Gliomer er et mye brukt samlebegrep for ulike typer svulster. De domineres av diffust infiltrerende gliomer, men omfatter også andre svulsttyper som mer avgrensede gliale, glionevronale og nevronale svulster. Ependymomer inngår også i denne gruppen, i siste klassifikasjon mer spesifikt klassifisert etter lokalisasjon og molekylærbiologiske markører. Begrepet «høygradig gliom» (HGG) er hyppig brukt og innbefatter svulster med CNS WHO grad 3 og 4, mens begrepet «lavgradig gliom» (LGG) refererer til CNS WHO grad 1 og 2.

En viktig endring i siste WHO-klassifikasjon er at diffuse infiltrerende gliomer nå deles inn i voksen type («adult-type») og pediatrisk type («pediatric-type») som i hovedsak opptrer hos henholdsvis voksne og barn/unge. I gruppen pediatrisk type finner man svulster som også kan opptre hos unge voksne, mens voksen type gliomer sjelden affiserer barn og unge. Disse to gruppene skiller seg fra hverandre ved definerte molekylærbiologiske markører, der voksen type gliomene fortsatt defineres ut fra molekylærgenetisk status inkludert IDH og 1p19q, mens pediatrisk type har helt andre markører som for eksempel MYB- eller MYBL1 for lavgradige svulster, og H3-mutasjoner for høygradige svulster. Biologisk er det også store ulikheter da voksen type gliomer som regel utvikler seg til høyere grad, de kan ikke resiseres i sin helhet og har et mer aggressivt forløp enn svulster av pediatrisk type. En annen betydelig endring innenfor klassifikasjon av voksen type svulstene er at spesifikke molekylærgenetiske markører er bestemmende for CNS WHO grad, uavhengig av histologisk grad. Dette gjelder for eksempel IDH-muterte gliomer med homozygot delesjon av CDKN2A/B som nå klassifiseres som CNS WHO grad 4, uavhengig av histologisk utseende. Voksen type diffuse IDH-villtype og H3-villtype astrocytomer med TERT-mutasjon, EGFR-amplifikasjon eller +7/-10 klassifiseres som glioblastom, IDH-villtype CNS WHO grad 4 uavhengig av histologiske karakteristika. Klassifikasjonen gir imidlertid ikke rom for IDH-villtype tumores med lavgradig histologi som ikke har disse molekylærgentiske karakteristika, slike svulster er i henhold til CNS-WHO 2021 ikke-eksisterende, mens de i forrige klassifikasjon var omtalt som «provisional entity».

Vi finner de fleste svulstene i voksen type gruppen, og disse vil nærmere omtales i det følgende. Selv om det er relativt få svulster innenfor pediatrisk type svulster vil de likevel kort beskrives, da klassifikasjonen for første gang gir kriterier for å definere disse nærmere som en egen gruppe, og slik skille de fra voksen type gliomer.

Den siste klassifikasjonen stiller således ytterligere krav til molekylærgenetiske undersøkelser i rutinediagnostikk av hjernesvulst. Dette har ressursmessige og tidsmessige konsekvenser av betydning for den enkelte patologiavdeling og for utredende og behandlende avdeling.

Voksen type (adult type) diffuse gliomer

Denne gruppen består av diffust infiltrerende gliomer som graderes CNS WHO grad 2, 3 eller 4 etter histologiske og molekylærgenetiske egenskaper. Inndelingen er:

Astrocytom, IDH-mutert

Oligodendrogliom, IDH-mutert, 1p19q-kodeletert

Glioblastom, IDH-villtype

Astrocytom, IDH-mutert

Denne gruppen inneholder diffust infiltrerende astrocytomer med mutasjon i IDH1 eller IDH2, med hyppig ATRX- og/eller TP53-mutasjon, og uten 1p19q-delesjon. Generelt viser tumorcellene høy grad av differensiering i retning astrocytter. Svulstene er kjennetegnet av diffust infiltrerende vekst som gjør at man i praksis aldri kan oppnå radikal fjernelse av alt svulstvev ved kirurgi. Histologiske kriterier for gradsinndeling er de samme som tidligere vedrørende mitotisk aktivitet, karproliferasjon og nekrose, men i henhold til CNS-WHO 2021-klassifikasjonen settes disse kriterier til side ved påvisning av den spesifikke molekylærgenetiske markøren homozygot delesjon av CDKN2A/B. Dette på bakgrunn av multiple retrospektive studier som indikerer kortere overlevelse korresponderende til grad 4 svulster blant pasienter med IDH-muterte astrocytomer med denne markøren0020 (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2021). Astrocytom, IDH-mutert graderes CNS WHO grad 2, 3 eller 4 etter histologiske og molekylærgenetiske markører:

CNS WHO grad 2: Histologisk grad 2, uten homozygot delesjon av CDKN2A/B

CNS WHO grad 3. Histologisk grad 3, uten homozygot delesjon av CDKN2A/B

CNS WHO grad 4: Histologisk grad 4, eller påvist homozygot delesjon av CDKN2A/B uavhengig av histologisk grad

Oligodendrogliom, IDH-mutert, 1p19q-kodeletert

I likhet med astrocytomene vokser oligodendrogliomene diffust infiltrerende i hjernevev og kan i praksis så godt som aldri fjernes radikalt ved kirurgi. Som i forrige klassifikasjon er oligodendrogliom hos voksne per definisjon et diffust infiltrerende gliom med IDH-mutasjon og kodelesjon av kromosomarmene 1p og 19q (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2021). De fleste oligodendrogliomer har et klassisk morfologisk utseende, men noen kan morfologisk ligne diffust infiltrerende astrocytom. Tumor klassifiseres i alle tilfeller som oligodendrogliom basert på molekylærgenetiske egenskaper, og graderes som tidligere i to grader basert på histopatologiske kriterier:

Oligodendrogliom, IDH-mutert, 1p19q-kodeletert, CNS WHO grad 2

Oligodendrogliom, IDH-mutert, 1p19q-kodeletert, CNS WHO grad 3

Glioblastom, IDH-villtype

Diffust infiltrerende gliom som er IDH-villtype og H3-villtype, med en eller flere av følgende histologiske eller genetiske egenskaper: mikrovaskulær proliferasjon, nekrose, TERT-promotormutasjon, EGFR-amplifikasjon og kromosom kopitallsendringen +7/-10. Disse svulstene graderes CNS WHO grad 4. De kan ha ulike histologiske subtyper som kjempecelleglioblastom, gliosarkom eller epiteloid glioblastom.

Til forskjell fra forrige klassifikasjon eksisterer det nå ikke en gruppe diffust IDH-villtype astrocytom med CNS WHO grad 2 eller 3. Klassifikasjonen tar således ikke høyde for eventuelle diffust infiltrerende tumores der man har histologisk grad 2 eller 3, IDH-villtype, og fravær av TERT-promotormutasjon, EGFR-mutasjon, +7/-10 eller H3-mutasjon. Slike tumores må da, hvis de finnes, angis med deskriptiv diagnose og NEC, etter utelukkelse av annen tumorentitet. I slike tilfeller anbefales på det sterkeste utvidet molekylær diagnostikk inklusive DNA-metyleringsanalyse med tanke på avgrensning mot pediatrisk type diffuse gliomer (se nedenfor).

Pediatrisk type diffuse lavgradige gliomer

I denne gruppen finner vi diffuse gliomer som opptrer hovedsakelig, men ikke bare, hos barn og unge. De kan også opptre hos yngre voksne. De har molekylærgenetiske egenskaper som klart skiller de fra voksen type diffust infiltrerende gliomer, og biologisk oppfører de seg distinkt forskjellig fra voksen type gliomer, med et mer benignt forløp. De graderes overveiende CNS WHO grad 1 og klassifiseres som følger:

Diffust astrocytom med endringer i MYB- eller MYBL1

Angiocentrisk gliom

Polymorf lavgradig nevroepitelial tumor hos unge (PLNTY)

Diffust lavgradig gliom, med endringer i MAPK-signalvei

Diffust astrocytom med alterasjoner i MYB eller MYBL 1 (CNS WHO grad 1

Diffust infiltrerende astrogliaderivert neoplasme med genetiske forandringer i MYB/MYBL1. Tumor er morfologisk lavgradig uten histologiske tegn til anaplasi. Foreløpige funn tilsier et benignt forløp.

Angiosentrisk gliom (CNS WHO grad 1)

I denne gruppen finner vi svulster med diffust og fokalt distinkt perivaskulært vekstmønster, og med lavgradig histologi. Molekylærgenetisk har de fleste svulstene i denne gruppen en

MYB::QKI-fusjon, resterende har som regel en annen MYB-alterasjon. Svulsten er sjelden forekommende og foreløpige data tyder på et benignt forløp der man i de fleste tilfeller kan oppnå total ekstirpasjon av tumor og kurasjon.

Polymorf lavgradig nevroepitelial tumor hos unge (PLNTY, CNS WHO grad 1

Lavgradig neoplasme hos unge og yngre voksne med sterk assosiasjon til epilepsi. Tumor viser et diffust vekstmønster, lavgradig morfologi, ofte med et oligodendroglialt preg, kalsifikasjoner, sterk og utbredt positivitet for immunmarkøren CD34, og aktiverende genetiske alterasjoner i MAPK-signalvei.

Lavgradig gliom, med endringer i MAPK-signalvei

Diffust lavgradig gliom med astrocytær og/eller oligodendroglial morfologi, opptrer som regel hos barn, og er karakterisert av endringer i gener som koder for MAPK-signalvei. Ofte finner man en intern tandemduplikasjon eller mutasjon i tyrosin kinase domenet i FGFR1, eller en BRAF V600-mutasjon. Tumor er IDH-villtype og H3-villtype, og har ikke homozygot delesjon av CDKN2A/B. Denne svulsttypen har ingen CNS WHO gradering.

Pediatrisk type diffuse høygradige gliomer

I denne gruppen finner vi følgende svulster:

Diffust midtlinjegliom, H3 K 27-alterert

Diffust hemisfærisk gliom, H3 G 34-mutert

Diffust pediatrisk type høygradig gliom, H3-villtype og IDH-villtype

Infantil type hemisfærisk gliom

Sistnevtne finnes bare i unge barn og beskrives derfor ikke videre i dette handlingsprogrammet.

Mutasjoner i gener som koder for Histon 3 (H3)-proteinet, er assosiert med 2 ulike pediatrisk type høygradige gliomer som nå er tatt inn i WHO-klassifikasjonen. De sees hyppigst i pediatrisk populasjon, men kan også affisere voksne. De har mutasjoner i H3-gener, hyppigst i H3-3A-genet, mer sjelden i andre H3 isoformer.

CNS-WHO 2016 inkluderte diffust midtlinjegliom H3 K27M-mutert som ny entitet. Dette ble definert som et høygradig diffust infiltrerende gliom, som regel i midtlinjen (for eksempel ponsgliom) med H3 K27M-mutasjon. Siste klassifikasjon definerer nå denne entiteten med andre kriterier enn tidligere, og navnet er derfor endret til «Diffust midtlinjegliom H3K27-alterert» (CNS-WHO grad 4). I tillegg er «Diffust hemisfærisk gliom H3 G34-mutert» (CNS-WHO grad 4), tatt inn som ny entitet i klassifikasjonen.

Det angis ulik nummerering av aminosyreposisjonen i aktuell litteratur, for eksempel H3K27M og H3p.K28M. Dette skyldes at WHO refererer til aminosyrens posisjon i ferdig translatert protein, basert på opprinnelig kartlegging av aminosyresekvensene i Histon 3-proteinet. Senere sekvensering av genet har vist at første aminosyre (startkodon) spaltes av etter translasjonen. Aminosyreposisjonene slik de angis i WHO «mangler» derfor den første aminosyren, relativt til DNA-basert nummering. Sistnevnte angis derfor numerisk en posisjon høyere (Leske et al., 2021).

Diffust midtlinjegliom H3 K27-alterert (CNS WHO grad 4)

I siste WHO-klassifikasjon beskrives dette som et infiltrerende midtlinjegliom med endringer i H3K27 som gir tap av trimetylering av aminosyren Lysin i posisjon 28 (27) , benevnt H3 p.K28me3 (K27me3). Dette kan påvises immunhistokjemisk. Tap av H3 p.K28me3 og samtidig påvist H3 p.K28-mutasjon (H3 K27) gir diagnosen. Den hyppigste H3 p.K28-mutasjonen (H3 p.K28M (K27M)) kan påvises ved immunhistokjemisk farging, andre mindre hyppig forekommende varianter finnes kun med sekvensering.

Tap av H3 pK28me3 (K27me3) uten påvisning av H3 pK28-mutasjon, men med enten EZHIP overekspresjon eller EGFR-mutasjon, er også tilstrekkelig for diagnosen. Førstnevnte kan påvises ved immunhistokjemi, mens EGFR-mutasjon må påvises molekylærgenetisk.

Disse svulstene antas å ha dårlig prognose. Selv om svulsten er hyppigere hos barn/unge og derfor definert som pediatrisk type diffust høygradig gliom, finnes diffust midtlinjegliom H3 K27-alterert i alle aldersgrupper.

Diffust hemisfærisk gliom, H3 G34-mutert (CNS WHO grad 4)

Diffust infiltrerende høygradig gliom i hemisfærer hos unge og yngre voksne. Tumor har en missense-mutasjon i H3-3A-genet. Mer enn 90% av rapporterte tilfeller har ATRX-alterasjon som ofte medfører immunhistokjemisk negativitet for ATRX, og TP53-mutasjon som ofte fører til nukleær akkumulasjon av p53. I motsatt til voksen type diffuse gliomer er denne entiteten overveiende negativ for OLIG2. Immunhistokjemisk kombinasjon av negativitet for IDH1 p.R132H, ATRX og OLIG2 i en glial svulst gir derfor mistanke om diagnosen. Sekvensering av H3-3A-genet med påvisning av H3 p.G35R/V (H3 G34)-mutasjon er nødvendig for diagnose. Immunhistokjemiske markører finnes, men er ansett lite spesifikke.

Diffust pediatrisk type høygradig gliom, H3- og IDH-villtype

Morfologisk høygradig gliom hos barn, ungdom og unge voksne uten endringer i H3. Entiteten har andre molekylærgenetiske markører og er nærmere omtalt i «Handlingsprogram for diffuse gliomer hos voksne».

Velavgrensede svulster

I denne gruppen finner vi delvis solide og velavgrensende svulster som pilocytisk astrocytom, pleomorft xantoastrocytom og chordoid gliom. Disse omtales ikke nærmere i dette handlingsprogrammet.

Glionevronale og nevronale svulster

Her finner vi entiteter som gangliogliom, dysembryoplastisk nevroepitelial tumor, sentralt neurocytom, med flere. Disse omtales ikke nærmere i dette handlingsprogrammet.

Ependymale svulster

Ependymomer er bygget opp av svulstceller som er differensiert i retning av ependymceller (cellene som kler hjernens ventrikkelsystem og sentralkanalen i medulla spinalis). Ependymomene er vanligvis velavgrensede svulster og kan derfor noen ganger helbredes ved kirurgi alene. De oppstår hyppigst i 4. ventrikkel og i ryggmargen, men kan også finnes supratentorielt, og noen ganger uten relasjon til ventrikkelsystemet.

Ependymom CNS WHO grad 1 er lavgradige svulster, ofte med distinkt morfologi som subependymom som hyppigst finnes i 4. ventrikkel hos voksne. Myksopapillært ependymom som ofte finnes i cauda equina kan residivere, progrediere lokalt og spres i cerebrospinalvæsken. Disse svulstene krever ofte gjentatt kirurgi og/eller strålebehandling og er derfor gradert CNS WHO grad 2.

Tidligere ble ependymomene delt inn i grad 2 og grad 3 svulster. I henhold til CNS-WHO 2021 er inndelingen nå bestemt av anatomisk lokalisasjon, samt definerte molekylærgenetiske markører. DNA metyleringsprofiler skiller mellom ulike ependymale svulster tilhørende ulike nivåer i CNS, og deler dem inn i molekylære grupper etter tre anatomiske lokalisasjoner: supratentorielle, bakre skallegrop og spinale svulster. Tidligere histologisk gradering er nå ikke obligat å angi, da man ikke finner at denne er av vesentlig betydning for prognose og forløp. Man kan likevel fortsatt gradere histologisk hvis man ønsker det. Foreliggende inndeling av ependymomer er som følger:

Supratentorielt ependymom

Supratentorielt ependymom med ZFTA-fusjon

Supratentorielt ependymom med YAP1-fusjon

Subependymom i bakre skallegrop

Bakre skallegropsependymom, gruppe A

Bakre skallegropsependymom, gruppe B

Spinalt ependymom

Spinalt myxopapillært ependymom

Spinalt ependymom med MYCN-amplifikasjon