Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (MALT)

Spesielle ekstranodale lokalisasjoner som MALT lymfom i ventrikkel og orbita er omtalt i egne avsnitt (kapittel Spesielle ekstranodale lymfomlokalisasjoner Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (MALT lymfom) utgår fra slimhinner, hud, orbita eller kjertelvev (for eksempel lunge, mamma, thyroidea og gastrointestinaltraktus) og har bedre prognose enn de øvrige indolente lymfomene (Barzenje et al., 2017; Bertoni et al., 2005; Cavalli et al., 2001). Ved begrenset sykdom gis strålebehandling, 2 Gy x 12 med kurativt siktemål. Retningslinjer for stråleterapi følger de samme prinsipper som beskrevet for follikulært lymfom begrenset sykdom, men inntegning av målvolum vil ofte variere og være mer komplisert, da ekstranodale marginalsonelymfomer kan forekomme i så mange forskjellige organer. Ved utbredt sykdom (sjelden) vil klorambucil – rituximab eller rituximab monoterapi være førstevalg (Zucca et al., 2013).

I sjeldne tilfeller med mer aggressivt forløp kan man vurdere å kombinere C(H)OP og rituximab eller bendamustin og rituximab.

Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium Pe I-II):

Strålebehandling 2 Gy x 12.

For MALT-lymfomer i ventrikkel og orbita, se kapittel Spesielle ekstranodale lymfomlokalisasjoner.
Evidensnivå B

Anbefaling ved avansert sykdom:

Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait». Ved behandlings-trengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab, rituximab monoterapi, R-C(H)OP-eller R-Bendamustin.
Evidensnivå B

Splenisk marginalsone B-celle lymfom

Splenisk marginalsone B-celle lymfom har regelmessig miltaffeksjon, ofte benmargs-affeksjon, men sjeldnere affeksjon av perifere lymfeknuter. Sykdommen kan være dominert av anemi forårsaket av autoimmunitet, splenomegali og/eller margfortrengning (Thieblemont et al., 2006). Behandlingsmålet er livsforlengende palliasjon. Pasientene lever lenge med sykdommen. Det er vesentlig å undersøke om pasientene er Hepatitt C positive, da behandling for virusinfeksjonen i så fall kan ha god effekt på lymfomsykdommen. Utover dette er ikke alle pasienter umiddelbart behandlingstrengende og kan følges uten behandling. Splenektomi var tidligere indisert som første behandlingsvalg og hadde regelmessig god terapeutisk effekt samt at detbedret en evt. hemolytisk tilstand. Dette er i dag kun aktulet ved lokalisert sykdom. Ved splenektomi er det i så fall viktig å huske på vaksinasjoner. Behandlingsprinsippene er ellers de samme som for andre B-cellelymfomer med lav aggressivitet. Dette betyr at man – avhengig av alder, komorbiditet og sykdommens aggressivitet – kan velge rituximab monoterapi, klorambucil, bendamustin eller C(H)OP, all disse i så fall kombinert med rituximab. I dag anbefales rituximab monoterapi som primærbehandlin.. Effekten av kjemoterapi er dårligere enn for KLL/lymfocytært lymfom, mens effekten av rituximab er god, gitt alene eller i kombinasjon med kjemoterapi (retrospektiv studie) (Bennett et al., 2005; Tsimberidou et al., 2006).

BTK hemmer som ibrutinib, zanubrutinib, acalabrutinib og andre har vist gode effekter i pasienter med marginalsonelymfom, med dokumentasjon spesielt ved refraktær eller tilbakevendende sykdom (Wang et al., 2024). Ingen av disse har godkjenning i Beslutningsgforum, men kan vurderes brukt etter individuell søknad.

Anbefaling ved lokalisert sykdom:

Splenektomi eller rituximab monoterapi.
Evidensnivå B

Anbefaling ved avansert sykdom:

«Watch and wait» ved lite symptomer. Ved behandlingsindikasjon vil fortsatt splenektomi kunne være nyttig. Alternativt kan man velge klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller ved mer avansert sykdom CHOP eller bendamustin i kombinasjon med rituximab.
Evidensnivå C

Follikulære lymfomer grad 1, 2 og 3A regnes som lite aggressive lymfomer og utgjør opp mot 60 % av de indolente lymfomer og ca. 25 % av alle NHL. Mye tyder på at også follikulært lymfom grad 3A tilhører den samme gruppen indolente lymfomer. Cytogenetiske forandringer ses i de fleste tilfeller. Den vanligste er t(14;18)(q32;q21) translokasjonen som fører til rearrangering av BCL2 genet og en overekspresjon av Bcl-2-proteinet (anti-apoptotisk effekt). Cellene er som regel positive for immunglobulin, CD10 og andre B-celle markører (CD19, CD20, CD22 og CD79a). Sykdommen affiserer typisk både perifere og sentrale (mediastinale og abdominale) lymfeknuter og hos 40 % benmarg.

Mindre enn 1/3 av pasientene er i stadium I eller II ved diagnosetidspunkt. Som regel er det biopsi av forstørrete lymfeknuter som leder til diagnosen. Pasientene er ofte symptomfrie. Et mindretall av pasientene har B-symptomer. Prognosen er meget god med median levetid over 20 år fra diagnosetidspunkt.

Lokalisert sykdom

Behandlingen er lokal stråleterapi med kurativ intensjon, 2 Gy x 12 mot «involved site» som omfatter makrotumor (GTV) med 2–3 cm margin (til CTV) i kraniokaudal retning. I transversalplanet bør margin fra GTV til CTV være 1–2 cm. Det er vanlig å inkludere hele den affiserte glandelstasjon i transversalplanet innenfor CTV. Siden dette ofte er perifrere lymfomer, dosene er lave og et kantresidiv bør unngås, er marginene gjerne noe mer liverale enn ved «involved site» strålebehandling i andre situasjoner, der som regel kjemoterapi er gitt først. Residiv innenfor det strålebehandlete området ses svært sjelden, men knapt halvparten av pasientene vil få residiv utenfor strålefeltet, og systemisk behandling er da aktuelt når de blir behandlingstrengende (Mauch, 2001). Vi anbefaler bruk av PET i denne situasjonen for å sikre at det faktisk er lokalisert sykdom.

Anbefaling ved lokalisert sykdom:

Strålebehandling 2 Gy x 12.
Evidensnivå B

Utbredt sykdom – primærbehandling

Som for alle indolente lymfomer er fortsatt «watch and wait» et godt alternativ hos de pasientene som har lite symptomgivende sykdom og lav tumorbyrde. Dette er imidlertid utfordret i en randomisert studie som viser bedret livskvalitet og progresjonsfri overlevelse ved rituximab monoterapi sammenliknet med observasjon (Ardeshna et al., 2014). Dette tilsier likevel ikke at alle skal starte med behandling; det er ingen gevinsti totaloverlevelse. Det er mye som tyder på at en differensiert strategi, der man forsøker å tilpasse opplegget etter pasientens alder, tumorutbredelse og andre faktorer, kan være en god tilnærming. Stadig oftere refereres det til de franske GELF-kriterier som beslutningsgrunnlag for oppstart behandling (Brice et al., 1997). FLIPI-score (se kapittel om overlevelse og prognostiske faktorer) gjør det mulig å gruppere pasientene i tre kategorier (lav, intermediær og høy risk) med forskjellig prognose. Rituximab monoterapi anses av mange å være førstelinjebehandling, der det ikke foreligger krav til rask respons (Kimby et al., 2015; Martinelli et al., 2010). Flertallet av pasientene vil kunne oppnå en langvarig remisjon med dette alene. Dette gjelder særlig der det å bevare fertilitet er viktig, eller der toksisitet av kjemoterapi er et forventet problem eller uønsket av pasientene.

Mantelcellelymfomer

Mantelcellelymfomer (MCL) er en distinkt type av NHL som karakteriseres histologisk av diffus eller vagt knutet vekst som utgjøres av relativt små centrocyttliknende celler. Viktige undergrupper består av større eller blastiske celler, og er kalt henholdsvis polymorf eller blastoid variant av mantelcellelymfom. Ved siden av morfologi stilles diagnosen ved immunhistokjemi (CD5+, CD23-, Cyclin D1+) og karyotypi t(11;14)(q13;q32) (PRAD1-gen involvert / Cyclin D1). Median alder ved sykdomsdebut er relativt høy (63 år) og tre av fire pasienter er menn. Denne subgruppen utgjør bare 6 % av alle NHL. Sykdommen er som regel utbredt med hyppig affeksjon av benmarg, milt og gastrointestinaltraktus (Weisenburger et al., 1996). Median overlevelse ved tradisjonell CHOP-basert terapi var vel 3 år, med 20–30 % i live etter 5 år. Det finnes også en leukemisk ikke-nodal variant av MCL som kan ha et fredelig forløp og der observasjon eller mindre intensiv behandling kan være å anbefale. Nye regimer er nå i bruk og har bedret prognosen for pasienter med MCL betraktelig. Pasienter med TP53 mutajsoner ser ut til å ha en gjennomgående dårligere prognose uansett behandlingsvalg, men mutasjonsstatus kan være viktig informasjon i noen individuelle behandlings vurderinger. Vi anbefaler derfor at det gjennomføres NGS analyse for alle MCL pasienter med tanke på TP53 mutasjon (Variant allel frekvens > 5 %)

1. linje behandling

Klorambucil eller CHOP kjemoterapi har lenge vært standardbehandling, og målet har vært livsforlengende palliasjon, ikke kurasjon. Det er vist at man bedrer behandlingseffekten ved å legge rituximab til forskjellige regimer ved MCL (Lenz et al., 2005). En fase II studie i regi av Nordisk Lymfomgruppe og en fase III studie i regi av det europeisk MCL nettverket der man kombinerer R-CHOP og R-Ara-C som induksjonsbehandling og deretter konsoliderer med HMAS (Geisler et al., 2008; Hermine et al., 2016; Kolstad et al., 2014) har gitt en betydelig forbedring av behandlingen for yngre pasienter.

DLBCL omfatter etter WHO klassifikasjonen flere subtyper og utgjør ca. 35 % av alle NHL og ca. 50 % for pasienter over 70 år. Median alder ved diagnose er omlag 70 år. Morfologisk foreligger store blastliknende celler med oftest tydelige nukleoli og mer eller mindre diffus vekst. Gruppen er heterogen med hensyn til karyotypiske avvik. Hyppigst foreligger t(3;14)(q27;q32) (BCL6-gen involvert), t(8;14)(q24;q32) (MYC gen involvert) og t(14;18)(q21;q32) (BCL2-gen involvert). Det siste indikerer follikelcenter-celleopprinnelse og medfører bedre prognose. Basert på genekspresjons-analyser (microarray) har man kunnet dele inn DLBCL i tre undergrupper, henholdsvis germinalcentercelle-derivert DLBCL, aktivert B-celle-likt DLBCL og en siste gruppe som ikke tilhører noen av de andre to. De fleste primært mediastinale går inn i den siste gruppen. Prognosen er forskjellig for de tre gruppene, dårligst prognose har aktivert B-celle-likt DLBCL. Pasientene er ofte alvorlig syke med rask sykdomsprogresjon, stor tumorutbredelse og allmennsymptomer. Sykehistorien er som regel kort. Ubehandlet har de en levetid på høyst noen måneder. 60 % har primært lymfeknuteaffeksjon, 40 % primært ekstranodal affeksjon. Relativ 5 –års overlevelse, oftest synonymt med kurasjon er aldersavhengig, 80 % for pasienter under 65 år, 55 % for pasienter over 65 år. Denne sykdomsgruppen krever rask behandling ved sykehus som har spesiell kompetanse på dette feltet. Hvis ikke primærbehandlingen lykkes, er det mye vanskeligere å oppnå kurajson selv om CAR-T celle behandling nå gir et håp for flere.

Etter adekvat utredning, må pasientene så fort som mulig starte kombinasjons-kjemoterapi uten høyst nødvendige dosereduksjoner. CHOP regimet har i kontrollerte kliniske studier vist seg like effektivt og gir mindre bivirkninger enn regimer som inkluderer flere cytostatika (Fisher et al., 1993; Jerkeman et al., 1999). En stor tysk studie, publisert som to artikler viser imidlertid at pasienter under 60 år med normal LDH har høyere responsrater og bedre sykdomsfri overlevelse dersom etoposid legges til CHOP kjemoterapi (CHOEP21) (Pfreundschuh et al., 2004b). Pasienter med forhøyet LDH ble ikke inkludert i denne studien. Videre viser den samme studien at for pasienter over 60 år er det signifikant bedre responsrater og overlevelse ved å gi CHOP-kurene hver 14. dag.

(CHOP-14) med vekstfaktor-støtte (G-CSF). Forskjellene var mest utslagsgivende for pasienter med forhøyet LDH, men gjeldende også for hele pasientgruppen (Pfreundschuh et al., 2004a). Flere studier har vist overbevisende gevinst ved å legge rituximab til CHOP-analoge regimer (Coiffier et al., 2002; Pfreundschuh et al., 2008; Pfreundschuh et al., 2006). Det er ikke vist at CHOP14 + rituximab (CHOP14-R) gir bedre resultater enn CHOP21-R, men når CHOP-R gis med 14 dagers intervall, gir 6 kurer (med tillegg av to rituximabkurer) bedre overlevelse enn 8 kurer. Selv om studien er utført på eldre pasienter og med CHOP gitt hver 14. dag, kan vi ikke se noen grunn til ikke å anvende disse resultatene også for CHOP hos pasienter under 60 år.

Nytteverdien av doseintensivert behandling med CHOEP14-R støttes av en retrospektiv studie fra Danmark (Gang et al., 2012) og en tilsvarende fra Sverige (Wasterlid et al., 2017). Studier på bruk av høydose-behandling med autolog stamcellestøtte i første remisjon viser sprikende resultater og er ikke tatt i bruk i primærbehandlingen i Norge.

En studie som har vist noe forbedret PFS ved å erstatte vincristin i CHOP med plolatuzumab vedotin (Polarix studine), er ikke gått igjennom Beslutningsforum og Pola-R-CHP regimet er derfor ikke tatt i bruk i Norge (Tilly et al., 2022).

Mediastinalt (thymisk) storcellet B-cellelymfom

Mediastinalt (thymisk) storcellet B-cellelymfom er en subentitet av DLBCL som opptrer i mediastinum og har distinkte kliniske, immunfenotypiske og genotypiske trekk. Det kliniske bildet kan være aggressivt med tendens til vena cava superior syndrom og trombosering av store vener i mediastinum, på hals og i overekstremiteter. Behandlingen er som for DLBCL for øvrig, men med CHOP14-R med G-CSF støtte, gjerne med tillegg av etoposid for pasienter under 60 år (CHOEP14-R) (Martelli et al., 2008).

De fleste tilfellene debuterer med en abdominaltumor i ileocoecalovergangen. Benmargsaffeksjon er relativt sjelden og benevnes som Burkitt leukemi når mer enn 25 % av de kjerneholdige cellene i margen er tumorceller. Kromosomtranslokasjon som involverer MYC onkogenet opptrer i 100 % av tilfellene. Da dette er avgjørende for diagnosen, bør man alltid forsøke å få undersøkt tumor mhtMYC-translokasjon (cytogenetisk eller FISH). Immunfenotypiske data viser at tumor er derivert fra germinative sentra (CD10+, BCL6+). Cellebildet er monomorft med blastpregete kjerner. Burkitt er den mest rasktvoksende tumor med nær 100 % Ki67-positive tumorceller. Median alder er ca. 30 år.

Varianter av Burkitt lymfom (plasmacytoid differensiering, Burkitt-like) kan også ha MYC translokasjon, men en variant av Burkitt-like lymfofom med 11q aberrasjoner er også beskrevet.

Behandlingen følger samme retningslinjer uavhengig av om det foreligger benmargsaffeksjon eller ikke. Moderne behandling som skal styres fra universitetsykehus, har bedret prognosen betydelig. HMAS gitt som konsolidering i første remisjon synes ikke å bedre prognosen når de rette regimer benyttes. Ved oppstart av behandling opptrer regelmessig tumorlyse-syndrom, og profylaktiske forholdsregler må tas (seTumorlyse syndrom. Behandlings-opplegget i Norge har fulgt tyske retningslinjer, protokoller etter Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) gruppen og variatner derav, over år med gode resultater (Smeland et al., 2004). Rituximab inkluderes i behandlingen og man følger GMALL- 2002 protokollen. Denne inneholder alternerende kurer (blokker), delvis redusert for eldre pasienter, med alkylerende cytostika over 5 dager, høydose metotreksat med calciumfolinat-redning, antracycliner, vincaalkaloider, etoposid, høydose cytarabin, steroider og intraspinal kjemoterapi. Resultater nylig publisert viser høy effektivitet for dette regimet (Hoelzer et al., 2014). For de aller eldste pasientene og pasienter med HIV/AIDS er dosejustert DA R-EPOCH et godt alternativ (Wilson et al., 2002). Det samme behandlingsopplegget som ved Burkitt lymfom benyttes ved Burkitt leukemi.

Lymfomatoid granulomatose

Dette er en sjelden tilstand som oftest er assosiert med en eller annen form for immundefekt. I de fleste tilfeller av grad 2 og grad 3 sykdom kan monoklonal rearrangering av immunglobulin gener påvises.

Tumorcellene er positive for Epstein-Barr virus. Sykdommen karakteriseres klinisk ved noduli, oftest i lunger, men forekommer også i andre ekstranodale organer som hjerne, nyre, lever og hud.

Histopatologisk graderes lymfomet fra 1–3. Allmennsymptomer er vanlige. Forløpet er varierende med en median levetid på under 2 år. Sykdom av grad 1og 2 kan svare på prednisolon, interferon; kombinasjonskjemoterapi med rituximab bør benyttes ved grad 3 sykdom og disse sidestilles ofte med DLBLC rent behandlingsmessig.

Anbefalinger:

Prednisolon eller interferon ved grad 1/2, kombinasjonskjemoterapi i kombinasjon med rituximab ved grad 3.
Evidensnivå C

Post-transplantasjonslymfoproliferativ sykdom (PTLD)

Dette er en lymfoid proliferasjon eller et lymfom som utvikles som en konsekvens av immunsuppresjon hos en pasient som er transplantert med et solid organ eller benmarg. Histologien karakteriseres delvis av en proliferasjon av polymorfe B-celler (så som immunoblaster, plasmablaster og plasmaceller), oftest monoklonale og Epstein-Barr virus medierte. PTLD kan også være monomorfe, og skal da klassifiseres som tilsvarende lymfom (DLBCL, Burkitt lymfom, plasmacellemyelom etc.) i WHO-klassifikasjonen. Ekstranodale manifestasjoner er hyppig. EBV-positive lesjoner, som opptrer tidlig, kan gå spontant tilbake ved å redusere intensiteten av den immunosuppressive behandling. Ved manglende effekt består behandlingen ved de polymorfe subtyper av rituximab monoterapi. Ved mer veldefinerte lymfomtyper som for eksempel DLBCL vil behandlingen bestå av rituximab monoterapi og ved behandlingssvikt i kombinasjon med CHOP. Hos ca. 60 % av pasientene er tilstanden dødelig, dels fordi behandlingsrelatert mortalitet er høy. Norsk lymfomgruppe anbefaler at disse pasientene vurderes sentralt i lymfomgruppen, Oslo Universitetssykehus i samråd med transplantasjonssenteret på Rikshospitalet.

Utsiktene ved svikt på 1. linje behandling er dårlige. Tabelecleucel, t prcdukt for celleterapi basert på EBV-spesifikke allogene, men HLA-matchede, T-celler er for tiden til vurdering i Nye metoder (Mahadeo et al., 2024).

Anbefalinger:

Modifikasjon av immunosuppressiv terapi.
Evidensnivå C

Rituximab monoterapi ved polymorfe subtyper.
Evidensnivå B