Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium Pe I-II):
Strålebehandling 2 Gy x 12.
For MALT-lymfomer i ventrikkel og orbita, se kapittel CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon.
Evidensnivå B

Anbefaling ved avansert sykdom:
Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait». Ved behandlings­trengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab, rituximab monoterapi, R‑C(H)OP‑eller R-Bendamustin.
Evidensnivå B

Splenisk marginalsone B-celle lymfom

Splenisk marginalsone B-celle lymfom har regelmessig miltaffeksjon, ofte benmargs-affeksjon, men sjeldnere affeksjon av perifere lymfeknuter. Sykdommen kan være dominert av anemi forårsaket av autoimmunitet, splenomegali og/eller margfortrengning (Thieblemont & Coiffier, 2006). Behandlingsmålet er livsforlengende palliasjon. Pasientene lever lenge med sykdommen. Splenektomi vil oftest være indisert som første behandlingsvalg og har regelmessig god terapeutisk effekt samt bedrer en evt. hemolytisk tilstand. Der splenektomi ikke er ønskelig vil rituximab monoterapi kunne være et godt alternativ. Effekten av kjemoterapi er dårligere enn for KLL/lymfocytært lymfom, mens effekten av rituximab er god, gitt alene eller i kombinasjon med kjemoterapi (retrospektiv studie) (Bennett et al., 2005; Tsimberidou et al., 2006). Behandlingsprinsippene er de samme som for andre B-cellelymfomer med lav aggressivitet. Dette betyr at man – avhengig av alder, komorbiditet og sykdommens aggressivitet – kan velge rituximab monoterapi, klorambucil, eller C(H)OP og rituximab. Interferon-a2b har vært vist å kunne gi gode responser hos denne gruppen av lymfompasienter som samtidig er hepatitt C positive. Bendamustin og rituximab er et nytt regime som har vært vist å være effektivt.

Anbefaling ved lokalisert sykdom:
Splenektomi eller rituximab monoterapi.
Evidensnivå B

Anbefaling ved avansert sykdom:
«Watch and wait» ved lite symptomer. Ved behandlingsindikasjon vil fortsatt splenektomi kunne være nyttig. Alternativt kan man velge klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller ved mer avansert sykdom CHOP eller bendamustin i kombinasjon med rituximab.
Evidensnivå C

Nodalt marginalsone B-celle lymfom

Nodalt marginalsone B-celle lymfom affiserer lymfeknuter og i enkelte tilfeller benmarg og blod. Behandlingen er som for andre indolente lymfomer (se over), men respons på kjemoterapi kan være dårlig.

Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium I-II):
Strålebehandling 2 Gy x 12.
Evidensnivå C

Anbefaling ved avansert sykdom:
Vurder behandlingsindikasjon og prognose. Watch and wait. Ved behandlingstrengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller C(H)OP-R eller Bendamustin-R.
Evidensnivå C

Follikulært lymfom grad 1, 2 og 3A

Follikulære lymfomer grad 1, 2 og 3A regnes som lite aggressive lymfomer og utgjør opp mot 60 % av de indolente lymfomer og ca. 20 % av alle NHL. Mye tyder på at også Follikulært lymfom grad 3A tilhører den samme gruppen indolente lymfomer. Cytogenetiske forandringer ses i de fleste tilfeller. Den vanligste er t(14;18)(q32;q21) translokasjonen som fører til rearrangering av BCL2 genet og en overekspresjon av Bcl-2-proteinet (anti-apoptotisk effekt). Cellene er som regel positive for immunglobulin-, CD10 og B-celle markører (CD19, CD20, CD22 og CD79a). Sykdommen affiserer typisk både perifere og sentrale (mediastinale og abdominale) lymfeknuter og hos 40 % benmarg. Mindre enn 1/3 av pasientene er i stadium I eller II ved diagnosetidspunkt. Som regel er det biopsi av forstørrete lymfeknuter som leder til diagnosen. Pasientene er ofte symptomfrie. Et mindretall av pasientene har B-symptomer. Prognosen er meget god med median levetid over 20 år fra diagnosetidspunkt.

Lokalisert sykdom

Behandlingen er lokal stråleterapi med kurativ intensjon, 2 Gy x 12 mot «involved site» som omfatter makrotumor (GTV) med 2–3 cm margin (ICV) i kraniokaudal retning. Feltgrensen blir da 3–4 cm fra GTV. I transversalplanet bør margin fra GTV til CTV være 1–2 cm og til feltgrense 2–3 cm. Det er vanlig å inkludere hele den affiserte glandelstasjon i transversalplanet innenfor CTV. Residiv innenfor det strålebehandlete området ses svært sjelden, men knapt halvparten av pasientene vil få residiv utenfor strålefeltet, og systemisk behandling er da aktuelt når de blir behandlingstrengende (Mauch, 2001). Vi anbefaler bruk av PET i denne situasjonen for å sikre at det faktisk er lokalisert sykdom.

Anbefaling ved lokalisert sykdom:
Strålebehandling 2 Gy x 12.
Evidensnivå B

Utbredt sykdom – primærbehandling

Som for alle indolente lymfomer er fortsatt «watch and wait» et godt alternativ hos de pasientene som har lite symptomgivende sykdom og lav tumorbyrde. Dette er imidlertid utfordret i en randomisert studie som viser bedret livskvalitet og progresjonsfri overlevelse ved rituximab monoterapi sammenliknet med observasjon (Ardeshna et al., 2014). Dette tilsier likevel ikke at alle skal starte med behandling; det er ingen gevinsti totaloverlevelse. Det er mye som tyder på at en differensiert strategi, der man forsøker å tilpasse opplegget etter pasientens alder, tumorutbredelse og andre faktorer, kan være en god tilnærming. . Stadig oftere refereres det til de franske GELF-kriterier som beslutningsgrunnlag for oppstart behandling (Brice et al., 1997). FLIPI-score (se kapittel om overlevelse og prognostiske faktorer) gjør det mulig å gruppere pasientene i tre kategorier (lav, intermediær og høy risk) med forskjellig prognose. Rituximab monoterapi anses av mange å være førstelinjebehandling, der det ikke foreligger krav til rask respons (Kimby et al., 2015; Martinelli et al., 2010). Flertallet av pasientene vil kunne oppnå en langvarig remisjon med dette alene. Dette gjelder særlig der det å bevare fertilitet er viktig, eller der toksisitet av kjemoterapi er et forventet problem eller uønsket av pasientene.

Et nytt tilgjengelig alternativ er rituximab kombinert med lenalidomid. Dette har i en randomisert fase III studie (AUGMENT) vist forbedret progresjonsfri overlevelse sammenliknet med rituximab + placebo (39 mnd vs 14 mnd) i residivsituasjonen, og kombinasjonen er godkjent av Beslutningsforum på denne indikasjonenen (Leonard et al., 2019). Det foreligger også data fra første linje-studier (RELEVANCE) som viser at rituximab-lenalidomid er omtrent like effektivt som kjemoteapi og mindre toksisk (Morschhauser et al., 2018). Vi har også erfaring fra en nordisk studie i første linje, der vi finner median progresjonsfri overlevelse på 5 år for kombinasjonen sml mot 2,3 år med rituximab alene (Zucca et al., 2019).

Klorambucil, evt. i kombinasjon med rituximab, forsvarer fortsatt en plass hos eldre, der toksisitet av mer intensiv terapi forventes å bli et problem. Hos yngre, og særlig de med mer aggressiv sykdom vil CHOP kombinert med rituximab forventes å gi en raskere respons og flere komplette remisjoner (Czuczman et al., 1999; Hiddemann et al., 2005). Mange vil hevde at dette er standardbehandling i dag, men dette er omdiskutert og praksis varierer. Det er ikke dokumentert at regimet gir bedre total­over­levelse, men anses for å være mer egnet i situasjoner der tumormasser truer organfunksjoner (eks nyrer). Bendamustin-R kan være et alternativ til CHOP-R (Rummel et al., 2013). En nylig publisert randomisert studie sammen lignet obinutuzumab (O) og rituximab i kombinasjon med kjemoterapi etterfulgt av O vedlikeholdsbehandling i 2 år (Marcus et al., 2017). Progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre i obinutuzumab-armen, men det var også mer toksistet. Obinutuzumab sammen med kjemoterapi er nå godkjent av Beslutningsforum som første linje behandling ved follikulært lymfom. Dette vil være et alternativ til R-Bendamustin og R-C(H)OP der man må vurdere effekt, toksistet og kostnader opp mot hverandre. Det kan være nyttig å spare obinutuzumab til residivsituasjonen og dette anbefales.

Anbefaling ved utbredt sykdom – primærbehandling:
Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait» ved lite/ingen symptomer. Både behandlingsindikasjon og terapivalg kan variere, og man må vurdere alder, klinikk og evt senere behandlingsmuligheter før man starter. Henvisning til pågående kliniske studier bør overveies.

Rituximab monoterapi. Brukt i første linje er både responsrater og varighet gode og det er godt tolerert.
Evidensnivå B

6 kurer R-CHOP eller R-CVP ved aggressivt bilde der det er behov for rask repons. Alternativt R-Bendamustin, spesielt for eldre pasienter med komorbiditet som hjertesykdom
Evidensnivå A

Lenalidomid 20 mg daglig dag 1-21 og så en ukes pause. Inntil 12 sykluser på 28 dager kombinert med Rituximab dag 1, 8, 15 og 22 i syklus 1, og dag 1 i syklus 2-5 (8 doser)
Evidensnivå A

Klorambucil tabletter 15 mg/m² i 5 dager gis hver fjerde uke, totalt 4–6 kurer eller til pasienten er i en god partiell eller komplett remisjon. Kontinuerlig behandling er et godt alternativ til de eldre (4–6 mg / m² / dag).

Kan med fordel kombineres med rituximab hver 3.–4. uke.

Rituximab vedlikeholdsbehandling etter 1. linje induksjonsbehandling

En prospektiv randomisert studie publisert i 2011 (Salles et al., 2011) viste bedre progresjonsfri overlevelse med rituximab vedlikeholdsbehandling i 2 år. Tilsvarende er vist med Obinutuzumab vedlikehold i en nylig publisert studie (Marcus et al., 2017), men denne indikasjonen er ikke søkt til metodevurdering. Etter­som det ikke foreligger dokumentasjon for forlenget totaloverlevelse, anbefales ikke vedlike­hold­behandling som standardbehandling til alle pasienter i 1. remisjon, men kan gis der det er viktig å utsette (ytterligere) kjemoterapi så lenge som mulig, for eksempel hos fertile kvinner med barneønske og hos pasienter med ko-morbiditet der kjemoterapi innebærer en spesiell helserisiko (for eksempel ulike former for organsvikt). En nylig publisert studie viser imidlertid at re-behandling ved residiv gir like gode resultater som vedlikeholdsbehandling (Kahl et al., 2014).

Anbefaling:
Rituximab vedlikeholdsbehandling hver 2. mnd i 2 år kan vurderes for utvalgte pasienter der det anses som viktig å forlenge remisjonen.
Evidensnivå A

Utbredt sykdom – senere behandling

Det vil også i residivsituasjonen være mange behandlingsmuligheter, og man bør tidlig vurdere om pasienten kan være kandidat for pågående kliniske studier. Dersom pasienten primært har fått Rituximab monoterapi og har hatt god og langvarig effekt av dette, vil det kunne være nyttig å forsøke rebehandling med samme opplegg, evt supplert med rituximab vedlikehold. Ved mer usikker eller kortvarig respons vil man heller velge en type kombinasjonsbehandling. Ved andre og senere residiv bør man vurdere om pasienten er rituximab-refraktær (dårlig eller kortvarig respons < 6 mnd på siste behandling). Dette vil få konsekvenser for terapivalg. Obinutuzumab i kombinasjon med Bendamustin har vist god og lang respons(Sehn et al., 2016) hos rituximab-refraktære pasienter. Det ble gitt obinutuzumab vedlikeholdsbehandling i den eksperimentelle armen mens kontrollarmen ikke fikk vedlikehold. Det var altså en viss ubalanse i studien. Men O-Bendamustin etter fulgt av vedlikehold obinutuzumab er godkjent av Beslutningsforum for rituximab-refraktære pasienter med residiv av follikulært lymfom. Oppfølginsdata har vist overlevelsesgevinst av kombinasjonen og anbefaleshos rituximab-refraktære pasienter (Cheson et al., 2018). For pasienter med god effekt av R-kjemoterapi i første linje vil det være naturlig å rebehandle også med R-kjemoterapi. Effekt av R-Bendamustin er sammenlignbar med R-CHOP og med mindre akutt benmargstoksisitet. Man må dog være oppmerksom på lymfopeni-assosierte opportunistiske infeksjoner over noen måneder. Vedlikeholdsbehandling med rituximab hver 3. mnd i 2 år har vist signifikant bedre progresjonsfri overlevelse etter 2. linje kjemoterapi for follikulært lymfom (van Oers et al., 2006).

Som beskrevet i tidligere avsnitt om primærbehandling, er rituximab kombinert med lenalidomid et godt alternativ til kjemoterapi. Dette har vist forbedret progresjonsfri overlevelse i residivsituasjonen sammenliknet med rituximab + placebo (39 mnd vs 14 mnd), og kombinasjonen er godkjent av Beslutningsforum.

Rituximab vedlikeholdbehandlng for pasienter som er i remisjon forlenger residivfri overlevelse (Martinelli et al., 2010). Det foreligger også en studie der man finner bedring i både residvfri overlevelse og total overlevelse med vedlikeholdbehandling med rituximab hver 3. mnd i 2 år etter behandling med enten CHOP eller R-CHOP (van Oers et al., 2006; van Oers et al., 2010). Dette gjelder pasienter med residiv og støttes av en metaanalyse (Vidal et al., 2011).

Flere studier har vist at residiv av Folikulært NHL innen 24 månder (POD24) etter kjemoimmunterapi (eller Rituximab) er en robust markør for dårlig prognose og behandlingen bør vurderes diskutert med universitetssykehus(Casulo & Barr, 2019)

Anbefaling for pasienter med god respons på 1. linje:
Hvis det ble gitt rituximab monoterapi primært, kan man vurdere å gjenta dette.

Hvis det ble gitt R-kjemoterapi primært, kan man skifte og gi en annen kombinasjon med 6 kurer R-CHOP eller R-Bendamustin etter fulgt av vedlikehold rituximab i 2 år.
Evidensnivå A

Anbefaling for rituximab-refraktære pasienter:
6 kurer O-Bendamustin eller O-CHOP etter fulgt av vedlikehold med obinutuzumab i 2 år.
Evidensnivå A

Zevalin radioimmunterapi

⁹⁰Y-ibritumomab-tiuxetan (Zevalin^®) har i en rekke studier vist seg å ha god effekt ved follikulære lymfomer. Hele behandlingen fullføres på en uke og kan gjennomføres poliklinisk. Hovedproblemet er benmargssuppresjon med særlig trombocytopeni som inntrer etter 4–8 uker. Erfaringsmessig er responsene relativt kortvarige og behandlingen har vært lite brukt de siste årene. Behandlingen er godkjent for pasienter med residiv etter eller manglende respons på Rituximab.
Evidensnivå B

Idelalisib

Idelalisib (Zydelig^®) er en PI3Kδ inhibitor som har visthøy responsrate hos pasienter med tilbakefall av indolente B celle lymfomer, inkludert follikulære (Gopal et al., 2014). Medikamentet kan gi neutropeni og forskjellige opportunistiske infeksjoner. Det er også rapportert om autoimmun diare/colitt og pneumonitt, slik at pasientene må informeres godt og følges tett. Beslutningsforum har godkjent idelalisib ved tilbakefall etter minst to tidligere systemiske behandlinger.
Evidensnivå C

Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS)

HMAS har en etablert indikasjon ved residiv av follikulære lymfomer, bl.a. basert på resultater fra en europeisk fase III studie som viser gevinst på total overlevelse sammenlignet med CHOP alene (Schouten et al., 2003). Pasienter under 65–70 år i god allmenntilstand kan være aktuelle kandidater for denne behandlingen, men fortrinnsvis ved 2. eller senere residiv.
Evidensnivå A

HMAS ved transformasjon av indolente lymfomer

Transformasjon fra indolent lymfom til mer aggressiv histologi er en ikke uvanlig hendelse og medfører gjerne forverret prognose. Dersom pasienten aldri har fått anthracykliner, vil mange anbefale å forsøke konvensjonell behandling primært (R-CHOP). Ved residiv med transformasjon etter tidligere kjemoterpi vil HMAS være aktuelt, særlig hos yngre pasienter. På bakgrunn av fase II studier anbefaler Norsk Lymfomgruppe at HMAS blir brukt hos utvalgte pasienter ved residiv av transformert lymfom (Blaker et al., 2014; Eide et al., 2011). Behandling med med kimære antigen reseptor T-celler (CAR-T) er nylig godkjent for pasienter med transfomert follikulært lymfom i 3. linje (se eget kapittel om CAR-T)
Evidensnivå B

Allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering

Dette er en behandlingsform som vinner terreng internasjonalt. Lovende nasjonale resultater foreligger spesielt for indolente lymfomer (Fløisand et al., 2012). Behandlingen er beheftet med en rekke alvorlige bivirkninger, men har et kurativt siktemål. Utvalgte pasienter kan vurderes for denne behandlingen, og det sendes søknad til Nasjonal gruppe for allogen stamcelletransplantasjon med kopi til lymfomgruppen ved Radiumhospitalet.

Palliativ strålebehandling

Dette kan være et godt behandlingsalternativ ved tumormasser som truer organfunksjoner (obstruksjon av bronkialtre, ureteres, medullakompresjon) eller som gir smerter. Det er viktig å vurdere stråleterapi også hos pasienter med utbredt, kjemoresistent sykdom. Effekter kan oppnås selv med langt lavere doser enn det som vanligvis benyttes ved follikulære lymfomer (24 Gy). Det foreligger dokumentasjon for at lav-dose stråleterapi (2 Gy x 2) gir utmerket lokal kontroll (Haas et al., 2003) ved follikulære lymfomer. God effekt kan også forventes ved andre former for indolente lymfomer og selv ved mer aggressive lymfomer som mantelcelle lymfom og diffust storcellet B-celle lymfom (Haas et al., 2005).
Evidensnivå B

Utprøvende behandling

Utprøvende behandling ved residiv

INCMOR0280: Randomisert industrisponset fase III studie for pasienter med residiv av follikulært lymfom eller marginalsonelymfom: Rituximab-lenalidomid +/- tafasitamab

MERLIN-studien: Akademisk studie (NLG) for pasienter med primært refraktært eller tidlig residiv av follikulært lymfom innen 24mnd. Pasientene behandles med mosunetuzumab, et bispesifikt antistoff mot CD3 og CD20 i inntil 17 sykler (et år)

Mantelcellelymfomer

Mantelcellelymfomer (MCL) er en distinkt type av NHL som karakteriseres histologisk av diffus eller vagt knutet vekst som utgjøres av relativt små centrocyttliknende celler. Viktige undergrupper består av større eller blastiske celler, og er kalt henholdsvis polymorf eller blastoid variant av mantelcellelymfom. Ved siden av morfologi stilles diagnosen ved immunhistokjemi (CD5+, CD23-, Cyclin D1+) og karyotypi t(11;14)(q13;q32) (PRAD1-gen involvert / Cyclin D1). Median alder ved sykdomsdebut er relativt høy (63 år) og tre av fire pasienter er menn. Denne subgruppen utgjør bare 6 % av alle NHL. Sykdommen er som regel utbredt med hyppig affeksjon av benmarg, milt og GI – traktus (Weisenburger & Armitage, 1996). Median overlevelse ved tradisjonell CHOP-basert terapi var vel 3 år, med 20–30 % i live etter 5 år. Det finnes også en leukemisk ikke-nodal variant av MCL som kan ha et fredelig forløp og der observasjon eller mindre intensiv behandling kan være å anbefale. Nye regimer er nå i bruk og har bedret prognosen for pasienter med MCL betraktelig.

Behandling

Klorambucil eller CHOP kjemoterapi har lenge vært standardbehandling, og målet har vært livsforlengende palliasjon, ikke kurasjon. Det er vist at man bedrer behandlingseffekten ved å legge rituximab til forskjellige regimer ved MCL (Lenz et al., 2005). En stor forbedring har vært oppnådd de senere år vist ved resultater fra fase II studier i regi av Nordisk Lymfomgruppe og en fase III studie i regi av Europeisk MCL nettverk der man kombinerer R-CHOP og R-Ara-C som induksjonsbehandling og deretter konsoliderer med HMAS (Geisler et al., 2008; Hermine et al., 2016; Kolstad et al., 2014). En nylig publisert randomisert studie viste forlenget PFS og OS hos pasienter som fikk vedlikeholdsbehandling med rituximab hver 2. mnd i 3 år etter HMAS der kontrollgruppen kun ble observert uten videre terapi (Le Gouill et al., 2017). Eldre pasienter som ikke er kandidater for HMAS har de senere år vært behandlet med R-CHOP, evt alternerende med R-Ara-C ved god allmenntilstand. En randomisert studie har vist at R-Bendamustin er minst like effektivt i første linje som CHOP-R og med færre bivirkninger (Rummel et al., 2013). En randomisert studie for pasienter > 65 år i regi av Europeiske MCL dokumenterte at rituximab vedlikehold gir bedre total overlevelse etter indusjonsbehandling med R-CHOP (Kluin-Nelemans et al., 2012). Vedlikeholdsbehandling med rituximab etter R-Bendamustin er ikke tilsvarende godt dokumentert. MCL-pasienter i stadium I-II kan behandles med 3 kurer R-CHOP etterfulgt av stråleterapi til 30 Gy med kurativt siktemål. Her en det viktig med en nitid utredning med PET/CT og evt skopier for å utelukke at sykdommen er mer utbredt.

Anbefaling:
Pasienter i stadium I/II behandles med 3 kurer R-CHOP etterfulgt av stråleterapi til 30 Gy.
Evidensnivå C

Pasienter med utbredt sykdom < 65–70 år behandles med alternerende R-maxi CHOP og R‑Ara-C etterfulgt av HMAS. Deretter vedlikeholdbehandling med rituximab hver 2. mnd i 3 år.
Evidensnivå A

Eldre pasienter behandles med CHOP-rituximab, Bendamustin-rituximab, evt. alternerende CHOP og høydose cytarabin og med tillegg av rituximab. Vedlikehold rituximab hver 2. mnd inntil progresjon.
Evidensnivå A

Utprøvende behandling

Altamira er en en-armet studie for pasienter >60år og som ikke er kandidater for HMAS i første remisjon. Behandlingen tester ut BTK hemmeren Acalabrutininb i kombinasjon med Rituximab. Med unntak av pasienter med blastoid variant eller TP53 mutasjon vil behandlingslengde styres av minimal residual disease (MRD) i blod og/eller benmarg. Acalabruinib vil gis i minimum 1 år og maksimalt 3 år. For de med blastoid variant eller TP53 mutasjon, gis Acalabrutinib i 3 år. Rituximab gis som vedllikeholdsbehandling hver 2. mnd. i totalt 3 år for begge grupper.

Behandling ved residiv

Ved residiv vil behandlingsmålet som regel være livsforlengende palliasjon. Aktuelle regimer er Fludarabin, cylofosfamid med rituximab (FCR), R-bendamustin og R-trofosfamid. Pasienter som er yngre enn 65–70 år og i uten vesentlig ko-morbiditet kan imidlertid henvises til allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering ved Oslo Universitetssykehus. Ibrutinib (Imbruvica^®) er en btk-inhibitor som på basis av en fase II studie (Wang et al., 2013) ved residiv av mantelcelle lymfom er godkjent av FDA for denne indikasjonen. Det ble oppnådd høye responsrater (68 %) og lang responsvarighet (17 mnd) med liten grad av toksisitet. Behandlingen er enda mere effektiv om man kombinerer med rituximab (Wang et al., 2016). En randomisert studie har dokumentert at ibrutinib er mere effektivt enn temsirolimus ved tilbakefall av MCL (Dreyling et al., 2016). Norsk Lymfomgruppe mener at ibrutinib er et meget effektivt og godt tolerert medikament som er godt egnet for en liten populasjon av pasienter med svært dårlig prognose og få behandlingstilbud. Behandlingen kan ha et kurativt siktemål når det benyttes som bro til allogen stamcelletransplantasjon for yngre pasienter. Etter vurdering i Nasjonalt system for vurdering av nye metoder i spesialisthelsetjenesten har imidlertid Beslutningsforum bestemt at denne behandlingen ikke kan tilbys pasienter med tilbakefall av MCL i Norge, ulikt situasjonen i USA og de fleste vestlige land.

Anbefaling:
R-Bendamustin, R-trofosfamid og ibrutinib er aktuelle alternativer. Ibrutinib er avslått av Beslutningsforum og betales ikke av det offentlige helsevesen. Allogen stamcelletrans­plantasjon kan vurderes hos utvalgte yngre pasienter. Ibrutinib ville være meget godt egnet som bro til transplantasjon.
Evidensnivå B

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) og Follikulært lymfom grad 3B

DLBCL omfatter etter WHO klassifikasjonen flere subtyper og utgjør ca. 35 % av alle NHL og ca 50 % for pasienter over 70 år. Median alder ved diagnose er ca 70 år. Morfologisk foreligger store blastliknende celler med oftest tydelige nukleoli og mer eller mindre diffus vekst. Gruppen er heterogen mht karyotypiske avvik. Hyppigst foreligger t(3;14)(q27;q32) (BCL6-gen involvert), t(8;14)(q24;q32) (MYC gen involvert) og t(14;18)(q21;q32) (BCL2-gen involvert). Det siste indikerer follikelcenter-celleopprinnelse og medfører bedre prognose. Basert på genekspresjons-analyser (microarray) har man kunnet dele inn DLBCL i tre undergrupper, henholdsvis germinalcentercelle derivert DLBCL, aktivert B-celle lik DLBCL og en siste gruppe som ikke tilhører noen av de andre to. De fleste primært mediastinale går inn i den siste gruppen. Prognosen er forskjellig for de tre gruppene, dårligst prognose har aktivert B-DLBCL. Median alder ved sykdomsdebut er høy (ca 70 år), og like mange menn og kvinner får sykdommen. Pasientene er ofte alvorlig syke med rask sykdomsprogresjon, stor tumorutbredelse og allmennsymptomer. Ubehandlet har de en levetid på høyst noen måneder. Sykehistorien er som regel kort. 60 % har primært lymfeknuteaffeksjon, 40 % primært ekstranodal affeksjon. Relativ 5 –års overlevelse, oftest synonymt med kurasjon er aldersavhengig, 80% for pasienter under 65 år, 55% for pasienter over 65 år. Denne sykdomsgruppen krever rask behandling ved sykehus som har spesiell kompetanse på dette feltet. Hvis ikke primærbehandlingen lykkes, lever få pasienter mer enn 1–2 år tross standard andrelinje kjemoterapi. Pasientene starter så fort som mulig kombinasjons-kjemoterapi uten dosereduksjon etter adekvat utredning. CHOP regimet har i kontrollerte kliniske studier vist seg like effektivt og gir mindre bivirkninger enn regimer som inkluderer flere cytostatika (Fisher et al., 1993; Jerkeman et al., 1999). En stor tysk studie, publisert som to artikler viser imidlertid at pasienter under 60 år med normal LDH har høyere responsrater og bedre sykdomsfri overlevelse dersom etoposid legges til CHOP kjemoterapi (CHOEP21) (Pfreundschuh, Trumper, Kloess, Schmits, Feller, Rudolph, et al., 2004). Pasienter med forhøyet LDH ble ikke inkludert i denne studien. Videre viser den samme studien at for pasienter over 60 år er det signifikant bedre responsrater og overlevelse ved å gi CHOP-kurene hver 14. dag (CHOP-14) med vekstfaktor­støtte (G-CSF) Forskjellene var mest utslagsgivende for pasienter med forhøyet LDH, men gjeldende også for hele pasientgruppen (Pfreundschuh, Trumper, Kloess, Schmits, Feller, Rube, et al., 2004). Flere studier har vist overbevisende gevinst ved å legge rituximab til CHOP-analoge regimer (Coiffier et al., 2002; Pfreundschuh et al., 2008; Pfreundschuh et al., 2006). Det er ikke vist at CHOP14 + rituximab (CHOP14-R) gir bedre resultater enn CHOP21-R, men når CHOP-R gis med 14 dagers intervall, gir 6 kurer (med tillegg av to rituximabkurer) bedre overlevelse enn 8 kurer. Selv om studien er utført på eldre pasienter og med CHOP gitt hver 14. dag, kan vi ikke se noen grunn til ikke å anvende disse resultatene også for CHOP21 og for pasienter under 60 år.

Nytteverdien av doseintensivert behandling med CHOEP14-R støttes av en retrospektiv studie fra Danmark (Gang et al., 2012) og en tilsvarende fra Sverige (Wasterlid, Hartman, Szekely, & Jerkeman, 2017). Studier på bruk av høydose-behandling med autolog stamcellestøtte i første remisjon viser sprikende resultater og er ikke tatt i bruk i primærbehandlingen i Norge.

Mediastinalt (thymisk) storcellet B-cellelymfom

Mediastinalt (thymisk) storcellet B-cellelymfom er en subentitet av DLBCL som opptrer i mediastinum og har distinkte kliniske, immunfenotypiske og genotypiske trekk. Det kliniske bildet kan være aggressivt med tendens til vena cava superior syndrom og trombosering av store vener i mediastinum, på hals og i overekstremiteter. Behandlingen er som for DLBCL for øvrig, men med CHOP14-R med G-CSF støtte, gjerne med tillegg av etoposid for pasienter under 60 år (CHOEP14-R) (Martelli, Ferreri, & Johnson, 2008).

På grunnlag av resultater fra en rekke randomiserte studier (se over) konkluderer Norsk lymfomgruppe med at alle pasienter med aggressive B-celle lymfomer bør få rituximab kombinert med kjemoterapi som ledd i primærbehandlingen (Coiffier, 2006).

Standardbehandling for pasienter 18–65 år

Ved lokalisert sykdom (stadium I og stadium II₁ (med to nabolymfeknute-stasjoner) sidestilles immunokjemoterapi med og uten strålebehandling. Med strålebehandling: Det gis 3–6 CHOP21-R etterfulgt av lokal strålebehandling (30 Gy ved CR eller PET negativ resttumor, ellers 36–40 Gy). Det gis 6 kurer ved stadium I bulky sykdom og / eller forhøyet LDH og ved stadium II₁, ellers 3 kurer. Ved forhøyet LDH, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor, kan man benytte CHOP14-R. Uten strålebehandling: Det foreligger resultater fra FLYER-studien der pasienter <60 år i stadium I/IIA og IPI score på 0 ble randomisert mellom 6 kurer R-CHOP21 og 4 kurer R-CHOP21 + 2 kurer rituximab(Poeschel et al., 2020). Resultatene var gode og det var ingen forskjell i PFS eller OS mellom armene. Fire R-CHOP + 2 R kan benyttes som et alternativ for pasienter der bestråling ville medføre morbiditet (eks mot munnhule) eller uønskede doser mot risikoorganer (eks nyrer, hjerte, CNS). Vi velger å ekstrapolere dette til også å gjelde pasienter > 60 år. Ved stråleterapi defineres CTV som opprinnelig tumorvolum (GTV) med 2 cm margini kraniokaudal retning. I transversalplanet defineres margin fra GTV til CTV som 1 cm . Hele lymfeknutestasjonen inkluderes i transversalplanet.

Ved utbredt sykdom (stadium II₂-IV), aldersjustert IPI 0–1 (se kapittel om Overlevelse og prognostiske faktorer) anbefales nå CHOP-21 R, 6 kurer etterfulgt av to rituximab-kurer (Pfreundschuh et al., 2008). Utvalgte pasienter med antatt dårlig prognose (aaIPI 2–3 eller IPI 3–5) kan få en mer intensiv behandling i form av CHOEP-21 R, CHOP-14 R eller CHOEP-14 R. Kur hver 14. dag anbefales særlig der LDH er forhøyet, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor. CHOEP-R kurer vurderes spesielt til yngre pasienter med aaIPI 2–3. En nordisk fase II studie (CRY-04) er publisert (Holte et al., 2013) og viste god overlevelse med få CNS residiver. Pasientene fikk 6 kurer CHOEP-14-R etterfulgt av systemisk høydose metotreksat og cytarabin som CNS-profylakse. I en oppfølgende nordisk fase II studie (CHIC-studien) med avsluttet inklusjon ultimo 2014 ble det gitt systemisk behandling med høydose metotreksat fra behandlingsstart samt tre kurer med liposomalt cytarabin intraspinalt med 4 ukers intervall som CNS profylakse. Se for øvrig eget kapittel CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon. Man har i den senere tid blitt oppmerksom på at høy doseintensitet (både av kjemoterapi og steroider) øker risiko for pneumocystis jirovecii (Gisselbrecht et al., 2010) infeksjon, og man anbefaler nå trimetoprim-sulfa profylakse til alle som får kurer hver 14. dag. CNS-profylakse gis til utvalgte pasienter med høy risiko (se eget avsnitt). Hvis PR ikke oppnås etter 3 kurer, er det indisert å skifte til annen-linjeregime (R-DHAP, R-IME) og vurdere om pasienten er aktuell for høydosebehandling med autolog stamcellestøtte.

Pasienter med translokasjon av MYC og BCL2 eller BCL6 genene (double hit) er i flere studier vist å gi dårligere prognose. Det samme gjelder der det er høy proteinekspresjon detektert ved immunhistokjemi (Sesques et al., 2017). Nyere data kan indikere at intensivert behandling her bedrer prognosen (Herrera et al., 2017). Tilstedeværelsen av MYC rearrangering er antagelig det avgjørende mens mange andre faktorer modulerer den biologiske relevansen (Campo, 2015, 2017; Sesques et al., 2017). Norsk Lymfomgruppe anbefaler at pasienter med molekylære pasienter med dobbel-hit karakteristika behandles etter nylig avsluttede nordiske studie (BIOCHIC), får behandling som ved Burkitt lymfom (GMALL-2002) eller dosejustert (DA)EPOCH-R kjemoterapi (eldre).

For å avklare om restoppfylninger representerer vitalt tumorvev eller ikke, anbefales PET/CT ved avsluttet behandling. Om mulig bør en PET-positiv lesjon biopseres. Ved lokalisert PET positiv / biopsi-positiv restsykdom bør lokal strålebehandling (2 Gy x 18–20) vurderes. CTV defineres som rest-tumor med minimum 1 cm margin, men hele glandelstasjonen inkluderes i transversalplanet som beskrevet over. Dersom det påvises vitalt tumorvev, er alternativet til stråleterapi annenlinje kjemoterapi og konsolidering med HMAS.

Anbefalinger:
Stadium I/II₁A: CHOP14-R eller CHOP21-R 3–6 kurer, etterfulgt av stråleterapi 30–36Gy. Alternativt CHOP21-R fire kurer etterfulgt av 2 kurer rituximab monoterapi for pasienter med IPI 0.
Evidensnivå A

Pasienter i stadium II₂-IV: 6 kurer CHO(E)P14/21-R (for valg, se avsnitt over) – etterfulgt av to kurer rituximab alene for pasienter med aaIPI 2–3 eller IPI 3–5. Husk PJP profylakse til alle unntatt til pasienter som får R-CHOP21-R. Pasienter må vurderes for CNS profylakse.
Evidensnivå A

Pasienter i stadium II2-IV med double hit biologi (se over) behandles i prospektive studier eller etter protokoll for Burkitt lymfom (se lengre ned, i avsnitt om Burkitt lymfom) eller med (DA)R‑EPOCH.
Evidensnivå C

Utprøvende behandling

GCT3013-02: Fase I/fase II industrsiponset fler-armet studie. Bispesifikt antistoff mot CD3 (T-celler) og CD20 (Epcoritamab) gis i kombinasjon med standardbehandling for pasienter over 18 år. En av behandlingsarmene er for pasienter med primært DLBCL, IPI 3-5. Epcoritamab gis i kombinasjon med R-CHOP.

Standardbehandling for eldre pasienter 65–80år

Ved lokalisert sykdom (stadium I og stadium II₁) gis 3–6 CHOP21-R etterfulgt av lokal strålebehandling (30 Gy ved CR eller PET negativ resttumor ellers 36–40 Gy). Det gis 6 kurer ved stadium I bulky sykdom og / eller forhøyet LDH og ved stadium II₁. Ved forhøyet LDH, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor anbefales CHOP14-R. Ved komplett remisjon etter 3 og 6 kurer kan stråleterapi utelates. En studie kan indikere at det ikke er gevinst ved bruk av strålebehandling etter 4 CHOP-kurer for denne aldersgruppen (Bonnet et al., 2007). Der strålebehandling antas å gi plagsomme bivirkninger, anbefales å utelukke strålebehandling etter 4 kurer, spesielt for pasienter over 70 år. Prinsipper for stråleterapi er som angitt over. For eldre pasienter over 60 år uten andre negative prognostiske tegn etter IPI modellen kan en etter Norsk lymfomgruppes mening overføre resultatene fra Flyer studien, dvs at disse kan behandles med 4 CHO21-R og 2 R alene uten strålebeandling.

Ved utbredt sykdom (stadium II₂-IV) gis CHOP21-R for pasienter med normal LDH og CHOP14-R til pasienter med forhøyet LDH. Det anbefales rutinemessig 6 kurer etterfulgt av to kurer med rituximab alene som for pasienter under 65 år.

Mange pasienter i de høyere aldersgrupper har redusert allmenntilstand ved oppstart behandling, noe som ofte fører til lavere toleranse for særlig første kur. Av denne grunn anbefales det ved første kur å inversere CHOP, dvs starte med prednisolon 100 mg daglig i 4 dager sammen med væsketerapi og så administrere cytostatika/rituximab på dag 5.

For pasienter med kompliserende sykdommer (ko-morbiditet) over 65 år er det viktig å vurdere om pasientene er tjent med kurativ kjemoterapi. Denne vurderingen kan være vanskelig og bør i en del tilfelle overlates til spesialavdeling. Dersom lymfomsykdommen er utslagsgivende for den nedsatte allmenntilstand, kan det være riktig å starte behandling med kurativt siktepunkt, men å revidere behandlingsintensiteten tidlig under behandlingen. En fransk studie viser bedre overlevelse ved CHOP kjemoterapi enn COP for pasienter over 69 år, men forskjellen er ikke særlig stor. Eldre pasienter kan ha dårlig toleranse for prednisolon og vinkristin. Dosereduksjoner bør nøye overveies på grunnlag av anamnese og klinisk undersøkelse. Rutinemessig bruk av G-CSF anbefales som støttebehandling ved CHOP-R kjemoterapi i denne aldersgruppen.

For pasienter over 80 år vil fulldosert CHOP-R være vanskelig å gjennomføre. En fransk studie viser gode resultater for denne aldersgruppen ved å gi R-«miniCHOP», med 50 % dosering av cycklofosfamid, vinkristin og doksorubicin, 40 mg/m² av prednisolon i 5 dager og normaldosert rituximab (Peyrade et al., 2011).

Anbefalinger:
Stadium I/II₁A : CHOP14 eller R-CHOP21 3–6 kurer etterfulgt av stråleterapi . Alternativt CHOP21-R fire kurer etterfulgt av 2 kurer rituximab monoterapi for pasienter med IPI 1 (kun alder som tellende faktor, ellers ingen risikofaktorer).
Evidensnivå A

Stadium II₂ -IV R-CHOP14 eller R-CHOP21 6 kurersupplert med to kurer rituximab.
Evidensnivå A

Alternative opplegg ved høy alder og komorbiditet. Se over.

Utprøvende behandling

POLAR Bear: Nordisk forskerinitiert randomisert fase III studie der man randomiserer mellom R-miniCHOP og antistoff-legemiddelkonjugatet Polatuzumab Vedotin (Polivy^®) sammen med R-miniCHP. Polatuzumab Vedotin er et CD79b-spesigfikt monoklonalt antistoff kovalent bundet til den antimitotiske substansen monometyl auristatin (MMAE). Studien er for pasienter over 80 år og «svekkete» pasienter over 75 år. Alle regionsykehus i Norge deltar, også tre øvrige sentre i Helse Sør Øst.

Behandling ved svikt på førstelinjebehandling og residivbehandling

Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte som konsoliderende behandling i andre remisjon bedrer leveutsiktene til et utvalg av pasientene med residiv. Pasienter under 65–70 år med residiv og med tilfredsstillende organfunksjoner vil være kandidater for HMAS som standard­behandling (Philip et al., 1995). Det samme gjelder for pasienter med svikt på førstelinjeregimet. Pasientgruppen bør vurderes ved universitetssykehus ved residiv. Forutsetningen for HMAS er at de oppnår minst partiell remisjon på tre induksjons-kurer. R-IME regimet benyttes her for å unngå ytterligere kardiotoksisitet av antracycliner før høydoseregimet (Mirza et al., 1991). Internasjonalt anbefales platin-holdige regimer som R-DHAP og R-GDP (Crump et al., 2014). Valg av regime bør bestemmes ut fra tidligere cytostatika-belastning, organfunksjoner, annen ko-morbiditet og alder. Hos unge pasienter med hissig sykdomsbilde bør mer intensiv residivbehandling som R-DHAP, R-GDP eller R-IKE-regimet vurderes (Bonnet et al., 2007; Crump et al., 2014; Moskowitz et al., 1999).

Pasienter som har fått immunokjemoterapi for sitt indolente lymfom før transplantasjon, behandles i utgangspunktet som pasienter med residiv / svikt på førstelinjebehandling av DLBCL do novo. Ved lang tid (5 år eller mer fra forrige behandling) og der antracycliner ikke er benyttet primært, kan man vurdere ordinær R-CHOP basert behandling.

Rundt halvparten av pasientene oppnår tilfredsstillende remisjon, og av de som gjennomgår HMAS, er fem års residivfri overlevelse ca. 50 %. Norsk lymfomgruppe anbefaler at man legger til rituximab som en del av residivbehandlingen før HMAS hos pasienter som ikke har fått det før, og der det har gått mer enn 6 mnd. siden fullført førstelinje behandling som har inkludert rituximab.

Pasienter som ikke mobiliserer tilstrekkelig med stamceller for HMASkan vurderes henvist for allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering.

Pasienter som ikke har effekt av 2. linje behandling og ikke kan gjennomgå HMAS av denne grunn og pasienter som residiverer etter HMAS er etter avgjørelse i beslutningsforum aktuelle for behandling med kimære antigen reseptor T-celler (CAR-T) i 3. linje. Det samme kan gjelde for pasienter over 65–70 år som er medisinsk i stand til å tåle slik behandling. I Norge er aksikaptagenciloleucel (Yescarta^®) godkjent av Beslutningforum basert på resultater fra Zuma-1 studien, mens tisagenlekleucel (Kymriah^®) foreløpig ikke er godkjent for denne indikasjonen (Neelapu et al., 2017; Schuster et al., 2018). Bakgrunnen for godkjenning er Zuma-1 studien. Se eget kapittel nedenfor. Et mindretall av disse pasientene vil kunne oppnå en tilfredsstillende remisjon på konvensjonell immunokjemoterapi i 3. linje og kan da være aktuelle for allogen stamcelletransplantasjon.

For pasienter som ikke anses å kunne gjennomgå HMAS, CAR-T behandling eller allogen stamcelletransplantasjon, er behandlingsmålet som regel livsforlengende palliasjon i 2. og senere linjer. Regimer som kan benyttes er GeMOX, ENAP, trofosfamid, CVP, og IME. Man legger til rituximab hos de som ikke har fått det før, eller der det har gått minst et halvt år siden de responderte på et regime som inneholdt rituximab. Bruk av rituximab monoterapi har sannsynligvis liten hensikt grunnet dårlig effekt og kort varighet av en eventuell respons.Polatuzumab vedotin (Polivy^®) i kombinasjon med Rituximab og Bendamustin (Pola-BR) er basert på en randomisert studie nylig godkjent av Beslutningsforum til behandling av pasienter med residiv/progresjon av DLBCL som ikke er kandidater for HMAS (Sehn et al., 2020). Kombinasjonen av Tafasitamab og lenalidomid har også vist lovende resultater for denne pasientgruppen, men behandlingen er ikke godkjent av Beslutningsforum enda (Salles et al., 2020).

Per desember 2022 har man i Norge tilgang til det T-celle-engasjerende bispesifikke antistoffet glofitamab (CD20xCD3) gjennom et compassionate-use-program fra produsenten. Dette kan være en aktuell behandlingsopsjon ved residiv/progresjon av DLBCL, PMBCL og transformerte lavgradige lymfomer. Også er her resultater lovende (Dickinson et al., 2022; Hutchings et al., 2021).

Strålebehandling bør overveies ved truende organfunksjoner og smerter ved lokaliserte lymfommanifestasjoner. Stråleterapi kan gi gode responser og bedret livskvalitet selv hos lymfompasienter med utbredt, kjemoresistent sykdom. Ved kort forventet levetid bør man overveie å redusere stråledose og benytte færre fraksjoner.

Anbefalinger:
Residiv/progresjon hos pasienter < 65–70 år behandles i 2. linje med IME, IKE, GDP eller DHAP og som regel i kombinasjon med rituximab.
Evidensnivå B

Konsolidering med HMAS for de som responderer.
Evidensnivå A

Pasienter med residiv/progresjon som er > 65-70 år eller av andre grunner ikke er kandidater for HMAS kan behandles i 2. linje med regimer som ovenfor eller Polatuzumab vedoton i kombinasjon med bendamustin og rituximab.

Pasienter med residiv/progresjon som < 65-70 år eller vurderes spreke nok til å tolerere behandling med CAR-T celler, vurderes for slik behandling i 3. linje.
Evidensnivå A

Eldre pasienter behandles med palliativt siktemål, behandling tilpasses hver enkelt pasient.
Evidensnivå D

Behandling med anti‑CD19 kimær antigenreseptor T-celler (CAR-T)

Beslutningforum godkjente i oktober 2022 etter flere år med gjentatte vurderinger å innføre CD19-rettet CAR-T-behandling i Norge. Godkjenningen gjelder for aksikabtagenciloleucel (Yescarta^®) for behandling av diffust storcellet B-cellelymfom, primært mediastinalt B-cellelymfom og transformert follikulært lymfom i 3. linje. Behandlingen tilbys ved Oslo universitetssykehus (OUS) for hele landet.

Tisagenlekleucel (Kymriah^®) er ikke innført for denne indikasjonen i Norge. OUS har tidligere deltatt i utprøvingen av dette CAR-T-produktet.

For detaljer om CAR-T se eget kapittel.

Utprøvende behandling ved residiv

GCT3013-05: Randomisert industrisponset studie for pasienter med residiv av Diffust storcellet B-cellelymfom som ikke er kandidater for HMAS: Bispesifikt antistoff mot CD3 (T-celler) og CD20 (Epcoritamab) som utprøvende behandling versus standardbehandling (R-GemOx).

GCT3013-02: Fase I/fase II industrisponset 5 armet studie. Epcoritamab (se over) gis i kombinasjon med standardbehandling for pasienter over 18 år. To av behandlingsarmene er for pasienter med residiv av DLBCL, hhv for pasienter som er / ikke er kandidater for HMAS.

MK-2140 En fase II industrisponset studie med Zilovertamab vedotin (MK-2140) ved progredierende eller tilbakevendende DLBCL. Studien er åpen i Bergen og Oslo.

Burkitt lymfom

De fleste tilfellene debuterer med en abdominaltumor i ileocoecalovergangen. Benmargsaffeksjon er relativt sjelden og benevnes som Burkitt leukemi når mer enn 25 % av de kjerneholdige cellene i margen er tumorceller. Kromosomtranslokasjon som involverer MYC onkogenet opptrer i 100 % av tilfellene. Da dette er avgjørende for diagnosen, bør man alltid forsøke å få undersøkt tumor mhtMYC-translokasjon (cytogenetisk eller FISH). Immunfenotypiske data viser at tumor er derivert fra germinative sentra (CD10+, BCL6+). Cellebildet er monomorft med blastpregete kjerner. Burkitt er den mest rasktvoksende tumor med nær 100 % Ki67-positive tumorceller. Median alder er ca. 30 år. Varianter av Burkitt lymfom (plasmacytoid differensiering, Burkitt-like) har også MYC translokasjon.

Behandling

Behandlingen følger samme retningslinjer uavhengig av om det foreligger benmargsaffeksjon eller ikke. Moderne behandling som skal styres fra universitetsykehus, har bedret prognosen betydelig. HMAS gitt som konsolidering i første remisjon synes ikke å bedre prognosen når de rette regimer benyttes. Ved oppstart av behandling opptrer regelmessig tumorlyse-syndrom, og profylaktiske forholdsregler må tas (se CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon). Behandlings­opplegget i Norge har fulgt tyske retningslinjer (BFM-varianter) over år med gode resultater (Smeland et al., 2004). Rituximab inkluderes i behandlingen og man følger GMALL- 2002 protokollen. Denne inneholder alternerende kurer (blokker), delvis redusert for eldre pasienter, med alkylerende cytostika over 5 dager, høydose metotreksat med calciumfolinat-redning, antracycliner, vincaalkaloider, etoposid, høydose cytarabin, steroider og intraspinal kjemoterapi. Resultater nylig publisert viser høy effektivitet for dette regimet (Hoelzer et al., 2014). For de aller eldste pasientene og pasienter med HIV/AIDS er dosejustert DA R-EPOCH et godt alternativ (Wilson et al., 2002). Det samme behandlingsopplegget som ved Burkitt lymfom benyttes ved Burkitt leukemi.

Anbefalinger:
Behandles i henhold til GMALL- 2002 protokollen.
Evidensnivå B

Lymfomatoid granulomatose

Dette er en sjelden tilstand som oftest er assosiert med en eller annen form for immundefekt. I de fleste tilfeller av grad 2 og grad 3 sykdom kan monoklonal rearrangering av immunglobulin gener påvises. Tumorcellene er positive for Epstein-Barr virus. Sykdommen karakteriseres klinisk ved noduli, oftest i lunger, men forekommer også i andre ekstranodale organer som hjerne, nyre, lever og hud. Histopatologisk graderes lymfomet fra 1–3. Allmennsymptomer er vanlige. Forløpet er varierende med en median levetid på under 2 år. Sykdom av grad 1og 2 kan svare på prednisolon, interferon; kombinasjonskjemoterapi med rituximab bør benyttes ved grad 3 sykdom.

Anbefalinger:
Prednisolon eller interferon ved grad 1/2, kombinasjonskjemoterapi i kombinasjon med rituximab ved grad 3.
Evidensnivå C

Post-transplantasjonslymfoproliferativ sykdom (PTLD)

Dette er en lymfoid proliferasjon eller et lymfom som utvikles som en konsekvens av immunsuppresjon hos en pasient som er transplantert med et solid organ eller benmarg. Histologien karakteriseres delvis av en proliferasjon av polymorfe B-celler (så som immunoblaster, plasmablaster og plasmaceller), oftest monoklonale og Epstein-Barr virus medierte. PTLD kan også være monomorfe, og skal da klassifiseres som tilsvarende lymfom (Burkitt lymfom, plasmacellemyelom etc.) i WHO-klassifikasjonen. Ekstranodale manifestasjoner er hyppigst. EBV-positive lesjoner, som opptrer tidlig, kan gå spontant tilbake ved å redusere intensiteten av den immunosuppressive behandling. Ved manglende effekt består behandlingen ved de polymorfe subtyper av rituximab monoterapi. Ved mer veldefinerte lymfomtyper som for eksempel DLBCL vil behandlingen bestå av rituximab monoterapi og ved behandlingssvikt i kombinasjon med CHOP. Hos ca. 60 % av pasientene er tilstanden dødelig, dels fordi behandlingsrelatert mortalitet er høy. Norsk lymfomgruppe anbefaler at disse pasientene vurderes sentralt i lymfomgruppen, Oslo Universitetssykehus i samråd med transplantasjonssenteret på Rikshospitalet.

Anbefalinger:
Modifikasjon av immunosuppressiv terapi.
Evidensnivå C

Rituximab monoterapi ved polymorfe subtyper.
Evidensnivå B

Rituximab monoterapi, eventuelt R-CHOP ved mer veldefinerte monomorfe subtyper.
Evidensnivå B