Brystkjertelvevets vekst og funksjon er avhengig av et komplekst samspill mellom mange hormoner. Denne følsomheten for hormoner vil et tumorvev beholde i varierende grad.

Det har vært kjent i snart 100 år at man oppnår effekter på brystkreftsykdommen ved å påvirke kroppens østrogenbalanse. Ny forskning har bidratt til bedre forutsetninger for endokrin behandling, gjennom både utvikling av nye medikamenter og ved økt kunnskap om østrogen effekter ved hormonpåvirkelig brystkreft. Tilstedeværelse av østrogenreseptor (ER) og progeste­ronreseptor (PR) i tumor indikerer sannsynlighet for respons på hormonell behand­ling. De viktigste medikamentgruppene til bruk i adjuvant behandling er anti-østrogen (tamoxifen (TAM)) og aromatasehemmere (AI). Adjuvant tamoxifen i 5 år har vist betydelige effekter på overlevelse og er det viktigste enkeltmedikamentet ved slik behandling (kfr over) (Davies et al., 2011). Tamoxifen har i tillegg en rekke østrogene effekter, spesielt hos postmenopausale kvinner. Dette synes å gi positive «bivirkninger» på skjelettet og lipidstoffskiftet. Videre reduserer tamoxifen risikoen for kontralateral brystkreft, men kan gi en liten økning i endometriecancer hos postmenopausale pasienter.

Bruk av AI som monoterapi er kun aktuelt hos postmenopausale kvinner/kvinner med utslukket eggstokk­funksjon. Flere store studier har vist at AI gir høyere sykdomsfri overlevelse enn tamoxifen (Bliss et al., 2012; A.S. Coates et al., 2007; Coombes et al., 2007; Cuzick et al., 2010; Forbes et al., 2008; Jakesz et al., 2005; Mouridsen et al., 2009; Muss et al., 2008; M.M. Regan et al., 2011; Ruhstaller et al., 2019). En EBCTCG overview analyse har dokumentert dette ytterligere, og det er også vist bedret totaloverlevelse (Dowsett et al., 2015). Å introdusere AI fra start har vist å gi best effekt på overlevelse (enten som AI i 5 år eller AI i 2–3 år etterfulgt av 2–3 år med tamoxifen), men hvor tamoxifen etterfulgt av AI også gir reduksjon i residivhyppighet sammenlignet med tamoxifen i 5 år. BIG 1–98 studien, en fire-armet studie (tamoxifen vs letrozol vs tamoxifen etterfulgt av letrozol vs letrozol etterfulgt av tamoxifen), har belyst disse forhold spesielt (Mouridsen et al., 2009).

Den absolutte effekt på residivhyppighet i studiene ligger mellom 2.6 % og 6 % i favør av AI armene. Videre reduserer også AI risikoen for kontralateral brystkreft.

Ut i fra data fra de randomiserte studiene av postmenopasuale pasienter er det registrert forskjellig hyppighet av følgende viktige bivirkninger mellom tamoxifen og AI:

¹ For MA17 er kontrollarmen placebo, ikke tamoxifen

Hormonreseptorstatus og Her-2 status og Ki67 ekspresjon skal alltid analyseres. Hormonreseptor negative pasienter har ikke nytte av adjuvant endokrin behandling.

«Extended» adjuvant behandling

Det er publisert resultater fra to store randomiserte studier (ATLAS og aTTom) som har testet adjuvant bruk av tamoxifen i 10 år vs 5 år (Davies et al., 2013; Gray et al., 2013). I tillegg er det gjort en metaanalyse av disse studiene (Gray et al., 2013). Resultatene viser at bruk av tamoxifen i 10 år gir 3–4 % absolutt reduk­sjon i tilbakefall (relativ risiko 0.75 for ATLAS, 0.85 for aTTom), og 2–3 % redusert risiko for brystkreftdød (relativ risiko i metaanalysen 0.75). Totaldødelighet var også redusert i ATLAS studien og i metaanalysen. Det var ingen forskjell i all død uten tilbakefall, men dødelighet av endometriecancer økte fra 0.2 % til 0.4 % ved bruk av tamoxifen i 10 år (ATLAS studien).

I MA17 studien ble pasienter randomisert mellom letrozol og placebo, etter 5 års tamoxifen. I en subgruppeanalyse ble effekten av letrozol sammenlignet for pasienter som var premeno­pausale på diagnosetidspunktet med de som var postmenopausale. Det ble funnet bedre nytte av letrozol hos de som var premenopausale på diagnosetidspunktet (MERK: alle pasientene måtte ha postmenopausal status for å kunne bli randomisert mellom placebo og letrozol). Hazard ratio for tilbakefall for premenopausale ved letrozol sammenlignet med placebo var 0.26 (0.13–0.55) (Goss et al., 2013).

En rekke studier har testet forskjellige utvidede behand­lings­lengder med AI, fra 6–10 år total behandlingstid (MA17R, IDEAL, DATA, NSABP B-42, ABCSG-16, AERAS) (Blok et al., 2018; Gnant et al., 2021; Goss et al., 2016; Iwase et al., 2023; Mamounas et al., 2019; Tjan-Heijnen et al., 2017). MA17R studien (ytterligere 5 år letrozol vs placebo etter initialt 0–5 år med tamoxifen [median 5 år], etterfulgt av 5 år letrozol) viste forlenget sykdomsfri overlevelse (4 % forbedring) ved forlenget behandling med letrozol. Denne gevinsten var størst hos høyrisikogrupper, men var i all hovedsak betinget i reduksjon i kontralateral cancer. Det er ikke vist effekt på totalover­levelse så langt (Goss et al., 2016). Resultater fra EBCTCG overview-analysene presentert på samme møte, viste at det er vedvarende risiko for sene residiv hos hormon­reseptor positive pasienter, og at dette er spesielt viktig for pasienter som vurderes som høyrisikopasienter (Pan et al., 2017). NSABP B-42 studien viste ikke signifikant høyere sykdomsfri overlevelse (DFS) for pasienter med 5 års utvi­det behandling med AI etter behandling enten med AI eller tam etterfulgt av AI i de første 5 år (HR 0.85, p=0.048) Analyse av metastasefri overlevelse (sekundært endepunkt) viste 1.9 % bed­ret overlevelse 7 år etter random­isering, uten forskjell i totaloverlevelse så langt (Mamounas et al., 2019). Ved SABCS2019 viste oppdatert overlevelsesanalyse av samme studie signifikant høyere DFS hos pasienter som fikk utvidet behandling med AI etter median 9.3 års oppfølgingstid (HR 0.84, p=0.011), men fremdeles ingen forskjell i totaloverlevelse (Mamounas et al., 2020). DATA studien randomiserte mellom 3 og 6 års behandling med AI etter initialt 2 års tamoxifenbehandling. Studien viste en grense­signifikant bedring i DFS ved 6 års behandlingstid med AI (3 års «adopted DFS» forskjell på 1.8 %; p=0.07). Subgruppeanalyse av DATA studien viste forbedret DFS i favør av 6 år med AI hos pasienter med høyest risk for recidiv (Tjan-Heijnen et al., 2017). I GIM4 studien (publisert i 2021), hvor pasientene ble randomisert til 2-3 år versus 5 år AI behandling etter 2-3 år med tamoxifen, ble det etter median 12 års oppfølgingstid funnet en klar bedring i DFS (5%) og OS (4%)(HR 0·78, 95% CI 0·65–0·93 og HR 0·78, 95% CI 0·65–0·93, henholdsvis). IDEAL studien viste ingen forskjell mellom 2.5 års og 5 års utvidet AI-behandling etter forutgående 5 års adjuvant endokrin behandling (tamoxifen/AI/tamoxifen etterfulgt av AI). Det var heller ingen subgrupper med overlevelsesgevinst (Blok et al., 2018). I ABCSG-16 studien som sam­men­­lignet ytterligere 2 år versus 5 år med AI etter gjennomført 5 års adjuvant endokrin behand­ling, ble det heller ikke funnet forskjell i sykdomsfri overlevelse (Gnant et al., 2021). I AERAS studien som nylig ble publisert ble det funnet bedring i DFS men ikke totaloverlevelse ved AI i 5 år etter 5 år med AI eller 2-3 år med tamoxifen etterfulgt av 2-3 års AI (Iwase et al., 2023). Samlet sett er studie­­design forskjellig ved de forskjellige refererte studiene, noe som vanskeliggjør tolkningen.

Som utgangspunkt for vurderingen av potensiell nytte av å benytte aromatasehemmer som utvidet adjuvant behandling etter 5 års tidligere endokrin behandling, vil både type endokrin behandling som har vært benyttet og sykdomstadium være av betydning. For pasienter som har mottatt AI i de første 5 år, er det fremdeles begrensede og ikke konklusive data for utvidet bruk (Chen et al., 2021). I denne situasjonen er det ikke generelt grunnlag for å anbefale AI behandling ut over 5 år, men for pasienter med høy risiko (stor T, N+ sykdom), høy ER- og PR-ekspresjon og god tolerabilitet, kan det vurderes å forlenge AI behandlingen på individuelt grunnlag til totalt 7-10 år.

Det er publisert en såkalt «CTS5 score» som gir informasjon om risiko for metastaser ved residiv­fri status etter 5 år med endokrin adjuvant behandling – i de neste 5 år (Dowsett et al., 2018). Dette kan bidra til vurdering av potensiell nytte for bruk av forlenget endokrin adjuvant behandling (>5 år).

Videre henvises også til tabellarisk oversikt fra St Gallen konsensus konferanse under adjuvant behandling av hormonreseptor positive HER2 negative under "Kjemoterapi" i kapittelet Adjuvant ikke-hormonell behandling

Bruk av goserelin (OFS) til premenopausale i kombinasjon med tamoxifen eller AI

Resultater fra SOFT/TEXT studiene av premenopausale pasienter, inkludert oppdaterte resul­tater fra studiene, viste bedret syk­doms­fri overlevelse ved å benytte OFS+exemastane vs OFS+tamoxifen. Begge disse ga klart bedre overlevelse sammenlignet med tamoxifen alene hos pasienter som fikk kjemo­terapi (Francis et al., 2018; Francis et al., 2015; Pagani et al., 2014). Totaloverlevelsen var ikke forskjellig for OFS+exemestane vs OFS + tamoxifen, men det er fremdeles kort observasjonstid (Francis et al., 2018). Pasienter under 35 år som fikk kjemoterapi hadde en betydelig bedring i 5 års residivfri overlevelse ved å legge til OFS (≥11 %). OFS ble startet opp samtidig med kjemoterapi i TEXT studien, mens i SOFT studien startet man OFS ved premenopausal status innen 8 måneder etter kjemoterapi). En senere oppdatering av resultatene fra disse to studiene tydeliggjorde effektene på sykdomsfri overlevelse av OFS i kombinasjon med exemestane i større grad enn tamoxifen +/- OFS, hvor effekten av kombinasjonen kun var tydelig for pasienter med høy risiko og som typisk også fikk kjemoterapi (Pagani et al., 2020). Studiene er siden oppdatert etter median 13 års oppfølgingstid, med effekt på totaloverlevelse hos pasienter med høyere risiko (<35 år (4%); tumorstørrelse >2 cm (4.5%) eller grad 3 (5.5%) ved bruk av OFS i kombinasjon med exemestane sammenlignet med goserelin i kombinasjon med tamoxifen. SOFT studien viser også forskjell i totaloverlevelse med økende observasjonstid ved tillegg av OFS til tamoxifen eller AI. (Francis et al., 2023; Pagani et al., 2023).

De siste resultatene fra SOFT/TEXT indikerer at HER2+ ikke har bedre overlevelse ved bruk av AI+OFS enn tamoxifen + OFS, men det er få HER2 positive som er inkludert i studiene og store konfidensintervaller. Tross usikkerhet, kan det for denne gruppen gjøre valget mellom tamoxifen eller aromatasehemmer mer åpent.

Etter 8 års oppfølgingstid i ASTRRA studien ble det observert 5.2% bedring i DFS ved å benytte OFS i 2 år i tillegg til tamoxifen (i 5 år) sammenlignet med kun tamoxifen (Baek et al., 2023). Nylig ble det også publisert en EBCTCG metaanalyse som fant en reduksjon i tilbakefallsrisiko (HR 0.79), med 3.2% absolutt reduksjon i tilbakefall i behandlingsperioden på 5 år (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), 2022). Foreløpig er det ikke observert forskjell i totaloverlevelse.

CDK4/6 hemmer i kombinasjon med endokrin behandling

Det finnes data fra 4 studier av adjuvant CDK4/6 hemmer i kombinasjon med endokrin behandling.

MonarchE studien (abemaciclib) viste etter median oppfølgingstid på 42 mnd en klar forskjell i residivfri overlevelse (invasive disease-free survival: IDFS) ved bruk av adjuvant abemaciclib i 2 år sammen med endokrin terapi hos HR+/HER2- pasienter med enten pN2 sykdom eller pN1 og enten grad 3 eller T3 tumorstørrelse ADDIN EN.CITE.DATA (Harbeck et al., 2021; Johnston et al., 2020; Johnston et al., 2023). Forskjellen i IDFS var 6.4% ved 4 år, og metastasefri overlevelse var 5.9% (HR 0.659 (95% CI 0.567-0.767). Cirka ¾ av tilbakefallene var metastaser. Nylig ble studien oppdatert med 5 års resultater, som viste ytterligere økt forskjell i IDFS til 7.6% og metastasefri overlevelse til 6.7% (Rastogi et al., 2024). Foreløpig er det ingen forskjell i overall survival.

Endelige resultater fra PALLAS studien (palbociclib)(median oppfølgingstid 31 mnd) har ikke vist overlevelsesgevinst (IDFS) av adjuvant palbociclib sammen med endokrin terapi hos pasienter operert for høyrisiko brystkreft (Gnant et al., 2022a). I denne studien avsluttet >40% av pasientene palbociclib før planen (som var to år). I Penelope^B studien som inkluderte pasienter som ikke oppnådde pCR etter neoadjuvant kjemoterapi, ble det heller ikke vist effekt av 1 års palbociclib sammen med endokrin terapi (median oppfølgingstid 43 mnd) (Loibl et al., 2021).

De første resultater fra NATALEE studien (ribociclib) er nylig publisert (Slamon et al., 2024). Studien testet ribociclib i 400 mg dosering over 3 år og inkluderte også pasienter med lavere stadium/risiko enn i MonarchE studien. Ved 3 år var IDFS 90.4% i ribociclibarmen versus 87.1% i kontrollarmen (HR 0.748; 95% CI 0.618-0.906). Metastasefri overlevelsesforskjell var 2.2%. Observasjonstiden er foreløpig for kort (28 mnd) og videre vurdering avventes.

Selv om observasjonstiden ennå er relativt kort i MonarchE studien, viser resultatene tydelige forskjeller i metastaseforekomst. Dette betyr på sikt alvorlig utfall for pasientene. Reduksjon av metastaser forventes å gi bedret totaloverlevelse på lengre sikt. Studier har vist god effekt av adjuvant abemaciclib i 2 år hos pasienter HR+/HER2- pasienter med enten pN2 sykdom eller pN1 og enten grad 3 eller T3 tumorstørrelse (Curigliano et al., 2023; Giordano et al., 2022). Abemaciclib anbefales for denne indikasjon i flere internasjonale retningslinjer og guidelines. Abemaciclib for denne indikasjonen er ikke godkjent i Nye metoder (24.04.23).

Foreløpig avventes publikasjon og oppdaterte resultater fra NATALEE studien før videre vurdering av adjuvant ribociclib.

Anbefalt behandling ved hormonreseptor positiv sykdom

Hva oppfattes som hormonreseptor positivt?

I tråd med internasjonal konsensus (Goldhirsch et al., 2009) defineres grensen for østrogenreseptor (ER) positi­vitet til tilstedeværelse av ER ekspresjon uavhengig av andel positive celler (praktisk cut off ≥1 %). Ved komplett ER negativitet, vil PR ekspresjon ≥10 % også gjøre at tumor oppfattes som hormonreseptor positiv. Men hormonreseptorundersøkelse bør da gjentas for å utelukke falskt positivt resultat.

Anbefalinger premenopausale kvinner:

Behandlingen starter opp etter at adjuvant kjemoterapi er avsluttet (ved indikasjon) og inkluderer en av følgende:

1. Behandling med tamoxifen 20 mg x 1 daglig i 5 år anbefales for pasienter med lav risiko og stadium.
2. Ovariefunksjonsuppresjon (OFS) i 5 år med goserelin i tillegg til AI (som følge av best sykdomsfri overlevelse), subsidiært OFS + tamoxifen (dersom tolerabilitet nødvendiggjør dette), anbe­fales til følgende høyere risiko pasienter/situasjoner (på bakgrunn av primært resultatene fra SOFT/TEXT studiene):
   • Pasienter under 35 år hvor det i utgangspunktet er indikasjon for kjemoterapi.
   • Ved alder over 35 år med høyere risikoprofil. Vurderingen av OFS kan påvirkes av om kjemoterapi gis og pasientens alder (sannsynlighet for kjemoterapiindusert menopause)
   • Dersom ikke kjemoterapi benyttes vil goserelin anbefales til undergrupper med midlere eller høyere risikoprofil (kfr 7.2 og oversiktene over adjuvant behandling 7.4.1 og 7.4.2.)
   • Dersom ikke OFS gis primært og pasienten ikke mister menstruasjonen etter kjemoterapi eller hvor menstruasjon kommer tilbake innen 8 måneder etter kjemoterapi bør OFS gis i tillegg til AI eller tamoxifen.
   • Vurdering av subtype brystkreft (LumA vs LumB), risikoprofil ved genekspresjonstest, histologisk grad og stadium kan bidra til å avklare absolutte nytteeffekter og understøtte et behandlingsvalg.

Dersom OFS skal gis oppstartes OFS så snart som mulig etter at endokrin behandling er besluttet. Ingen forskjell i plan ved tillegg av tamoxifen eller AI, men det tar noe tid før AI kan ha ønsket virkning

Som supplerende informasjon for behandlingsvalg henvises til teksten under 7.2. og tabellarisk oversikt fra St Gallen konsensus veiledning over adjuvant behandling av hormonreseptor positive HER2 negative under under "Kjemoterapi" i kapittelet Adjuvant ikke-hormonell behandling

3. Dersom risikoprofil taler for utvidet adjuvant behandling (inntil 10 år) bør det vurderes å kontinuere tilleggsbehandling basert på menopausal status i henhold til følgende:
   • Dersom tamoxifen er benyttet de første 5 år og kvinnen på det tidspunktet er pre- eller perimenopausal eller har ukjent menopausal status eller det ikke kan bestemmes, bør det fortsettes med tamoxifen i ytterligere 5 år dersom tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi underbygger dette.
   • Dersom tamoxifen er benyttet de første 5 år og på det tidspunkt er sikkert postmenopausal, bør kvinnen fortsette med aromatasehemmer i 2-5 år, subsidiært fortsette med tamoxifen i ytterligere 5 år dersom tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi underbygger dette.
   • Dersom tamoxifen er benyttet primært men i mindre enn 5 år og kvinnen er vurdert å være postmenopausal, kan det skiftes til aromatasehemmer i 5 år på et tidligere tidspunkt.
   • Dersom aromatasehemmer er benyttet (kjemoterapi-indusert og/eller OFS-indusert postmenopausal) de første 5 år, kan videre behandling være 5 år med tamoxifen eller 2-5 år med aromatasehemmer. Det foreligger studier som ikke viser forskjell i effekt mellom 7-8 års behandlingstid og 10 år.

Som supplerende informasjon for behandlingsvalg henvises til teksten under 7.2. og tabellarisk oversikt fra St Gallen konsensus veiledning over adjuvant behandling av hormonreseptor positive HER2 negative under "Kjemoterapi" i kapittelet Adjuvant ikke-hormonell behandling

Behandlingslengde med goserelin bør i utgangspunktet være 5 år. I valget mellom tamoxifen og AI ved samtidig bruk av goserelin, bør pasienter som er klart overvektige uansett få tamoxifen. Dersom AI velges er det viktig å monitorere hormonstatus for eventuelt å oppdage inadekvat OFS (tilsier i så fall bruk av tamoxifen). Samtidig er det verdt å merke seg at sensiti­vitets­nivået av dagens østradiolmålingsmetoder i Norge, ikke er nøyaktige nok til å måle om tilstrekkelig lave verdier av østradiol oppnås, når OFS benyttes. Haukeland Universitetssykehus har nylig etablert en ny og mer sensitiv metode med nedre deteksjonsgrense 20 pmol/l for østradiol. Det er viktig å følge opp bivirkningsnivå på en god måte. Pasienter som mottar goserelin er kandidater for adjuvant bisfosfonatbehandling (kapittel "Adjuvant ikke-hormonell behandling", avsnitt om "Spesifikk behandling for HER2-positive pasienter"). Dersom det ikke er mulig å gjennomføre slik behandling, bør det gjøres regelmessige bentetthetsundersøkelser (se under avsnittet for postmenopausale pasienter).

Basert på resultatene i SOFT og TEXT studiene er det laget et «sammensatt risikoscore-verktøy» hvor det er mulig å plotte inn individuelle parametre for en enkelt pasient, for vurdering av tilbakefallsrisiko ved de behandlinger som ble testet i disse studiene, via følgende lenke: https://rconnect.dfci.harvard.edu/CompositeRiskSTEPP/

Pasienter som har inneliggende hormonspiral og skal ha OFS + AI bør få fjernet hormonspiral.

Ved residiv i behandlingsperioden seponeres preparatet.

Tamoxifenbivirkninger er vanligvis moderate. Hyppigst rapporteres kvalme, abdominelt ubehag og hetetokter. Tabletter kan da forsøksvis tas om kvelden. Andre bivirkninger er vaginal­blødninger (også ved seponering), lett vektøkning, kolpitt og pruritus vulvae. Ca 50 % av kvinnene kan miste menstruasjonen (obs. graviditet må unngås), 20 % får uregelmessig menstruasjon og 30 % beholder en normal menstruasjon ved hormonell behandling alene. Dette vil være avhengig av kvinnens alder, yngre kvinner vil ha større tilbøyelighet til å opprettholde menstruasjonen enn kvinner som er nær menopausen. Tamoxifen medfører en liten økt risiko for dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE). I tillegg er det en økt risiko for endometriecancer hos postmenopausale.

Spesielle forhold for pasienter med påvist lav ER-ekspresjon

ER/PR bør gjentas på operasjonspreparatet hvis ER 1-9% i preoperativ biopsi (og ellers ved enhver tvil om reseptoruttrykk). Ved konklusjon ER 1-9% bør det gjøres en individuell vurdering av grunnlag for endokrin behandling i samtale med pasient hvor både risiko, effekt og bivirkninger legges til grunn. Forventet nytteverdi av endokrin behandling ved meget lav ER ekspresjon er liten og sykdommen kan ofte ha karakteristika samsvarende med trippel negative (Dieci et al., 2021). Men det er nødvendig med en helhetsvurdering av alle tilgengelige biologiske karakteristika.

Anbefalinger postmenopausale kvinner:

Dersom det er aktuelt med adjuvant kjemoterapi, startes hormonbehandlingen opp etter at kjemoterapien er avsluttet. Evidensnivå A.

Det har i mange år vært internasjonal konsensus på at adjuvant endokrin behandling i de fleste tilfellene bør inkludere en aromatasehemmer (Burstein et al., 2019; Coates et al., 2015; Goldhirsch et al., 2009; Goldhirsch et al., 2013b; Goldhirsch et al., 2011; Goldhirsch et al., 2007). Resultatene fra BIG 1-98 studien gir grunnlag for å benytte aromatasehemmer og tamoxifen i sekvens eller å benytte aromatase­hemmer i 5 år (Regan et al., 2011). Slik behandling sidestilles effektmessig. Vurderingen av hva som bør benyttes i det enkelte tilfelle, kan være avhengig av bivirkningssituasjon eller andre forhold.

Følgende behandlingsvalg er aktuelle for postmenopausale pasienter, hvor valget kan være avhengig av risikoprofil, tolerabilitet og komorbiditet:

• Aromatasehemmer i 5 år
• Tamoxifen i 5–10 år
• Tamoxifen i 5 år etterfulgt av AI i 5 år
• Tamoxifen i 2–3 år etterfulgt av AI i 5 år
• Kvinner som har intoleranse overfor tamoxifen eller AI, kan skifte over til det andre alternativet. Hvis en kvinne har mottatt AI for mindre enn 5 år (2-<5 år), kan det tilbys tamoxifen til pasienten har fått totalt 5 år med endokrin behandling.
• Aromatasehemmer i 7-8 år for høyrisikopasienter. Ved spesielt høy risiko og god tolerabilitet av aromatasehemmer og sterk hormonreseptorpositivitet kan det i enkelte tilfeller vurderes 10 års behandlingstid.

Anbefalte behandlingsvalg ved indikasjon for adjuvant endokrin behandling er følgende (Evidensnivå A):

• Aromatasehemmer i 5 år. Foreliggende data gir ikke generelt grunnlag for utvidet behandling etter 5 år med aromatasehemmer. Men pasienter med høy risikoprofil, sterk hormonreseptorpositivitet og god toleranse kan vurderes for videre aromatasehemmerbehandling i 2–5 år. Det foreligger studier som ikke viser forskjell i effekt mellom 7-8 års behandlingstid og 10 år.
• Aromatasehemmer i 2–3 år etterfulgt av tamoxifen i 2–3 år
• Der det er besluttet å oppstarte tamoxifen primært (av medisinske eller pasientrelaterte årsaker): Tamoxifen i 2–5 år etterfulgt av aromatasehemmer i 5 år hvor grunnlaget for endokrin behandlingstid ut over 5 år vil kunne påvirkes av tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi.
• Der det er besluttet å oppstarte tamoxifen primært og aromatasehemmer ikke er ønsket benyttet: tamoxifen i 10 år hvor grunnlaget for endokrin behandlingstid ut over 5 år vil kunne påvirkes av tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi.
• Der det er startet opp aromatasehemmer men det på grunn av medisinske eller pasientrelaterte årsaker er skiftet til tamoxifen før 2 års behandling med AI er gjennomført: tamoxifen til totalt 10 års endokrin behandlingstid, hvor grunnlaget for endokrin behandlingstid ut over 5 år vil kunne påvirkes av tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi.

Oppstart av aromatasehemmer anbefales som første valg, hvor pasientpreferanse, risikovurdering og toleranse kan påvirke behandlingsvalget eller endringer underveis.

Calcium/VitD (1000 mg/800 IE daglig) skal i utgangspunktet gis til alle som står på AI (for eksempel Calcigran forte tyggetabletter).

• Som supplerende informasjon for behandlingsvalg henvises til teksten under 7.2. og tabellarisk oversikt fra St Gallen konsensus veiledning over adjuvant behandling av hormonreseptor positive HER2 negative under "Kjemoterapi" i kapittelet Adjuvant ikke-hormonell behandling

Tilleggsopplysninger:

• Kvinner som er disponert for DVT eller LE, bør få AI.
• Kvinner som får DVT eller LE under pågående tamoxifenbehandling, bør skifte over til AI.
• I tilfeller hvor det ikke er aktuelt å benytte aromatasehemmer i 2–3 år, er det grunnlag for å vurdere utvidet andjuvant behandling med tamoxifen i totalt 10 år

Aktuelle preparater er:

• Anastrozol 1 mg daglig
• Letrozol 2.5 mg daglig
• Exemestan 25 mg daglig

Det henvises for øvrig til Felleskatalogen for indikasjonsstilling og refusjonsregler for de enkelte AI.

De viktigste bivirkninger ved bruk av AI er stivhet og smerter i ledd/muskler, redusert bentetthet, tynne vaginale slimhinner og andre østrogenmangelsymptomer.

Det er publisert en metaanalyse som omhandler toksisitet ved aromatasehemmer sammen­lignet med tamoxifen (Amir, Seruga, Niraula, Carlsson, & Ocana, 2011). Konklusjonen av studien er at bytting («switch») mellom aroma­tase­hemmer og tamoxifen (2–3 år med hvert medikament) kan gi den beste balansen mellom effekt og toksisitet. Man skal være bevisst bruken av både aromatasehemmer og tamoxifen. Bivirkningsvurdering bør skje både i forkant av oppstart av behandlingen og i forløpet av behandlingen, slik at utformingen av den endokrine behandling tar hensyn til disse forhold.

Bentetthetsmåling

Dersom det ikke er indikasjon for adjuvant bisfosfonatbehandling (kapittel "Adjuvant ikke-hormonell behandling", avsnitt om "Spesifikk behandling for HER2-positive pasienter") og pasienten enten skal oppstarte aromatasehemmerbehandling eller er ung og planlegges behandlet med goserelin i kombinasjon med tamoxifen, bør det gjøres bentettshetsmåling (DEXA-scan). Dette gjentas etter 1 år og deretter hvert 2. år. Evidensnivå B. Dersom det er indikasjon for å gi zoledronsyre som adjuvant behandling, vil grunnlaget for å gjøre bentetthetsundersøkelser knyttet til overvåking av effekten av aromatasehemmer på ben falle bort. Ved indikasjon for bentetthetsmålinger uten bruk av bisfosfonat anbefales følgende:

• Osteoporose og meget uttalt osteopeni på et hvilket som helst tidspunkt under pågående antiøstrogen behandling tilsier bruk av bisfosfonat
• Lett til moderat osteopeni ved oppstart tilsier ny vurdering ved bentetthetsmåling om ett år. Ved fall i BMD på ≥10 % bør bisfosfonat oppstartes

Definisjon av postmenopausal status og anbefaling om monitorering av menopausal status under endokrin behandling

Definisjon av postmenopausal

• Pasienter med amenorre >1 år før diagnose og postmenopausal hormonstatus ved diagnosetidspunkt.
• Pasienter som har fjernet ovariene eller benytter LH/RH agonist med postmenopausale hormonverdier.

Situasjoner med usikkerhet vedr. menopausal status:

• Pasienter under 55 år (som var premenopausale før oppstart adjuvant behandling) som får tamoxifen i 2 år og ikke har hatt menstruasjon i denne perioden.
• Pasienter under 55 år (som var premenopausale før oppstart adjuvant behandling) som har amenorre og postmenopausale hormonverdier etter cellegiftbehandling.
• Pasienter under 55 år som har amenorre og som har inneliggende hormonspiral
• Der det er tvil om menopausal status i forbindelse med primærkirurgien og hvor adjuvant endokrin behandling er aktuelt i forløpet, bør det tas FSH/LH og østradiol­målinger ved 2 anledninger (hvis den første er inkonklusiv, helst med 14 dagers mellomrom) før adjuvant systemisk behandling startes. Dette vil sikre best mulig vurdering av menopausal status.

Monitorering av menopausal status under endokrin behandling:

Premenopausale pasienter (på diagnosetidspunktet) som blir postmenopausale i løpet av eller etter kjemoterapi eller som er yngre enn 55 år og blir postmenopausale under pågående tamoxifen og hvor det er aktuelt å gi aromatasehemmer bør følges med analyse av FSH/LH og østradiolnivå 2–3 ganger i løpet av de første 6 måneder. Det er rapportert at pasienter med kjemoterapiindusert amenorre kan få indusert ovarial østrogenproduksjon etter oppstart av AI, og risikoen for dette er høyest hos pasienter under 50 år (van Hellemond et al., 2017). Dette tilsier forsiktighet jo lavere alderen er, og gjør at gjentatt FSH/LH og østradiol analyser også bør vurderes i perioden mellom 6–12(24) måneder (van Hellemond et al., 2017). Der hvor det er tvil om sikker postmenopausal status, bør det gjøres sensitive østradiolanalyse (sendes til HUS). Dersom det tross slike analyser er tvil kan goserelin benyttes i tillegg til AI.

CYP2D6 analyse – til bruk for vurdering av tamoxifen?

Tamoxifen metaboliseres og dens aktive metabolitter dannes via CYP2D6 enzymene i lever, og det er stor variasjon i hvor langsomt eller hurtig denne metaboliseringen av tamoxifen skjer hos enkeltpasienter. Det har vært publisert studier som viser at grad av CYP2D6 metabolisering av tamoxifen kan ha klinisk betydning, mens andre studier ikke har vist noen slik klinisk relevans, og det er ikke anbefalt i dag, verken i Norge eller internasjonalt at man analyserer CYP2D6 m.t.p. å avklare om pasienter som skal ha tamoxifen er "slow" eller "fast metabolizer" (D. F. Hayes & Rae, 2020). Samtidig har der vært ulike metoder brukt for å vurdere CYP2D6 funksjon, og nå i 2020 er det publisert en konsensusrapport m.t.p. hvordan man skal analysere CYP2D6 for å vurdere om der foreligger langsom eller hurtig metabolisme i dette enzymet hos pasientene, hvilket forhåpentlig vil gjøre fortolkning av slike analyser lettere i fremtidige studier (Caudle et al., 2020). Videre har det blitt publisert 2 nye studier i JCO i 2020, der en retrospektiv analyse fra et svensk brystkreftregister viser dårligere overlevelse hos "slow metabolizers" og mer problemer med bivirkninger av tamoxifen hos "fast metabolizers" (He et al., 2020), mens der i en japansk, prospektiv og randomisert studie med 184 pasienter med metastatisk brystkreft ikke ble funnet noen effekt på progresjonsfri overlevelse om tamoxifen dosen ble doblet hos dem som var "slow metabolizers" (Tamura et al., 2020). Disse to artiklene omtales også i en editorial i JCO, der det igjen konkluderes med at CYP2D6 analyse ikke er anbefalt m.t.p. å styre tamoxifenbehandling i dag (D. F. Hayes & Rae, 2020).

Anbefaling:

Det foreligger ikke data som éntydig viser at CYP2D6 analyse kan brukes til å styre tamoxifenbehandling, og slike analyser anbefales derfor ikke utenfor kliniske studier. Dette er også i samsvar med anbefalingene fra ASCO og NCCN (D. F. Hayes & Rae, 2020).

Adjuvant behandling av DCIS

Det er tidligere rapportert effekter av adjuvant tamoxifen eller aromatasehemmere for rene DCIS tilfeller (referanse). Behandlingen har ikke fått generell gjennomslag som følge av at prognosen ved DCIS er meget god og betydning av bivirkninger har desto større betydning. Det er nylig poblisert oppdaterte 10-års resultater fra en studie av DCIS pasienter hvor tamoxifen 5 mg x 1 i 3 år er sammenlignet med observasjon (TAM-01). Det ble funnet en 50% reduksjon i lokale tilbakefall hos DCIS pasientene (HR 0.5 95% CI 0.28-0.91; p=0.02). Behandlingen var tolerert godt (ingen forskjeller i alvorlige hendelser), selv om det var observert noe mer menopausale symptomer i tamoxifenarmen (Lazzeroni et al., 2023). Behandlingen kan være aktuell for enkelte pasienter etter individuell vurdering.