• Postmenopausal blødning
• Menometroragi
• Utflod
• Nytilkomne bekkensmerter

• Gynekologisk undersøkelse
• Vaginal ultralydundersøkelse
• Endometriebiopsi eller fraksjonert abrasio for histologisk undersøkelse
• Ved mistanke om infiltrasjon av naboorganer (blære eller rektum) eller metastaser basert på klinisk undersøkelse og bildediagnostikk, bør dette kartlegges og det bør tas vevsprøver fra affiserte områder
• Ved residiv av tumor, anbefales ny biopsi av tumor så sant tumor er tilgjengelig for biopsering dersom man vurderer videre behandling. Det er for å sikre diagnosen samt at residivtumor/metastase kan ha et ulikt molekylært uttrykk enn primærtumor.

• CT thorax/abdomen/bekken tas hos alle pasienter for å kartlegge evt. ekstrauterin sykdom.
• MR bekken er regnet som den beste modalitet for fremstilling av primærtumor og dens avgrensing mot omkringliggende strukturer. MR bekken bør tas når transvaginal ultralyd ikke er tilstrekkelig for å avklare infiltrasjonsdybden i myometriet, eller hvor nedvekst i cervix og ev. innvekst i naboorgan (ved lokalavansert sykdom) skal kartlegges (Haldorsen et al., 2016).
• Helkropps PET-CT (som inkluderer diagnostisk/høydose CT thorax/abdomen/bekken) kan være et alternativ til CT thorax/abdomen/bekken for å kartlegge ekstrauterin sykdom (Haldorsen et al., 2016). PET-CT er særlig aktuelt hos høyrisikopasienter med ikke-endometrioid/endometrioid grad 3 histologi eller MR funn tydende på avansert stadium (FIGO2009 ≥1B) , hvor det er rapportert bedre diagnostisk treffsikkerhet for påvisning av lymfeknutemetastaser og fjernmetastaser ved PET-CT enn ved CT (Bollineni et al., 2016; Fasmer et al., 2021).

Generelt om besvarelse av biopsier og operasjonspreparater:

Klassifisering av tumor og besvarelse av biopsier og operasjonspreparater skal gjøres i henhold til anbefalinger og terminologi gitt ved nyeste utgave av WHO-klassifikasjonen (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020).

Remissen bør inneholde opplysninger om:

• Relevant gynekologisk sykehistorie
• Radiologiske funn
• Tidligere kreftsykdommer
• Type preparat
• Presis lokalisasjon for biopsi
• Tidligere relevant behandling

Svar fra patolog skal inneholde informasjon om (se også forslag til rapportering)

• Preparattype
• Histologisk kreft-type
• Grad (ved endometrioide)
• Resultat av IHC- og molekylære analyser nødvendige for behandlingsvalg og Lynch-screening

For operasjonspreparater gjelder i tillegg:

• Dybdeinfiltrasjon i myometriet (< eller⩾ 50 %)
• LVSI (ingen/fokal/betydelig (ved 5 eller flere affiserte kar))
• Ev. affeksjon av cervixstroma
• Reseksjonsrender
• Lymfeknutestatus
• Vurdering av stadium i henhold til FIGO 2009
• Resultat av IHC- og molekylære analyser nødvendige for behandlingsvalg og Lynch-screening (dersom det ikke er utført på pre-operativ prøve)

Ved biopsier er det viktig å vurdere prøvens representativitet.

Ved metastase eller residiv av tumor, anbefales ny biopsi av tumor dersom man vurderer videre behandling så sant tumor er tilgjengelig for å ta biopsi. Det er for å sikre diagnosen samt at residiv/metastase kan ha et ulikt molekylært uttrykk enn primær tumor.

Det er residiv/metastase som skal være gjenstand for behandling, og således er det det molekylære uttrykket i residiv/ metastase som vil være viktig mht om det er sannsynlig at tumor vil respondere på behandlingen.

Histologi

EC blir fremdeles klassifisert ved histologi. Følgende entiteter finnes ihht siste og 5. utgave av WHOs klassifikasjon av Female Genital Tumours (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020):

• Endometroid adenokarsinom (EEC)
• Serøst karsinom (SC)
• Klarcellet karsinom (CCC)
• Blandet karsinom (mixed carcinoma/MC)
• Udifferensiert karsinom (UC)
• Karsinosarkom (CS)
• Mesonefrisk karsinom (MC)
• Plateepitelkarsinom (SCC)
• "Mesonephric-like"-karsinom
• Mucinøst karsinom av intestinal type.

De ulike histologiske typene har ulike morfologiske funn, ulike molekylær trekk, ulike precancerøse forandringer og ulikt klinisk forløp (se eget kapittel om prekanserøse forandringer kap.2).

De endometrioide utgjør ca 80 % av alle EC mens de øvrige utgjør ca 20 % av tilfellene, med følgende fordeling: Serøs: 5–10 %, Klarcellet: 3 % Øvrige: ca 5%. Ca 80 % av endometrioide EC diagnostiseres ved stadium I, for klarcellede EC er dette 50 %, og for serøse EC 37 %.

De endometrioide har tidligere vært delt i høyt (FIGO grad 1), middels (FIGO grad 2) og lavt differensiert (FIGO grad 3) type. Ihht siste og 5. utgave av WHOs klassifikasjon av Female Genital Tumours deles de endometrioide inn i lavgradige (FIGO grad 1 og 2) og høygradige (FIGO grad 3). Det henvises til gjeldende WHO-klassifikasjon for nærmere detaljer (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020). Flere kliniske miljøer etterlyser imidlertid videreføring av tredelt FIGO-gradering, og dette kan avtales lokalt.

Immunhistokjemi (IHC) og molekylære analyser

(se tabell kap 1.5.5 og forslag til rapportering).

Det er noe diskrepans mellom praksis i Norge og flere andre land i Europa og USA mht bruk av IHC og molekylære analyser. Det er ønskelig at det er en enhetlig praksis i Norge og at denne ligger nær praksis i naboland (NorPreM, 2024).

En rekke IHC analyser brukes diagnostisk til vurdering av histologisk variant, som prediktive markører, og det benyttes i screening for Lynch syndrom. Molekylære analyser blir brukt i de tilfeller der resultatet kan få behandlingsmessige konsekvenser. Det brukes ikke som diagnostisk verktøy på regelmessig basis foreløpig.

The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network har utarbeidet et system for molekylær klassifisering av EC. Denne har identifisert 4 ulike subgrupper med ulik molekylær profil ((i) POLE-mutert EC, (ii) EC med mikrosatellitt instabilitet (MSI), (iii) «Copy Number High» EC and, (iv) «Copy Number low» EC) (Cancer Genome Atlas Research Network et al., 2013).

TCGA-klassifiseringen er ved PCR-basert metode. Det er utviklet en surrogat-metode som kombinerer POLE-mutasjonsanalyse med IHC-undersøkelse mhp MMR-status og uttrykk av p53. Ved surrogat-klassifisering deles de inn i (i) ultramutert EC/ EC med patogen POLE-mutasjon, (ii) hypermutert EC med MSI /MMR-deficient EC ved IHC, (iii) Copy Number High EC/ EC med aberrant ekspresjon av p53, (iv) Copy Number Low EC/ EC med No Specific Molecular Profile (NSMP) (bevart uttrykk av MMR, vill-type ekspresjon av p53 og uten mutasjon av POLE)) (Talhouk et al., 2017). I tillegg finnes en gruppe av EC med kombinasjon av de tidligere nevnte markører (p53, MMRd, POLE-mutasjon).

Hormonreseptorbestemmelse (ER/PGR):

IHC mhp ER (østrogen-) og PGR (progesteron receptor) kan brukes til diagnostisk vurdering av tumor der de inngår i et panel av immuner i forbindelse med primær diagnostikk. Ved metastase eller recidiv av endometroid adenocarsinom grad 1 og 2 gjøres hormonreseptorbestemmelse (ER og PGR) fordi det kan være aktuelt med hormonbehandling. På øvrige svulster gjøres det på forespørsel av gynekolog.

POLE-mutasjonsanalyse:

POLE-muterte/ultramuterte EC synes å ha god prognose til tross for at disse kan ha høygradig morfologi og diagnostiseres i avansert stadium. Det er imidlertid uavklart om god prognose skyldes POLE-mutasjon alene eller om disse EC har god behandlingseffekt av standard regime. Det foregår en internasjonal randomisert studie, Rainbo Blue hvor dette vil forsøkes besvares (Canadian Cancer Trials Group, 2022-2029). Derfor anbefales enn så lenge ikke rutinemessig testing på alle EC. Det bør imidlertid gjøres i tilfeller der man vurderer at det vil påvirke behandling på forespørsel av kliniker. Det er særlig relevant for pasienter med endometrioid adenokarsinom i FIGO-stadium II og for pasienter med endometrioid adenokarsinom grad 3 i FIGO-stadium IB der man kan vurdere å unnlate å gi cytostatika postoperativt etter avtale med pasienten.

MSI/MMR-IHC:

Screening for Lynch syndrom.

Det anbefales at alle pasienter med EC screenes mhp Lynch syndrom uavhengig av histologisk type. MSI (mikrosatelittinstabilitet)-analyse og IHC-analyse har tidligere blitt ansett som likeverdige metoder mht å avdekke risiko for Lynch syndrom (Casey et al., 2021). Imidlertid er det påvist bedre sensitivitet for Lynch-syndrom med screening i endometriekreft ved immunhistokjemi versus MSI-analyse (Ryan et al., 2020). IHC er foretrukken metode også fordi den er billigere, raskere og lettere tilgjengelig enn MSI.

IHC må imidlertid gjøres på godt fiksert materiale, og det anbefales således at dette utføres på utskrap eller pipelleprøve da dette materialet legges direkte på formalin (se tabell 1.2.6). Det forutsettes at det er nok tumorvev tilstede i biopsien. MSI-analyse kan utføres på hysterektomi-preparater som har hatt litt kald iskemitid da denne metoden ikke er like sårbar mht fiksering som MMR-IHC. En annen fordel ved MSI er at metoden kan brukes også ved svært lite tumorvev. Ved tapt uttrykk av MSH2/MSH6, ved tapt uttrykk av PMS2 uten samtidig tapt uttrykk av MLH1, eller ved påvist MSI, skal pasienten få tilbud om henvisning til genetisk veiledning. Ved tapt uttrykk av MLH1 (ev. i kombinasjon med tapt uttrykk av PMS2), bør det utføres metyleringsundersøkelse mhp promoterregionen til MLH1 for å sile pasienter som skal få tilbud om genetisk veiledning. Den største andelen av pasientene med tapt uttrykk av MLH1 (ofte også avvikende PMS2 IHC) vil ha hypermetylering i tumor. De øvrige må få tilbud om genetisk veiledning. Ved usikkerhet vedrørende tolkning av MMR-immun, kan man supplere med MSI-analyse eller mutasjonsanalyse eller vurdere henvisning til genetisk veiledning.

I mangel av metyleringstest/avtale om metyleringstest ved annet helseforetak, bør pasienten tilbys blodprøve for kimbanetesting.

Utredning av recidiv

Ved residiv av primært MMR-profisiente endometrioide adenokarsinom, bør man gjenta MMR-immunundersøkelse som reflekstesting på biopsi av residiv/metastase da pasienten har mulighet for immunterapi ved MMR-defisient metastase.

P53-IHC:

Immunhistokjemisk undersøkelse mhp p53 gjøres ofte som ledd i å sikre histologisk diagnose og inngår i molekylær klassifisering av EC. Endometrioide adenokarsinomer med aberrant ekspresjon av p53, får tilbud om adjuvant behandling. Derfor anbefales rutinemessig p53 IHC som reflekstesting av pre-operativ prøve av alle EC i Norge.)P53 inngår også i surrogat-metoden for molekylær klassifisering for FIGO 2023.

P53 IHC skal tolkes og rapporteres som «villtype» eller «aberrant» fargemønster iht Köbel et al. (2019). I hht litteraturen anbefales ikke bruk av terminologi som «normal», «positiv/negativ», etc. Se også Forslag til rapportering kap 1.5.6.

Her-2-analyse av serøse karsinomer:

Anti-HER2-behandling har vist forlenget progresjonsfri overlevelse og total overlevelse hos pasienter med serøst karsinom (eller karsinosarkom med serøs komponent) i avansert stadium eller med residiv i kombinasjon med standard kjemoterapi. Derfor anbefales Her-2-testing av alle pasienter med serøst karsinom i stadium III og IV på operasjonspreparatet, evt hos andre pasienter etter forespørsel fra kliniker. Det er nasjonal enighet om at man foreløpig legger til grunn kriterier for scoring gitt i artikkelen til Buza et al. (2021).

Vaktpostlymfeknuter

Det anbefales at alle pasienter opereres med vaktpostlymfeknuteteknikk (SLN) og ikke lymfeknutestaging (se kap 1.8.6), etterfulgt av ultrastaging av SLN ved histologisk undersøkelse.

Her rapporteres:

• makrometastaser (>2.0 mm) som pN1
• micrometastaser (0.2 mm – 2.0 mm) som pN1
• Isolerte tumor celler (ITCs) beskriver grupper av celler med utbredelse <0,2 mm eller under 200 celler, rapporteres som pN0i+.

Den kliniske betydningen av funn av ITCs er foreløpig usikker mtp prognose og implikasjoner for behandling, og det rapporteres derfor ikke som metastase men som N0 isolerte celler + (N01+) (Bogani et al., 2019; Concin et al., 2021; Gómez-Hidalgo et al., 2020; Plante et al., 2017) .

• Metaplasier
• Endometriehyperplasi
• Endocervikal mikroglandulær hyperplasi
• Primær cancer eller metastaser i cervix/endocervix med infiltrasjon i endometriet
• Metastaser fra andre organer
• Hematolymfoide og nevroendokrine neoplasier
• Mesenkymale svulster i corpus uteri
• Inflammatoriske forandringer i endometriet

Forslag til mal av operasjonspreparat

• Preparattype: (Uterus, cervix, tuber og ovarier (total hysterektomi og bilateral salpingo-oophorektomi)
• Histologisk tumortype (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020)
• Grad (endometrioide karsinomer)
• Heterologe elementer (kun karsinosarkomer)
• Infiltrasjonsdybde (< 50 % myometrietykkelse eller⩾ 50 % av myometrietykkelse)
• Affeksjon av serosa: Påvist/ Ikke påvist
• Infiltrasjon i cervix uteri: Påvist/ Ikke påvist
• Karinfiltrasjon: Ikke påvist/ Påvist fokalt (< 5 kar)/ Påvist utbredt (5 kar eller mer)
• Reseksjonsrender: Frie/ Ikke frie (med angivelse av lokalisasjon)
• Adnexa: Metastase påvist/ Metastase ikke påvist
• Lymfeknute status (obs N0i+ ved påvist/ikke påvist ITC)
• Vaginal involvering: Påvist/ikke påvist
• Parametrier: Påvist/ikke påvist
• Fjernmetastaser (oment/peritoneum etc): Påvist/ikke påvist
• Vurdering av stadium i henhold til FIGO 2009
• Ved manglende MMR- og p53-status på preoperativ prøve, utføres dette på operasjonspreparatet
• Ev. Her2/neu status (se tabell over for indikasjon)

Forslag til rapportering av MMR-status

• Ved immunhistokjemisk undersøkelse er det bevart uttrykk av samtlige MMR-proteiner (MLH 1/PMS2/MSH2/MSH 6) i tumorvevet:
  • MMR-profisient (MMR-p) tumor påvist
• Ved immunhistokjemisk undersøkelse er det tap av en eller flere MMR-proteiner (MLH 1/PMS2/MSH2/MSH 6) i tumorvevet. Det skal rapporteres hvilke proteiner som er bevart eller tapt, samt konklusjon:
  • MMR-defisient (MMR-d) tumor påvist
• Ved MLH1(PMS2) avvik:
  • MLH1-promoter påvises metylert/ikke metylert

Forslag til kommentar ved MMR-d tumor

Ved påvist metylering anses tap som sporadisk og anbefales ikke utredning for Lynch Syndrome med mindre de kliniske forhold tilsier det.

Dersom metyleringsanalyse ikke er tilgjengelig, ved fravær av metylering av MLH1-promoter eller isolert tap av PMS2 eller tap av MSH2/MSH6, bør pasienten få tilbud om blodprøvetesting mht om det foreligger kimbanemutasjon.

Forslag til P53-status IHC

p53 villtype

p53 aberrant med diffus kjernepositiv immunreaksjon/null mønster/cytoplasmatisk farging.