Primært refraktær sykdom defineres som ikke oppnådd komplett remisjon etter to intensive induksjonskurer. Eneste mulighet for langtidsoverlevelse hos disse pasientene er allogen stamcelletransplantasjon. Ut fra en individuell vurdering av den enkelte pasient må man da avgjøre om man skal forsøke videre å oppnå komplett remisjon, eller om man skal benytte transplantasjon etter FLAMSA-RIC regimet hos pasienter som ikke er i remisjon.

Komplett remisjon før transplantasjon gir antagelig best langtidsoverlevelse og det er i Norge enighet om at pasienter antagelig best tjent med ytterligere induksjonsforsøk enn FLAMSA-RIC, men at man hos noen pasienter med hypocellulær marg og stabilt lav andel blaster over tid kan være kandidat for FLAMSA-RIC. Proliferativ sykdom med leukocytose over 10, infiltrasjon i benmarg over 60 %, intramedullær sykdom og CNS sykdom er assosiert med dårlig effekt etter FLAMSA-RIC.

I praksis vil det i aldersgruppen under 65–70 år som oftest bli aktuelt å forsøke å indusere remisjon Det er ikke allmenn enighet om hvilket terapiregime som er best mtp å oppnå remisjon. Regime 1 til 3 sidestilt. Nye data viser at kombinasjonsbehandling azacitidine/venetoclax kan oppnå høy andel med CR/CRi hos pasienter med primær refraktær sykdom. Effekt og tosksistet av azacitidine/venetoclax sammenlignet med konvensjonell behandling er så langt ikke avklart (Archimbaud et al., 1995; de la Rubia et al., 2002; Döhner et al., 2017; Ramos et al., 2015; Thol et al., 2015; Wahlin et al., 1997):

Regime 1: 5 dagers MAE kur (M5A5E5)

Amsakrin 150 mg/m² kroppsoverflate gitt daglig i 5 dager på dag 1–5
Cytarabin 200 mg/m²/døgn som kontinuerlig døgninfusjon, dag 1–5
Etoposid 110 mg/m²/dag, gitt daglig dag 1–5

Regime 2: MEC

Mitoxantron 8 mg/m² gitt daglig, dag 1–5
Etoposid 100 mg/m² gitt daglig, dag 1–5
Cytarabine 1000 mg/m² gitt daglig, dag 1–5
Dexametason øyendråper daglig som keratitt-profylakse t.o.m. dag 5

Regime 3: FLAG-Ida

Fludarabin 30 mg/m² daglig, dag 1–5
Cytarabin 2000 mg/m² daglig, dag 1–5
G-CSF 300 µg/m² daglig, dag 0–6
Idarubicin 12 mg/m² daglig dag 1–3
Dexametason øyendråper daglig som keratitt-profylakse t.o.m. dag 5

Azacitidine/Venetcolax

Hos pasienter med primært refraktær og tilbakefall av AML oppnår ca 60% CR eller CRi med Azacitidine/Venetcolax. Denne kombinasjonen er enda ikke vurdert av Nye metoder for denne indikasjonen. Hos pasienter som ikke er i remisjon etter induksjon 2 anbefaler man å søke fagdirektør om bruk av Azacitidine/Venetcolax som bro til allogen stamcelletransplantsjon.

Azacitidine/Venetcolax har noe dårligere effekt hos pasienter med påvist FLT3-ITD mutsjon og hos pasienter med proliferativ sykdom.

Azacitidine/Venetcolax gis med sykluslengde på 28 dager. Hvis CR eller CRi ikke er oppnådd etter 2 sykluser er ytterligere behandling ikke hensiktsmessig. Azacitidine gis dag 1 til 7, mens venetcolax gis kontinuerlig. Venetcolax gir uttalt neutropeni. Siden behandingen gis i kurativ intensjon avbrytes ikke behandlingen så lenge det ikke er livstruende infeksjon. Der er anbefalt å gi Ventoclax i 28 dager for både syklus 1 og syklus 2. Tillegg av G-CSF kan benyttes (Jonas et al., 2019; Samra et al., 2020).

Det anbefales at man under behandlingen gir profylaktisk behandling mot invasiv soppinfek­sjon med Posaconazol. Grunnet interaksjon med Posaconazol må dose av venetoclax reduseres. Posaconazol startes dag 5, samtidig reduseres venetoclax

Azacitidine 75 mg/m² subkutant fra dag 1 til dag 7
Venetoclax gis kontinuerlig fra dag 1 til 28 trappes opp.

Dag 1: Venetoclax 100 mg
Dag 2: Venetoclax 200 mg
Dag 3 og 4: Venetoclax 400 mg
Dag 5 til 28 (samme dag oppstart Posaconazol 300 mg): Venetoclax 100 mg

For å forhindre tumorlyse anbefales tilleggsbehandling med Allopur 300 mg daglig og at pasienter drikker 1.5 til 2L per dag. Risiko for tumorlyse er lav (under 5 %).

Behandling av refraktær sykdom ved FLT3 mutasjon

Gilteritinib er en tyrosinkinasehemmer med spesifikt effekt mot FLT3-ITD og FLT3-TKD. I en studie der gilteritinib var randomisert mot kjemoterapi hos pasienter med refraktær AML var CR/CRi i gilteritinib armen 34 % mot 15.3 % i kjemoterapi armen og gilteritinib var også bedre tolerert enn kjemoterapi.

Gilteritinib anbefales fremfor kjemoterapi. Imidertid er det ikke gjort noen sammenligning mellom gilteritinib og behandling med venetoclax/azacytidin.

Hos pasienter med residiv av AML som hadde FLT3 mutasjon ved diagnosetidspunktet må man verifisere at mutasjonen er til stede ved residiv, da en god andel av pasientene taper muta­sjonen ved residiv. FLT3 mutasjon kan også oppstå de-novo ved residiv.

Behandling av refraktær sykdom ved IDH1 eller IDH2 mutasjon

Ivosidenib ved IDH1 mutasjon og enasidenib ved IDH2 mutasjon har vist å kunne gi henholdsvis 40 % og 20 % CR/CRi hos pasienter med refraktær AML og dermed kunne benyttes som en bro til allogen stamcelletransplantasjon. Begge medikamentene er godkjent av FDA, og er til vurdering hos EMA. Enasidenib er under hurtig metodevurdering hos Nye metoder.

Residiv under pågående konsolideringsterapi

Pasienter som får residiv under pågående konsolideringsbehandling eller i løpet av få måneder etter at denne er avsluttet, har svært dårlig prognose. Man oppnår sjelden ny remisjon, og en eventuell remisjon blir kortvarig. Dersom man i samråd med pasienten vil forsøke å indusere remisjon er regimene M5A5E5, MEC eller FLAG-Ida aktuelle å bruke dersom de ikke er gitt tidligere. Palliativ behandling med transfusjoner, antibiotika ved infeksjoner, og lav-toksiske cytostatika-kombinasjoner med sikte på å bremse sykdommen er ofte det beste alternativet. Ved oppnådd remisjon er allogen stamcelletransplantasjon den eneste behandling som kan gi realistisk håp om helbredelse. Dersom man velger å forsøke å indusere remisjon, må man raskt starte prioritert søk etter ubeslektet giver hos pasienter som ikke har familiegiver.

Residiv etter avsluttet konsolideringsbehandling

Ved residiv som oppstår mer enn 9–12 måneder etter avsluttet behandling kan man prøve det opprinnelige induksjonsregimet med anthracyklin og cytarabin dersom dette er forsvarlig i forhold til maksimaldose av anthracyklin og risiko for kardiotoksisitet. Alternativet kan ved slik risiko være M5A5E5 (se ovenfor). Pasienter som får residiv i løpet av de første 9 måneder etter avsluttet behandling vil sjelden oppnå remisjon på det opprinnelige induksjonsregimet, og man kan da velge ett regimene som er nevnt under primært refraktær sykdom hvis de ikke er gitt tidligere. Allogen stamcelletransplantasjon er eneste realistiske mulighet for kurasjon (Breems et al., 2005; Döhner et al., 2017).

Residiv etter allogen stamcelletransplantasjon

Pasienter med residiv etter allogen stamcelle­transplantasjon har en alvorlig prognose. Behandling i denne situasjonen er avhengig av tid fra transplantasjonen til residiv og om pasienten har manifest GVHD. For noen pasienter med remi­sjon minst 6–12 måneder etter transplantasjon og hvor det er fravær av GVHD kan man vurdere ny transplantasjon hvis man oppnår komplett hematologisk remisjon etter ny induk­sjonsbehandling (Reikvam et al., 2013). For pasienter med komorbiditet, kortere remisjonsvarighet etter trans­plantasjon eller som ikke er i remisjon kan donor-lymfocytt infusjoner (DLI) være et alternativ hvis pasienten ikke har GVHD. DLI kan enten gis alene, etter induksjonsbehandling eller even­tuelt kombinert med azacitidine (Craddock et al., 2016; Schroeder et al., 2015). Man vil som regel også samtidig forsøke reduksjon/seponering av eventuell immunsuppresjon. En pågående klinisk studie (Heinrich-Heine University, 2011) baserer seg på erfaringene fra en større retrospektiv studie (Schroeder et al., 2015) og man gir i denne studien azacitidine enten som 100 mg/m² i 5 dager eller 75 mg/m² i 7 dager med 28 dagers intervall. Denne behand­lingen kan kombineres med DLI og i studien gis dette direkte i etter­kant av tredje, femte og syvende azacitidinkur. Studiene har vist at omlag 20 % av pasientene oppnår hematologisk remisjon, men 2-års overlevelse er kun 10–15 %. Kortere overlevelse synes assosiert med tidlig tilbakefall (<6 måneder fra transplantasjonen) og høy prosent AML-blaster i beinmargen. Når DLI gis sammen med azacitidin administreres DLI etter andre behandlings­periode med azacitidin; DLI infusjonen gis da 48 timer etter siste dose azacitidin.

For pasienter som opplever residiv etter langvarig remisjon, men som ikke er aktuelle for retransplantasjon eller DLI, kan ny induksjonskur vurderes etter de samme retningslinjer som for andre residivpasienter (se ovenfor) Disse pasienten vil ikke kunne kureres og intensjonen vil være å forsøke å oppnå en ny langvarig remisjon.

Behandling av residiv hos pasienter over 65–70 år

Intensiv kjemoterapi vil her ofte ha liten effekt og ofte vil pasienten være best tjent med ikke-intensiv eller palliativ behandling som sikrer best mulig livskvalitet nærmest mulig eller i hjemmet. Unntak kan være pasienter som har vært i remisjon lenger enn ett år, som er i god allmenntilstand uten komorbiditet, og som selv sterkt ønsker forsøk på å indusere ny remisjon etter nøye og nøktern informasjon. Man bør da spesielt vurdere å bruke regimer uten anthracycliner (se ovenfor).

Anbefalinger:

Anbefalinger for behandling av primært refraktær sykdom og residiv av AML:

• Alternativer for behandling av residiv under pågående behandling eller innen
  9–12 måneder etter avsluttet behandling:
  • Induksjonsbehandling med alternativt kombinasjonsregime av cytostatika.
  • Alternativt allogen stamcelletransplantasjon uten at man har oppnådd komplett remisjon.
  • Allogen stamcelletransplantasjon som konsolidering etter oppnådd remisjon.
  • Palliativ behandling.
• Residiv mer enn 9–12 måneder etter avsluttet behandling
  • Induksjonsbehandling med anthracyklin/cytarabin.
  • Allogen SCT som konsolidering ved oppnådd remisjon.
  • Alternativt vurdere allogen stamcelletransplantasjon uten oppnådd remisjon.
• Palliativ behandling.