Ved abdominal sykdom med lite volum er unilateral retroperitoneal lymfeknutedisseksjon den foretrukne behandlingen, (RPLND). Alternative behandlinger består av kjemoterapi eller stråle­behandling. Pasienter med mer avansert sykdom anbefales behandling med cisplatin i kombi­na­sjon med etoposid og bleomycin (BEP), subsistuert med etoposid og cisplatin (EP) eller med tillegg av ifosfamid (PEI) hos pasienter med kontraindikasjoner mot bleomycin, se Konvensjonell kjemoterapi, avsnitt om Bleomycin, avhengig av prognostisk risikogruppe.

SWENOTECA-erfaring med seminom CS II–IV

Av 102 pasienter med seminom CS IIA/B fikk tre pasienter (2,9 %) tilbakefall. Hos alle tre var primærbehandlingen strålebehandling, og én pasient fikk tilbakefall innenfor strålings­feltet. Hos 73 pasienter behandlet med kjemoterapi (EP/BEP) ble det ikke rapportert om tilbakefall (Tandstad et al., 2011). Alle de 86 (6 %) pasientene med mer avansert tumor­spredning (CS IIC/D, III og IV) ble behandlet med kjemoterapi initialt. Den kreftspesifikke overlevelsen etter 5 år for alle pasienter behandlet for seminom var utmerket med en overlevelse på 99,6 %, med en kreftspesifikk overlevelse etter 5 år for metastatisk seminom med god prognose på 97,2 %.

Utfordringen er å minimere behandling og oppfølging uten å gå på akkord med det onkologiske utfallet for disse unge mennene og å beholde fertiliteten og livskvaliteten. Den observerte overlevelsen i den intermediære prognosegruppen er usikker på grunn av det lave antallet behandlede pasienter, men tiltak bør gjøres for å forbedre overlevelsen hos denne lille pasientgruppen.

Seminom i klinisk stadium IIA–IIB (≤ 3 cm)

Pasienter med seminom CS IIA har en begrenset sykdom med abdominale lymfeknute­metas­taser som er < 2 cm i største aksiale diameter. Derfor er tumormarkørene vanligvis negative. For å gjennomføre riktig stadiebestemmelse av disse pasientene, se Stadiebestemmelseundersøkelser, avsnitt om Pasienter med lett forstørrede paraaortale lymfeknuter/ mistenkte metastaser i antatt klinisk stadium IIA med negativ markører.

Standardbehandlingen av CS IIA har vært strålebehandling eller kjemoterapi. Strålebehandling gis til et paraaortalt og ipsilateralt iliacalt felt. En måldose på 25–30 Gy resulterer i en tilbake­fallsfri overlevelse på 88–95 %, ifølge data i litteraturen (Classen et al., 2003; Tandstad et al., 2011). Akkumulerte data om alvor­lige seneffekter etter strålebehandling har anført kjemoterapi som et alternativ til stråle­behand­ling hos denne pasientgruppen, med svært få tilbakefall (Tandstad et al., 2011). Kjemoterapi fører imidlertid også til langsiktig morbiditet (Hellesnes et al., 2019).

Ettersom seminom hovedsakelig metastaserer lymfatisk, er primær RPLND en overbevisende behandlingsstrategi, med lavere risiko for seneffekter4 (Alexander, White, & Horwich, 2010; Classen et al., 2003; Eberhard et al., 2004; A Horwich, Fossa, Stenning, Bliss, & Hall, 2010; Tandstad et al., 2011; Zagars, Ballo, Lee, & Strom, 2004).

Flere grupper har rapportert resultater etter bruk av RPLND som primærbehandling av seminom, og det har nylig blitt publisert en gjennomgang av emnet (Heidenreich, Paffenholz, Nestler, Pfister, & Daneshmand, 2020; B. Hu & Daneshmand, 2018). Det er kjente risikoer ved RPLND, inkludert retrograd ejakulasjon, infeksjoner, blødning og chyløs ascites. Prosedyren er standardbehandling ved reseksjon av restlesjoner etter kjemoterapi ved metas­tatisk non-seminom, og i primærbehandling av nonseminom CS IIA Mk-. Kirurgi er mye mer komplisert etter kjemoterapi sammenlignet med primær RPLND, hvor risikoen for dødelig­het rapporteres å være nær null (Baniel, Foster, Rowland, Bihrle, & Donohue, 1994; Beck, Peterson, Bihrle, Donohue, & Foster, 2007; Heidenreich et al., 2003). For tiden inkluderer flere studier pasienter for primær RPLND ved «non-bulky» metastatisk seminom, dvs. CS IIA + IIB ≤ 3 cm, 1–2 metastatiske lymfeknuter. Data fra flere tidligere små studier har vist en tilbakefallsrate nær null i denne pasientgruppen, forutsatt at stadiebestemmelseen ble bekreftet kirurgisk (B. Hu, Shah, Shojaei, & Daneshmand, 2015; Mezvrishvili & Managadze, 2006).

Gitt den økende bevisstheten om seneffekter forbundet med kjemoterapi og strålebehandling, og den kjente effekten av RPLND i regional kontroll av seminom, er det rimelig å anbefale RPLND som et alternativ for førstelinjebehandling.

For tiden har vi tre mulige behandlingsalternativer ved «non-bulky» metastatisk seminom, alle med gode kurasjonsrater: primær RPLND, kjemoterapi og strålebehandling.

Primær RPLND

Primær unilateral RPLND anbefales for pasienter med seminom CS IIA–IIB ≤3 cm med 1–2 forstørrede retroperitoneale lymfeknuter innenfor templat for unilateral RPLND, se (RPLND), avsnitt om RPLND-templater.

Preoperativ FDG-PET CT

Preoperativ FDG-PET CT skal utføres og vil ha kliniske implikasjoner.

Hvis patologirapporten fra RPLND avslører upstadiebestemmelse av klinisk stadium, dvs. > 2 lymfeknuter med seminom eller enhver lymfeknute med seminom > 3 cm, anbefales 1 adjuvant syklus BEP og diskuteres på regionalt eller nasjonalt multidisiplinært teammøte, MDT.

Den viktigste mulige seneffekten av dette behandlingsalternativet er Retrograd ejakulasjon. Følgelig må alle pasienter tilbys preoperativ kryopreservering av sædceller, hvis dette ikke allerede har blitt utført.

Disse pasientene bør ha en ekstra oppfølgingskontroll med radiologisk vurdering to måneder etter operasjonen.

Kjemoterapi

BEP x 3 er standard kjemoterapiregime. Hvis det er kontraindikasjoner mot bleomycin, se kapittel Konvensjonell kjemoterapi, avsnitt om Bleomycin, skal EP x 4 velges.

Strålebehandling IIA/ IIB

Målvolumet inkluderer paraaortale og ipsilaterale iliacale lymfeknuter til en måldose på 30 Gy med 2,0 Gy per fraksjon x 15, se kapittel Strålebehandling. For CS IIB bør det gis en tilleggsdose (boost) til GTV på 6 Gy som simultan integrert boost (SIB).

Behandlingsanbefalinger for klinisk stadium IIA + IIB ≤ 3 cm seminom, 1–2 metastatiske lymfeknuter

Klinisk stadium IIB (> 3 cm) – seminom IV

I International Germ Cell Consensus Classification klassifiseres metastatisk seminom som god eller intermediær prognose. Negative prognostiske faktorer er ikke-pulmonale viscerale metastaser eller LDH >2,5 x ULN.

CS IIB-pasienter ble tidligere behandlet med strålebehandling. De rapporterte tilbakefalls­ratene er 9–24 %, basert på små pasientserier (Chung et al., 2004; Classen et al., 2003; Domont et al., 2013; Tandstad et al., 2011). Tilbakefallene etter stråle­behandling er hovedsakelig lokalisert utenfor retroperitoneum. I SWENOTECA-pasientserien hadde 67 pasienter med seminom CS IIB behandlet med kjemoterapi en tilbakefallsfri overlevelse på 100 % etter median 5,5 års oppfølging. Selv om det ikke finnes randomiserte studier som sammenligner strålebehandling og kjemoterapi ved CS IIB, anbefales kjemoterapi til pasienter med CS IIB > 3 cm, på grunn av de høye rapporterte tilbakefallsratene med strålebehandling.

For seminomer i høyere stadier enn CS IIB er det internasjonal konsensus om behandling med 3–4 sykluser med cisplatinbasert kombinasjonskjemoterapi (Albers et al., 2011; Beyer et al., 2012). Siden pasienter med avansert seminom er sjeldne, finnes det ingen randomiserte studier som sammenligner ulike cisplatinbaserte kjemoterapiregimer for seminompasienter alene.

I sjeldne tilfeller av rent seminom i testikkelen og ß-hCG >5000 ved starten av kjemoterapi for metastatisk sykdom, bør pasienten behandles som metastatisk non-seminom, intermediær prognose. Denne anbefalingen er basert på klinisk erfaring, ettersom biopsi av metastaser i slike tilfeller noen ganger har avslørt non-seminomatøse komponenter.

Seminom med god prognose, klinisk stadium IIB (> 3 cm) – IV

En randomisert EORTC-studie som sammenlignet BEP x 3 versus EP x 4 for seminomer med god prognose, rapporterte komplett respons på 95 % versus 87 % (p=0,0075) (R. de Wit et al., 2001). Videre mener vi at BEP x 3 har mindre akutte og langsiktige bivirkninger enn EP x 4, på grunn av lavere kumulativ cisplatindose. Standardbehandlingen av metastatiske seminomer med god prognose er derfor BEP x 3. For pasienter med kontraindikasjoner mot bleomycin, se Konvensjonell kjemoterapi, avsnitt om Bleomycin. Det kan gis EP x 4 eller alternativt PEI x 3. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan fire kurer med karboplatin AUC7 dag 1 med standarddose etoposid dag 1–5 være et behandlingsalternativ. Kjemoterapi med karboplatin i standarddosering gitt alene er dårligere enn cisplatin-basert kombinasjonkjemoterapi ved avansert sykdom (Bokemeyer et al., 2004; A. Horwich et al., 2000), men karboplatin AUC10 kan være et alternativ ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Tookman et al., 2013).

Behandlingsanbefalinger for seminom med god prognose, klinisk stadium IIB (> 3 cm) – IV

Kommentarer til seminom med god prognose, klinisk stadium IIB (> 3 cm) – IV

• Evaluering av behandlingseffekt: Etter fullført kjemoterapi, dvs. etter
  BEP x 3 / EP x 4 / PEI x 3
  • Ved restmasse, se avsnitt Restlesjoner etter kjemoterapi ved seminom lengre ned på siden.
• Pasienter med CS IIB med kontraindikasjoner mot kjemoterapi kan behandles med strålebehandling. Hvis det gis strålebehandling, bør det gis en dose på 2 Gy x 15 til en totaldose på 30 Gy til paraaortale og ipsilaterale iliacale lymfeknuter med tillegg av SIB tilsvarende biologisk effektiv dose (BED) 36 Gy til de forstørrede lymfeknutene. Se Strålebehandling.

Seminom med intermediær prognose

Standardbehandlingen for metastatisk seminom med intermediær prognose er BEP x 4 (Honeck er et al., 2018). For pasienter med kontraindikasjoner mot bleomycin, se Konvensjonell kjemoterapi, avsnitt om Bleomycin, er PEI x 4 er den anbefalte behandlingen.

Behandlingsanbefalinger for seminom med intermediær prognose

Kommentarer til seminom med intermediær prognose

• Radiologisk evaluering før 3. syklus
  • Ved markørnegativ sykdom og mangel på radiologisk respons etter to kurer med kjemoterapi, bør muligheten for teratom vurderes og det bør utføres en biopsi.
  • Ved progredierende sykdom skal pasienten diskuteres i SWENOTECA-nettverket.
• Evaluering av behandlingseffekt: Etter fullført kjemoterapi
  • Ved restmasse, se avsnitt under om Restlesjoner etter kjemoterapi ved seminom

Restlesjoner etter kjemoterapi ved seminom

Seminomatøse svulster kjennetegnes ofte av en langsom regresjonsrate etter kjemoterapi. Resttumorer består for det meste av fibrotisk eller nekrotisk vev, men i opptil 30 % av tilfellene inneholdt resttumorene > 3 cm maligne germinalceller (Flechon, Bompas, Biron, & Droz, 2002; Puc et al., 1996; Ravi et al., 1999). Når det gjelder gjenværende seminomlesjoner etter kjemoterapi, har en FDG-PET-undersøkelse en høy negativ prediktiv verdi (95 %) og er utmerket for å utelukke aktiv sykdom i lesjoner ≥ 3 cm (Bachner et al., 2011). Den bør ikke utføres tidligere enn 9 uker etter dag 1 av den siste kuren med cellegift, på grunn av risikoen for falsk positivitet. FDG-PET kan bidra til håndteringen av gjenværende seminomlesjoner, og særlig med tanke på å unngå unødvendig tilleggsbehandling for pasienter med ikke-regredierende lesjoner ≥ 3 cm (De Santis et al., 2004).

Ved gjenværende seminomlesjoner etter kjemoterapi har en FDG-PET lav positiv prediktiv verdi (23 %) for maligne germinalceller. (Cathomas et al., 2018). Dermed bør gjentatt FDG-PET-undersøkelse og biopsi vurderes hvis det er en positiv FDG-PET i denne situasjonen.

• Konsolideringsbehandling etter kjemoterapi (kirurgi eller strålebehandling) bør ikke brukes rutinemessig
• Regredierende eller persisterende restmasse < 3 cm: Overvåk med en hensiktsmessig radiologisk metode (MR, CT) og tumormarkører i serum
• Restmasse ≥ 3 cm og ikke regredierende: FDG-PET-undersøkelse anbefales ikke tidligere enn 9 uker etter dag 1 av den siste kuren med cellegift
• Stabil restmasse og negativ FDG-PET-undersøkelse: Fortsett oppfølgingen
• Stabil restmasse og positiv FDG-PET-undersøkelse: Gjentatt FDG-PET etter 6–8 uker og biopsi før konsolideringsbehandling avgjøres
  • Maligne germinalceller: Kirurgi, hvis mulig
  • Maligne germinalceller når kirurgi ikke er mulig: Strålebehandling av begrensede felt med en totaldose på 40 Gy i 2 Gy-fraksjoner