I engelsk litteratur skiller man mellom «mixed» og «pure» variant histology, som spiller på varianter av UTC og av blærekreft. Utviklingsmessig regner man mixed å være en videre differensiering fra UTC, men hvor det definisjonsmessig også skal foreligge elementer av UTC. Pure ansees i motsetning å ha oppstått via metaplasi av urotel og det foreligger ikke elementer av UTC (Se også tabell 1 i Willies 2015 (Willis et al., 2015a)). Sarkom i blære oppstår fra mesenkymale celler, og er således vesentlig forskjellig fra UTC med sarkomatoid differensiering, mens urachalt adenocarcinom (urachus cancer) oppstår fra enkelt embryonalt overgangsepitel. Det har vært publisert studier som viser at andelen av tumorvev som er differensiert til annen form er avgjørende for den prognostisk betydningen ved differensiering av UTC.

Selv om urotelialt carcinom (UTC) er den overveiende mest forekommende formen for blærekreft i den vestlige verden, forekommer også andre morfologiske typer. I et norsk materiale fra sykehuset i Vestfold var forekomsten av differensiering 35 %, mens 6 % var non-UTC (personlig meddelelse). Hos pasienter fra områder der parasitten Schistosoma hematobium er endemisk er andelen plateepitelcancere i blære betydelig. I Norge er platepitelcancer den vanligste formen for non-UTC med ca 3 % av alle blærecancere. Av mer sjeldne former er adenocarcinom og småcellet carcinom, men også sarkomer, karsinoid, melanom og lymfom beskrevet i blære (Kava et al., 2012). Handlingsprogrammet omtaler de vanligste formene for variant histologi og gir anbefalinger, basert på flere nyere gode oversiktsartikler (Alanee et al., 2019; Matulay et al., 2019; Moschini et al., 2017; Willis et al., 2015a). Se også Box 1 i Willies 2015 (Willis et al., 2015a).

I ikke-endemiske områder for Schistosomiasis er sannsynligvis kronisk UVI den viktigste årsak til utvikling av plateepitelkreft i urinblæren. Pasienter med ryggmargsskade har i noen studier vært overrepresentert, mens andelen kvinner er noe høyere enn ved UTC.

Plateepiteltumores i urinveier er generelt lite kjemosensitive og gevinst av neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi er ikke vist, noe som må veies grundig mot risiko for utsettelse av radikal behandling for lokal kontroll. I publiserte studier har heller ikke stråling gitt oppløftende resultater og det anbefales direkte cystektomi ved cM0-sykdom for å oppnå lokal kontroll.

Forekomsten av lokalt residiv er hyppigere enn metastaser som årsak til sykdomsrelatert død, noe som i tillegg styrker indikasjon for direkte radikal cystektomi. Det er uklart om prognosen ved sammenlignbar sykdom er dårligere enn ved UTC, da avansert stadium (T2 –T4) forekommer i de fleste tilfellene.

Plateepitelcarcinom forårsaket av bilharzia skal behandles prinsipielt likeledes, med primær cystektomi, men det synes å komme dokumentasjon for neoadjuvant behandling i denne spesielle gruppen.

Adenocarcinom er den 3. mest forekommende histologiske typen av blærekreft og utgjør 0,5-2,0 % av tilfellene i vestlige land. Adenocarcinomer i blære er enten primære, med en overopphopning ved tidligere blæreekstrofi, eller sekundær forårsaket av innvekst eller spredning fra annet adenocarcinom i bekken og abdomen. Adenocarcinomer med utgangspunkt i urachus er en egen entitet som omtales i 8.5.4. Sekundære er hyppigst og kartlegging av annet utgangspunkt enn blære bør vurderes, evt med koloskopi (Melicow, 1955).

Det finnes ingen robuste sammenligninger mellom behandlingsstrategier, men neoadjuvant kjemo anbefales ikke ved primært adenocarcinom som bør gå til direkte cystektomi, ved cM0. Ved sekundært adenocarcinom og utbredt sykdom skal pasienten behandles ut fra retningslinjer for primærtumor.

Uansett utgangspunkt har regimer med 5-FU vært hyppigst benyttet ved metastatisk sykdom ut fra erfaringer fra kolorektal onkologi, men med begrenset responsrate.

Urahuscancer er en sjelden tilstand og står for under 1% av blærekrefttilfellene årlig (Bruins et al., 2012) , og en agressiv kreftform med 5 års kreftspesifikk overlevelse på 35%. Histologisk påvises vanligvis adenokarsinom. Gjennomsnittsalderen er mellom 52-59 år (Szarvas et al., 2016). Debuterer som oftest med hematuri (ca 70%), i noen tilfeller med abdominale smerter og dysuri (12-14%) eller med slim i urinen (10%) og en sjelden gang med sekresjon fra umbilicus (Loizzo et al., 2022). Mangel på data gjør at det ikke er konsensus i internasjonale retningslinjer om hvilken behandling som er den beste.

Diagnostiske kriterier (Paner et al., 2016):

1. Tumor lokalisert i blæretaket eller i fremre vegg.
2. Tumorvekst i blæreveggen.
3. Fravær av atypisk intestinal metaplasi eller cystitis glandularis utenfor blæretaket eller fremre vegg.
4. Fravær av urotelial neoplasi.
5. Eksklusjon av adenokarsinom fra annet origo.

Funn av kalk i tumor (UL/CT) regnes som patognomonisk for urachuscancer. Histologisk diagnose stilles etter TUR-B eller eventuelt perkutan biopsi. TUR-B har lav negativ prediktiv verdi (50%) og biopsi kan være nødvending for å differensiere sikkert mellom carcinom og infisert urachal cyste (Loizzo et al., 2022).

Kirurgi

Reseksjon ved urachustumor skal omfatte urachus opp til navel. Hos eldre og skrøpelige pasienter hvor trigonum og meatus internus ikke er involvert og fri margin kan oppnås, er blærereseksjon et alternativ som kan gi god lokal kontroll. Fjerning av lymfeknuter i bekkenet gir bedre overlevelse (Duan et al., 2020; Jia et al., 2020; Yu et al., 2021).

Kjemoterapi

Retrospektive data har vist at kjemoterapi reduserer dødeligheten ved metastatisk urachuscancer, spesielt hos yngre (≤ 70 år) (Flammia et al., 2022).

Aktuelle regimer er Cisplatin og 5-Fu eller mFOLFOX6 (Loizzo et al., 2022). CEA og eventuelt CA19-9 eller CA 125 er ofte forhøyede og kan være til hjelp ved responsevaluering av kjemoterapi.

Perioperativt har kjemoterapi en begrenset rolle på grunn av manglende evidens. Anbefalingen baseres på effekt i metastatisk situasjon og ekspertuttalelse (Siefker-Radtke, 2012). Ved ufrie marginer, pN1 eller affeksjon av peritoneum, kan adjuvant kjemoterapi vurderes, 4-6 kurer av ovennevnte regimer avhengig av toleranse. Ved lokalavansert sykdom og/eller cN1, kan cytoreduktiv kirurgi vurderes etter effekt av neoadjuvant kjemoterapi. Det anbefales å tilstrebe 2 kurer etter at maksimal respons er oppnådd (Siefker-Radtke, 2012).

Strålebehandling

Det er ingen evidens for å anbefale radikalt rettet strålebehandling. Strålebehandling kan vurderes for palliasjon av symptomgivende, ikke operabel primærtumor eller metastaser.

SCBC utgjør <1% av nye tilfeller av blærekreft, men det har vært påvist en økning i amerikanske materialer (Koay et al., 2011). Pasientene har ofte utbredt sykdom på diagnosetidspunktet og prognosen er generelt dårlig. SCBC finnes både i ren og blandet form, der den siste har best prognose, selv om den generelt er dårligere enn ved UTC.

Behandlingsalgoritmer baserer seg på erfaring fra småcellet lungecancer, og skiller ikke på småcellet differensiering og ren form. Primærbehandling av SCBC er kjemoterapi, oftest basert på etoposid og cisplatin, da kjemoterapiregimer innrettet mot ren UTC-svulst (MVAC, GC) har gitt dårligere resultater. Komplett respons har vært rapportert opptil 70%, men effekten er ofte kortvarig.

Ved ikke metastatisk sykdom bør kjemoterapi kombineres med lokal behandling. Resultatene av stråling og kirurgi i de få og små seriene som er rapportert er sammenlignbare, men ikke korrigert for at noen strålede pasienter måtte opereres grunnet residiv.

Den mikropapilære varianten regnes som en differensiering fra UTC, men har karakteristiske histologiske trekk (Willis et al., 2015b). Typen responderer dårlig på intravesikal BCG (Kamat et al., 2007). Svulsttypen er ofte avansert ved diagnose og har et aggressivt forløp. Effekten av neoadjuvant kjemoterapi er ofte dårlig, knyttet til predominant forekomst av luminal p53-lik subtype. Direkte cystektomi anbefales derfor som behandling både ved NMIBC og MIBC med elementer av mikropapillær vekst (Matulay et al., 2019).

Skal håndteres av spesialavdeling for gitte diagnoser.

Ved rene non-UTC svulster i blære er det kun vist gevinst av neoadjuvant kjemoterapi ved småcellet carcinom, mens adjuvans ikke har dokumentert effekt (Berg et al., 2019; Vetterlein et al., 2017).

En subanalyse av SWOG S8710 har imidlertid vist at UTC med plateepitel- og glandulær (adenocarcinom-)differensiering, har effekt av neoadjuvant kjemoterapi, og antydningsvis bedre enn ved ren UTC (Scosyrev et al., 2011). Se også Figur 2 i Willies 2015 (Willis et al., 2015a).

Ved rene non-UTC NMIBC-svulster finnes ingen dokumentasjon for gevinst av BCG- instillasjonsbehandling og tilgjengelige oversiktsartikler anbefaler direkte cystektomi (Moschini et al., 2017).

Ved NMIBC med variant-differensiering finnes det lite dokumentasjon for gevinst av BCG- instillasjon, men resultatene spriker. De publiserte retrospektive studiene viser høyere andel progresjon og metastaser, samt dårligere sykdomsspesifikk overlevelse enn ved ren UTC (Gofrit et al., 2016; Shapur et al., 2011). Plateepitel-differensiering kan også predikere dårlig effekt av intravesikal kjemoterapi (Li et al., 2018). Anerkjente sentra anbefaler derfor at BCG kun tilbys velinformerte pasienter med plateepitel-, adenocarcinom- eller nested differensiering uten mistanke om residual tumor etter TURB. For UTC-varianter med sarkomatoid, plasmocytoid eller mikropapillær differensiering, anbefales direkte cystektomi. Ren eller blandet småcellet NMIBC skal ha neoadjuvant kjemoterapi og cystektomi. Se også Figur 1 i Willies 2015 (Willis et al., 2015a).

Plateepitelmetaplasi er relativt hyppig forekommende, og betydningen for utviklingen av carcinom er omdiskutert. Det har derfor vært hevdet at pasientene bør følges regelmessig med cystoskopi, og spesielt hvis det foreligger andre risikofaktorer for UTC, for å avdekke utvikling til carcinom.

I keratinisernde form kan det kliniske bildet fremstå urovekkende med meget grumset illeluktende urin, flassende slimhinne, og residiverende UVI er hyppig forekommende (Khan et al., 2002). Cystektomi kan derfor være indisert av palliative grunner, og det har vært anbefalt cystektomi dersom metaplasien inntar mer enn 50% av blæren.

Blærepapilomer utgjør en liten andel av neoplasier i blæren, og finnes også i en invertert form. Sannsynligheten for malign transformasjon er ikke sikkert vist, men en pragmatisk oppfølging som ved low risk NMIBC har vært foreslått (Sweeney et al., 2017).

• Behandling av ikke-urotelial cancer:
  • Rene varianter av non-UTC og og sjeldne differensieringer av UTC skal MIBC behandles med direkte cystektomi.
  • De vanligste differensierte UTC-varianter av MIBC bør vurderes for neoadjuvant kjemoterapi.
  • BCG er dårlig dokumentert ved differensierte varianter av NMIBC, og bør bare tilbys informerte pasienter med plateepitel-, adenocarcinom- eller nested differensiering uten resttumor.
  • Småcellede carcinomer metastaserer tidlig og behandles uavhengig av infiltrasjon med kjemoterapi som ved småcellet lungecarcinom.
  • Sarkomer og andre mesenkymale tumores behandles iht. egne protokoller.