Oversikt – aktuelle sykdommer/B-agens, behandling

12.12.2023•Versjon 1.3

Generelt

NB! Doseringer som anbefales i dette kapittelet vil i mange tilfeller være høyere enn standarddoser pga. sykdommenes alvorlighetsgrad. Anbefalte legemidler er tilpasset norske forhold mht. tilgjengelighet og bruk av sidestilte legemidler.
Kontakt CBRNE-senteret, OUS (22 11 73 50) ved behov for rådgivning.
Husk at sykdom/B-hendelser også kan skyldes agens som ikke er omtalt i dette kapitlet.

Miltbrann (Anthrax)

Årsak

Sporedannende bakterie, Bacillus anthracis. Zoonose.

Smittsomhet/dekontaminering/beskyttelsesbehov

Ved pulverhendelse er det nødvendig med dekontaminering, samt posteksponeringsprofylakse. Sykdommen smitter ikke mellom mennesker, og basale smittevernrutiner er tilstrekkelig rundt en miltbrannpasient1 [1D].

Deteksjon/diagnose/prøvetaking

Ved pulverhendelse tilkalles politiet (ev. politiets bombegruppe fra Oslo) som sender materiale til FHI (referanselaboratorium, døgnbemannet diagnostikk) eller FFI. Ved sykdom påvises bakterien ved direkte mikroskopi, antigenpåvisning, PCR eller dyrkning av aktuelle prøvematerialer som puss, vev, blod og spinalvæske. Påvisning av gener for virulensfaktorer gir sikker diagnose og utføres på FHI1.

Inkubasjonstid

1 dag til 2 måneder.

Symptomer/prognose

Symptombildet avhenger av inngangsport og inndeles i; hudmiltbrann, gastrointestinal miltbrann, injeksjonsmiltbrann og inhalasjonsmiltbrann. Inhalasjonsmiltbrann er mest alvorlig med en dødelighet opp til 45 %234. Symptomer er akutt høy feber, alvorlig dyspné, ødem og venestuvning. Mange av symptomene skyldes miltbranntoksin (ødemtoksin). Sykdommen skal kunne skilles fra andre ved utvikling av karakteristisk ødem i mediastinum, som gir et breddeforøket mediastinum (mediastinitt, perikardvæske, glandler og ødem rundt bronkier) på lungerøntgen.

Post-eksponeringprofylakse (eksponert, ikke syk)

Anbefales pga. høy dødelighet. [1D] Vaksine vurderes i tillegg til antibiotikaprofylakse (mot inhalasjonsantraks)5[2D], men antibiotika er viktigst.

Behandling (syk pasient)

Antibiotika og raxibacumab (humant monoklonalt antistoff). FHIs smittevernvakt kontaktes vedr. indikasjon for bruk. Ved mistanke om at en syk person har miltbrann, skal antibiotikabehandling startes snarest pga. høy dødelighet.

Kontakt CBRNE-senteret (tlf 22 11 73 50) for råd.

Posteksponeringsprofylakse (miltbrann): antibiotika
Voksne	Ciprofloksacin 500 mg x 2 p.o. eller doksysyklin 100 mg x 2 p.o. eller (hvis sensitiv) amoksicillin 1 g x 3 p.o.3
Barn	Ciprofloksacin 15 mg/kg (opp til 500 mg/dose) x 2 p.o. eller doksysyklin* < 45 kg: 2,2 mg/kg (opptil 100 mg/dose) x 2 p.o. eller (hvis sensitiv) amoksicillin 25 mg/kg (opptil 500mg/dose) x 3 p.o. 6. ( engangskur i 14 dager gir neppe tannforandringer)*
Gravide	Samme behandling som voksne. Ciprofloksacin foretrukket7.
Varighet	60 dager2. Antibiotikavalget revurderes når resistensbestemmelse foreligger3.
Posteksponeringsprofylakse (miltbrann): vaksine
Vaksine skal ikke gis alene, men i tillegg til antibiotika. Vaksine finnes hos FHI. Vaksinen kan også gis for å beskytte personer som er særlig utsatt for smitte (pre-eksponeringprofylakse). Anbefalinger for vaksine finnes i eget FHI-dokument5.

Behandling av miltbrann (anthrax) (voksne3, barn6, gravide7) [1D]
Intravenøs behandling av systemisk miltbrann - ved mulig/sikker meningitt: 3 medikamenter gis samtidig. - dersom meningitt er utelukket: 2 medikamenter er tilstrekkelig. - ved hudmiltbrann uten systemisk infeksjon: monoterapi tilstrekkelig
Voksne3	Ciprofloksacin, 400 mg x 3 i.v. (eller levofloksacin 750 mg x 1 i.v. eller moksifloksacin 400 mg x 1 i.v.) pluss meropenem 2 g x 3 i.v. (eller imipenem 1 g x 6 i.v.) eller benzylpenicillin (hvis bekreftet penicillin-følsom) 3 g x 6 i.v. eller ampicillin 3 g x 4 i.v. pluss linezolid 600 mg x 2 i.v. eller klindamycin 900 mg x 3 i.v. eller rifampicin 600 mg x 2 i.v. eller kloramfenikol 1 g x 3-4 i.v. Behandling i 2-3 uker i.v. Deretter overgang til peroral behandling (total behandlingslengde 60 dager).
Barn6	Ciprofloksacin 30 mg/kg/d (fordelt på 3 doser i.v., ikke over 400 mg/dose) eller levofloksacin eller moksifloksacin pluss meropenem 120 mg/kg/d (fordelt på 3 doser i.v., ikke over 2 g/dose) pluss linezolid 30 mg/kg/d, < 12 år: fordelt på 3 doser i.v., > 12 år: fordelt på 2 doser i.v. (ikke over 600 mg/dose). Alternativ: clindamycin, rifampicin eller kloramfenikol. For barn < 1 måned anbefales samme medikamenter, men i nyfødtdoser.
Gravide7	Som for voksne, pga. alvorlig sykdom, ciprofloksacin foretrukket.
Antitoksin anbefales av CDC3 ved systemisk anthrax. Det finnes to antistoff-baserte antitoksiner: raxibacumab og antrax immunglobulin. Raxibacumab monoklonalt antistoff er godkjent i USA (FDA approved): kontakt FHIs smittevernvakt hvis behov for medikamentet.

Behandling av miltbrann (anthrax) (voksne3, barn6, gravide7) [1D]

Intravenøs behandling av systemisk miltbrann

- ved mulig/sikker meningitt: 3 medikamenter gis samtidig.

- dersom meningitt er utelukket: 2 medikamenter er tilstrekkelig.

- ved hudmiltbrann uten systemisk infeksjon: monoterapi tilstrekkelig

Voksne3

Ciprofloksacin, 400 mg x 3 i.v. (eller levofloksacin 750 mg x 1 i.v. eller moksifloksacin 400 mg x 1 i.v.)

pluss
meropenem 2 g x 3 i.v. (eller imipenem 1 g x 6 i.v.) eller benzylpenicillin (hvis bekreftet penicillin-følsom) 3 g x 6 i.v. eller ampicillin 3 g x 4 i.v.

pluss
linezolid 600 mg x 2 i.v. eller klindamycin 900 mg x 3 i.v. eller rifampicin 600 mg x 2 i.v. eller kloramfenikol 1 g x 3-4 i.v.

Behandling i 2-3 uker i.v. Deretter overgang til peroral behandling (total behandlingslengde 60 dager).

Barn6

Ciprofloksacin 30 mg/kg/d (fordelt på 3 doser i.v., ikke over 400 mg/dose) eller levofloksacin eller moksifloksacin

pluss
meropenem 120 mg/kg/d (fordelt på 3 doser i.v., ikke over 2 g/dose)
pluss
linezolid 30 mg/kg/d, < 12 år: fordelt på 3 doser i.v., > 12 år: fordelt på 2 doser i.v. (ikke over 600 mg/dose). Alternativ: clindamycin, rifampicin eller kloramfenikol.

For barn < 1 måned anbefales samme medikamenter, men i nyfødtdoser.

Gravide7

Som for voksne, pga. alvorlig sykdom, ciprofloksacin foretrukket.

Antitoksin anbefales av CDC3 ved systemisk anthrax. Det finnes to antistoff-baserte antitoksiner: raxibacumab og antrax immunglobulin. Raxibacumab monoklonalt antistoff er godkjent i USA (FDA approved): kontakt FHIs smittevernvakt hvis behov for medikamentet.

Botulisme

Årsak

Giftstoff (botulinumtoksin) som er produsert av bakterien Clostridium botulinum.

(Spedbarnsbotulisme: inntak av toksinproduerende bakterier, ikke preformert toksin.)

Smittsomhet/dekontaminering/beskyttelsesbehov

Ved hendelse hvor giftstoffet spres som pulver (pulverbrev) eller aerosol er dekontaminering anbefalt. Pasienter med botulisme er ikke smittsomme; bruk basale smittevernrutiner. Botulisme kan også smitte gjennom mat og injeksjon. Matbårne tilfeller skal varsles til Mattilsynet, i tillegg til kommunelegen (FHI).

Deteksjon/diagnose/prøvetaking

Dyrkning: (anaerob) fra sår (sårbotulisme) og i avføring ved spedbarnsbotulisme kan utføres ved alle landets mikrobiologiske laboratorier. Norges miljø- og biovitenskapelige universitet (NMBU): Ved mistanke om matbåren botulisme og spedbarnsbotulisme kan botulinumtoksin påvises i serum ved injeksjon på mus. I tillegg utføres dyrkning av C. botulinum, ev. etterfulgt av PCR, for påvisning av toksingen. Aktuelle prøvematerialer til dyrkning er mat og fæces (ved spedbarnsbotulisme). Prøver fra pasienter med sårbotulisme mottas ikke (hverken til toksinpåvisning eller dyrkning). Kontakt MatMikroLab, NMBU, for avtale før prøve sendes. (tlf. 67 23 03 33).

Statens Seruminstitutt (SSI) i København: Ved mistanke om annen årsak til botulisme enn matbåren botulisme og spedbarnsbotulisme sendes prøve til toksinpåvisning ved SSI. Kontakt SSI på forhånd (+45 32683236) for nærmere avtale.

Inkubasjonstid

2 t-8 dager ved per oralt inntak (oftest 12-72 timer), 6-80 t ved inhalasjon82.

Symptomer/prognose

Akutte symmetriske slappe pareser uten feber. Affeksjon av multiple hjernenerver. Starter med synsproblemer, tale/svelgeproblemer, eventuelt økende til tap av generell muskelkontroll og behov for mekanisk ventilasjon. Mentalt klare8.

Behandling

Symptomatisk behandling med ventilasjonsstøtte (respirator). Kirurgisk debridement ved sårbotulisme, i tillegg penicillin (ev. metronidazol ved allergi) [1D].

Botulinum antitoksin utleveres av FHI i deres åpningstid, ellers fra Vitus apotek Jernbanetorget (døgnåpent). Gis snarest mulig, helst innen 24 timer (Cochrane analyse anbefaler9 [1D], men det finnes kun en randomisert studie, som er med nyfødte10[1A]).

Posteksponeringsprofylakse

Vaksine finnes ikke tilgjengelig pr. 20171112.
Antitoksin ikke aktuelt som profylakse etter eksponering (gis først ved symptomer)8 [1D].

Pest

[ Hovedkilde13]

Årsak

Bakterien Yersinia pestis. Zoonose. Pest er også kjent som «byllepest» og «Svartedauden».

Smittsomhet/dekontaminering/beskyttelsesbehov

Ved aerosolspredning (hendelse) vil dekontaminering kun være aktuelt kort tid etter hendelsen, fordi Y. pestis overlever kort tid utenfor kroppen. Naturlig smitte via lopper fra rotter, beskyttelse mot lopper viktig. Kan også smitte ved direkte kontakt med syke dyr eller ved dråpesmitte fra syke dyr eller mennesker.

Ved sår anbefales kontaktsmitteregime, ved lungepest anbefales kontakt og luftsmittetiltak (selv om kontakt og dråpesmitte er viktigste smittemåte, for å være på sikre siden), de første 72 timer etter start av adekvat antibiotikabehandling.

Deteksjon/diagnose/prøvetaking

Ved hendelse med aerosol; miljøprøve sendes til FHI. Fra syk pasient: Arbeid med mistenkt materiale og kulturer på laboatorier skal foretas av erfarent personale i laboratorium med inneslutningsnivå 3. Prøver analyseres ved FHI ved mikroskopi, dyrkning og PCR av sårsekret, luftveissekret og blodkultur. Antistofftest er ikke tilgjengelig i Skandinavia.

Symptomer/prognose

Byllepest (knyttet til loppebitt): frysninger, hodepine, smerter og hevelse i en lymfeknuteregion. Dødelighet 50 – 90 % ubehandlet, 10 – 20 % ved behandling. Kan utvikles til septisk form med sjokk og DIC. Lungepest: skyldes enten hematogen spredning (sekundær) eller inhalasjon (primær). I løpet av få timer til dager utvikles hoste, feber, hemoptyse, pneumoni og DIC.

Inkubasjonstid

Få timer til 7 dager.

Post-eksponeringsprofylakse

Vaksine er ikke lenger tilgjengelig1415. Antibiotikaprofylakse anbefales av CDC14 og bør startes umiddelbart, da sykdom kan oppstå allerede innen 1 døgn [1D].

Behandling (syk pasient)

Dersom antibiotika ikke startes innen 24 timer etter symptomdebut har sykdommen høy dødelighet13. Behandlingsvarighet 10 dager. Kontakt CBRNE-senteret for råd.

Posteksponeringsprofylakse (pest) startes så raskt som mulig (innen timer) og gis i 7 dager.
Voksne	Førstevalg: Doksysyklin 100 mg x 2 p.o. eller ciprofloksacin 500 mg x 2 p.o.
Barn	Førstevalg: Doksysyklin: Hvis > 45 kg, voksen dose, hvis < 45 kg, 2,2 mg/kg x 2 p.o. eller ciprofloksacin 20 mg/kg x 2 p.o.
Gravide	Førstevalg: Doksysyklin 100 mg x 2 p.o. eller ciprofloksacin 500 mg x 2 p.o.
Doksysyklin kan erstattes med annen type tetrasyklin. Ciprofloksacin kan erstattes med andre fluorokinoloner dosejustert for alder; dosen bør ikke overskride 1 g/d hos barn.

Behandling av pest - behandlingsvarighet 10 dager. [1D]
Voksne	Førstevalg Gentamicin 5 mg/kg x 1 i.v.* eller streptomycin 1 g x 2 i.m. ** Alternativ: Doksysyklin 100 mg x 2 i.v. ¤ eller ciprofloksacin 400 mg x 2 i.v. # eller kloramfenikol 25 mg/kg x 4 i.v. § (gir god penetrasjon over blod-hjerne-barrieren ved meningitt)
Barn	Førstevalg Gentamicin 2,5 mg/kg x 3 i.v.* eller streptomycin 15 mg/ kg x 2 i.m. (max dose/dag 2 g)** Alternativ: Doksysyklin: hvis > 45 kg gi voksen dose, hvis < 45 kg gi 2,2 mg/kg x 2 i.v. (max 200 mg/d) ¤, eller ciprofloksacin 15 mg/kg x 2 i.v. #, eller kloramfenikol 25 mg/kg x 4 i.v. §
Gravide	Førstevalg Gentamicin 5 mg/kg x 1 i.v.* Alternativ: Doksysyklin 100 mg x 2 i.v. ¤ eller ciprofloksacin 400 mg x 2 i.v. #
* Aminoglykosider må justeres i forhold til nyrefunksjon. Gentamicin 5 mg/kg x 1 i.v. kan være effektiv hos barn. Neonatale opptil 1 uke gamle og premature bør få gentamicin 2,5 mg/ x 2 i.v. Se også Nasjonal retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus16. ** Streptomycin er best dokumentert, men vanskelig å få tak i. ¤ Tetrasyklin kan brukes i stedet for doksysyklin. # Andre fluorokinoloner kan brukes, doser justert for alder. Ciprofloksacindosen bør ikke være over 1 g/d hos barn. § Kloramfenikol kan gi reversibel beinmargssuppresjon. Kloramfenikoldosen bør ikke overskride 4 g/d hos barn. Barn under 2 år bør ikke få kloramfenikol.

Behandling av pest - behandlingsvarighet 10 dager. [1D]

Voksne

Førstevalg

Gentamicin 5 mg/kg x 1 i.v.* eller streptomycin 1 g x 2 i.m. **

Alternativ: Doksysyklin 100 mg x 2 i.v. ¤ eller ciprofloksacin 400 mg x 2 i.v. # eller

kloramfenikol 25 mg/kg x 4 i.v. § (gir god penetrasjon over blod-hjerne-barrieren ved meningitt)

Barn

Førstevalg

Gentamicin 2,5 mg/kg x 3 i.v.* eller streptomycin 15 mg/ kg x 2 i.m. (max dose/dag 2 g)**

Alternativ: Doksysyklin: hvis > 45 kg gi voksen dose, hvis < 45 kg gi 2,2 mg/kg x 2 i.v. (max 200 mg/d) ¤, eller ciprofloksacin 15 mg/kg x 2 i.v. #, eller kloramfenikol 25 mg/kg x 4 i.v. §

Gravide

Førstevalg

Gentamicin 5 mg/kg x 1 i.v.*

Alternativ: Doksysyklin 100 mg x 2 i.v. ¤ eller ciprofloksacin 400 mg x 2 i.v. #

* Aminoglykosider må justeres i forhold til nyrefunksjon. Gentamicin 5 mg/kg x 1 i.v. kan være

effektiv hos barn. Neonatale opptil 1 uke gamle og premature bør få

gentamicin 2,5 mg/ x 2 i.v. Se også Nasjonal retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus16.

** Streptomycin er best dokumentert, men vanskelig å få tak i.

¤ Tetrasyklin kan brukes i stedet for doksysyklin.

# Andre fluorokinoloner kan brukes, doser justert for alder. Ciprofloksacindosen bør ikke

være over 1 g/d hos barn.

§ Kloramfenikol kan gi reversibel beinmargssuppresjon. Kloramfenikoldosen bør ikke

overskride 4 g/d hos barn. Barn under 2 år bør ikke få kloramfenikol.

Kopper

[ Hovedkilde17]

Årsak

Koppevirus, Variola major og minor, finnes ikke lenger naturlig. Vaksinestammen heter Vaccinia. Laboratorier i Russland og USA har variolavirus lagret. Det kan kanskje også syntetiseres18.

Smitte og smitteverntiltak

Kopper smitter hovedsakelig som kontakt- og dråpesmitte, men luftsmitte kan forekomme. Noen få viruspartikler er tilstrekkelig for infeksjon. Om mulig isoleres pasienten i høysikkerhetsisolat, ellers på luftsmittetiltak, og håndteres etter respektive rutiner. Alle som skal håndtere pasienter eller prøvemateriale med bekreftet eller mistenkt koppevirus, bør ha gyldig koppevaksine. Smittekontakter uten symptomer skal følges med temperaturmåling morgen og kveld i inkubasjonstiden, men pålegges som hovedregel ingen restriksjoner utover dette. Ved feber skal smittekontakter umiddelbart ta telefonisk kontakt med helsetjenesten (se tabell 15 og kontakt Infeksjonsmedisinsk bakvakt eller CBRNE-senteret ved OUS).

Ved aerosolspredning (hendelse)

Smitte av svært mange over lengre avstander mulig.

Dekontaminering

Vacciniavirus, og dermed trolig variolavirus, kan overleve 24 timer dersom de ikke utsatt for UV lys. Dekontaminering er derfor indisert ved aerosolspredning.

Deteksjon/diagnose/prøvetaking

Viktigste differensialdiagnose er vannkopper (se illustrasjon nedenfor). Pasientprøve tas fra vesikler eller skorper. Sikker diagnose ved dyrkning (Folkhälsomyndigheten) og PCR (Folkhälsomyndigheten og FHI). Prøver må tas og sendes etter avtale med Beredskapslaboratoriet ved FHI (tlf. 952 14 993). Sannsynlig diagnose kan stilles ved elektronmikroskopi (etter inaktivering) ved OUS, sammenholdt med typisk sykdomsbilde.

Symptomer/prognose

Høy feber, sykdomsfølelse, hodepine og karakteristisk utslett med vesikler (se illustrasjon 2) og skorper. Tidligere opp til 30 % dødelighet for variola major.

Inkubasjonstid

7-17 dager. Smittefare først når utslettet er tilstede.

Behandling

Støttebehandling. Det er ingen effektiv dokumentert behandling. Cidofovir er foreslått som behandling, men er ikke godt dokumentert19, bør gis senest 1-2 dager etter eksponering [2D]. Thymidylate kinase20 og brincidofovir21 finnes det nye studier på. Tecovirimat og liposomal cidofovir er under utprøvning og kan være tilgjengelig ved behov, finnes i USA22 [2D].

Vaksine

I Norge finnes et større lager av en førstegenerasjons, replikerende vaksine. Det finnes nå også en tredje generasjons ikke-replikerende vaksine på markedet som har mindre bivirkninger (per mars 2017 finnes et mindre lager i Norge). Vaksine kan benyttes både til pre- og posteksponeringsprofylakse. Det er holdepunkt for langvarig delvis immunitet etter vaksinering23.

Post-eksponeringsprofylakse

Vaksine gitt før smitte gir beskyttelse i noen år. Vaksine gitt innen 4 dager etter eksponering kan ha beskyttende effekt, men ikke hvis utslett har tilkommet. Kontakt FHIs smittevernvakt.17 [1C]

Karakteristisk utslett ved kopper: vesikler og skorper

Harepest (Tularemi)

[ Hovedkilde 24]

Årsak

Bakterien Francisella tularensis, zoonose. Amerikansk F. tularensis type A og F. tularensis type B som har stor utbredelse på den nordlige halvkule. Type A er mer alvorlig enn type B.

Smittsomhet / beskyttelsesbehov

Ved aerosolspredning (hendelse): Svært smittsomt, det er tilstrekkelig med 10 bakterier. Type A bør da mistenkes. Naturlig forekommende i Norge (F. tularensis type B) hos haredyr og gnagere. Sykdom opptrer hos jegere eller ved kontakt med døde dyr, ekskrementer eller forurenset vann. Smitte mellom mennesker er ikke dokumentert24 og det er tilstrekkelig med basale smittevernrutiner. Ved aerosoldannende prosedyrer, obduksjon og i laboratorier må det tas spesielle hensyn for å hindre smitte.

Dekontaminering

Ved aerosolspredning (hendelse) vil dekontaminering kun være aktuelt kort tid etter hendelsen, fordi F. tularensis vanligvis vil overleve kort utenfor sine naturlige vertsdyr under urbane forhold. Mikroben kan imidlertid overleve lenge under kjølige og fuktige forhold. Ved hendelse med mistanke om F. tularensis, vask kropp og klær (såpe/vann).

Deteksjon/diagnose/prøvetaking

Pasientprøver: Arbeid med bakterieisolater som er bekreftet eller mistenkt å være F.tularensis bør foregå i et I3 (P3/BSL3) laboratorium. St. Olavs hospital, Trondheim, er referanselaboratorium, men diagnostikk utføres også ved FHI. Aktuelt prøvemateriale: blod, sårprøver og biopsier. Sendes til dyrkning, PCR, antistoffpåvisning eller histopatologisk undersøkelse. (FFI har også metoder for påvisning av F. tularensis type A og B.)

Inkubasjonstid

1 - 21 dager (1 - 5 dager ved inhalasjon, inntil 3 uker ved naturlig smitte).

Sykdomsformer, symptomer og forløp

Ulceroglandulær, glandulær; okuloglandulær og oropharyngeal, pulmonal, (tyføs). Feber, hudsår, øyeinfeksjon, hovne lymfeknuter, sår hals, dyspné, eventuelt med utvikling av septisk sjokk, ARDS og respirasjonssvikt.

Post-eksponeringsprofylakse

Bare aktuelt etter en «pulver- eller aerosolhendelse»: Dersom det er mistanke om forsettlig tularemieksponering, gi doksysyclin eller ciprofloksacin p.o. forebyggende i 14 dager (dosering; se pest). Dette forventes å gi god beskyttelse. Gentamicin i.v. (og streptomycin i.m.) gir også god beskyttelse. Dersom en eksponering oppdages etter at noen blir syke, anbefales andre som kan være utsatt å ta daglig feberkontroll [2D].

Behandling (syk pasient)

Ved symptomer forenelig med tularemi, startes behandling. Vaksine er ikke tilgjengelig, men gjenstand for forskning.

Behandling av tularemi (harepest) [1D]
Voksne	Alvorlig, systemisk sykdom (svært sjelden ved type B) Gentamicin 5 mg/kg x 1 i.v. eller streptomycin 1 g x 2 i.m., ev. med tillegg av ciprofloksacin 400 mg x 2 p.o. eller i.v.25 Ved meningitt ev. kloramfenikol 15 mg/kg x 4 i.v. i kombinasjon. Mild sykdom* Ciprofloksacin 500 mg – 750 mg x 2 p.o. Alternativt doksysyklin 100 mg x 2 p.o.
Barn	Alvorlig, systemisk sykdom (svært sjelden ved type B) Gentamicin 5 mg/kg x 1 i.v. eller streptomycin 15 mg/kg x 2 i.m. (ikke > 2 g/d), ev. med tillegg av ciprofloksacin 15mg/kg x 2 p.o. eller i.v (maks 1 g/døgn). Mild sykdom* Ciprofloksacin 15 mg/kg x 2 p.o. (ikke over 1 g/d). Alternativt doksysyklin, > 45 kg: 100 mg x 2 p.o., < 45 kg: 2,2 mg/kg x 2 i.v.
Gravide	Behandles som ikke-gravide, da nytten kompenserer for mulige bivirkninger.
* Streptomycin er best dokumentert, men vanskelig å få tak i. NB! Behandling med gentamicin, ciprofloksacin eller streptomycin bør gis i 10 dager. Behandling med doksysyklin eller kloramfenikol bør gis i 14 - 21 dager.

Ebola og annen viral hemoragisk feber (VHF)

Årsak

Det finnes en rekke virus innen gruppen VHF. Kun et utvalg av VHF-sykdommer som smitter mellom mennesker eller anses som aktuelle i bioterror-sammenheng, omtales her; forårsaket av henholdsvis ebolavirus-familien (fire forskjellige arter gir sykdom hos menneske), Marburg-virus, Krim-Kongo hemoragisk feber-virus og lassavirus. Alle har sannsynlig smittereservoar hos dyr.

Smittsomhet

Kontaktsmitte (direkte og indirekte) og dråpesmitte. Flåttbitt (Krim-Kongofeber). Inhalasjon av forurenset støv (lassafeber).

Dekontaminering/beskyttelsesbehov

Mulig bioterroragens, men overlagt spredning anses mindre sannsynlig. Vask med såpe og vann om mistenkt kontaminering av hud, ev. etterfulgt av desinfeksjon med virksomt middel (f.eks. desinfeksjonssprit eller 0,05 % klorløsning). Dekontaminering av omgivelser med godkjent desinfeksjonsmiddel.

Viral hemoragisk feber som smitter mellom mennesker, anses som høyrisikosmitte (se kapittel 4.3.6). Kfr. også veileder for prehospital håndtering av ebolavirussykdom.26

Inkubasjonstid

2 - 21 dager.

Symptomer/prognose

Feber, hodepine, oppkast, diare, utslett, konjunktivitt, blødninger m.m. Dødelighet fra svært lav til 90 % avhengig av hvilket virus som er årsak og tilgjengelig behandling.

Deteksjon/diagnose/prøvetaking

Humane prøver undersøkes ved Folkehelseinstituttet eller Folkhälsomyndigheten. Noen laboratorier i Norge har også mulighet for ebolavirusdiagnostikk (PCR). Ta kontakt med Beredskapslaboratoriet ved FHI eller CBRNE-senteret. Miljøprøver undersøkes ved FHI. NB! Prøver skal sendes som kategori A med kurér, ikke pr. post.

Post-eksponeringsprofylakse, pre-eksponeringsprofylakse og behandling (per 2017)

Ebolavaksine er pt. ikke tilgjengelig i Norge, men forsøk med vaksine i Guinea har vist lovende resultater27. Ingen godkjent profylakse eller behandling finnes for ebola- og marburgvirus, men eksperimentell behandling kan være aktuelt. Ribavirin kan være aktuelt ved lassafeber2829 og Krim-Kongo hemoragisk feber30. [1C]

Kontakt CBRNE-senteret (tlf 22 11 73 50) for råd.

SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome)

[ Hovedkilde 31]

Årsak

SARS-Coronavirus. Sannsynlig dyrereservoar. Siste tilfelle 2004 (laboratoriesmitte).

Smittsomhet

Smitter naturlig som kontakt- og dråpesmitte. Mulig luftsmitte beskrevet i forbindelse med defekt avløpsanlegg i blokkleiligheter.

Inkubasjonstid

2-10 dager (sjelden lenger).

Symptomer

Feber og symptomer på alvorlig nedre luftveisinfeksjon/ARDS er viktigst.

Dekontaminering/beskyttelsesbehov

Lite sannsynlig bioterroragens. Bruk personlig beskyttelsesutstyr og isolering som kontakt- og luftsmitte ved nærkontakt (< 1 meter) med pasient, inkludert visir (1D). Luftsmitte er lite sannsynlig, men regime for luftsmitte benyttes for økt beskyttelse grunnet høy dødelighet. Benytt isolat med undertrykk om tilgjengelig.

Diagnose/prøvetaking

FHI er referanselaboratorium. I tillegg har noen norske universitetssykehus laboratoriediagnostikk.

Post-/pre-eksponeringsprofylakse og behandling (pr 2017)

Ingen dokumentert behandling.

Kontakt CBRNE-senteret (tlf 22 11 73 50) for råd.

Middle East Respiratory Syndrome (MERS)

[ Hovedkilde 32]

Årsak

MERS-Coronavirus. Sannsynlig reservoar hos dromedarer.

Smittsomhet

Kontakt og dråpesmitte viktigst, men kfr. dekontaminering/beskyttelsesbehov under.

Inkubasjonstid

2 - 14 dager.

Symptomer

Feber og symptomer på alvorlig nedre luftveisinfeksjon/ARDS er vanligst.

Dekontaminering/beskyttelsesbehov

Lite sannsynlig bioterroragens. Dekontaminering av omgivelser med godkjent desinfeksjonsmiddel. Bruk personlig beskyttelsesutstyr og isolering som kontakt- og luftsmitte ved nærkontakt (< 1 meter) med pasient, inkludert visir [1D]. Luftsmitte er lite sannsynlig, men regime for luftsmitte benyttes for økt beskyttelse grunnet høy dødelighet (særlig ved alder over 50 år og annen grunnlidelse som f.eks. diabetes). Benytt isolat med undertrykk.

Deteksjon/diagnose/prøvetaking

Diagnostikk utføres ved FHI (referanselaboratorium).

Post-/pre-eksponeringsprofylakse og behandling

Det finnes ingen dokumentert behandling.

Brucellose

[ Hovedkilde 33]

Årsak

Bakterien Brucella melitensis i tillegg til noen andre Brucellla spp. Zoonose.

Smittsomhet

Ved hendelse kan bakterier spres som aerosol34. Under naturlige forhold overføres sykdommen via upasteurisert melk, fra dyrs sekret via små sår eller som inhalasjon.

Inkubasjonstid

9 - 60 dager (opp til 5 måneder).

Symptomer

Stor variasjon: Influensaliknende plager, feber, ledd- og muskelsmerter, sykdomsfølelse. Ikke sepsis.

Komplikasjoner: nevrobrucellose og endokarditt.

Dekontaminering/beskyttelsesbehov

Dekontaminering ved aerosol/pulver-hendelse. Smitte mellom mennesker er kun beskrevet seksuelt, via brystmelk eller ved organtransplantasjon, og standardtiltak er tilstrekkelig utenom disse forholdene. Fare for laboratoriesmitte.

Deteksjon/diagnose/prøvetaking

Fra syk pasient: Dyrkning (obs: særlig fare for laboratoriesmitte) og PCR av blodkultur og biopsier, samt histologi. Serologi ved FHI. Kontakt CBRNE-senteret for råd.

Vaksine finnes foreløpig ikke35.

Posteksponeringsprofylakse 36

Posteksponeringsprofylakse (brucellose) gis i 3 uker [1D]
Voksne	Doksysyklin 100 mg x 2 p.o. + rifampicin 600 - 900 mg/d p.o.
Barn	> 12 år: Doksysyklin 2,2 mg/kg x 2 p.o. + rifampicin 10 - 15 mg/kg/d p.o. < 12 år: Trimetoprim/sulfametoksazol 3-4/15-20 mg/kg x 2 p.o. + rifampicin 10-15 mg/kg/d p.o.
Gravide	Rifampicin 600 - 900 mg/d p.o.

Behandling av brucellose

*Behandling:* Alltid kombinasjon av minst 2 antibiotika og behandling i minst 6 uker [1D]
Voksne37	Førstevalg: Doksysyklin 100 mg x 2 p.o. i 6 uker + gentamicin 5 mg/kg/d x 1 i.v. i 1-2 uker. Alternativ: Doksysyklin 100 mg x 2 p.o. + rifampicin 600-900 mg/d p.o. i 6 uker
Barn38 over 8 år	Førstevalg: Doksysyklin 100 mg x 2 p.o. i minst 6 uker + gentamicin 5 mg/kg/d x 1 i.v. i 1-2 uker. Alternativ: Doksysyklin 100 mg x 2 p.o. + rifampicin 10-15 mg/kg/d p.o. i 6 uker
Barn38 under 8 år	Førstehåndsvalg: Trimetoprim/sulfametoksazol 3-4/15-20 mg/kg x 2 p.o. + rifampicin 10-15 mg/kg/d p.o. begge i 6 uker. Alternativ: Trimetoprim/sulfametoksazol 3-4/15-20 mg/kg x 2 p.o. i 6 uker + gentamicin 5 mg/kg x 1 i.v. i 1 - 2 uker.
Gravide	Rifampicin 600 - 900 mg daglig pluss ev. trimetoprim/sulfametoksazol 160/800 mg x 2 daglig39 (fordeler skal veies opp mot ulemper ved bruk i første og siste trimester).

Snive (Glanders)

[ Hovedkilde 4041]

Årsak

Bakterien Burkholderia mallei. Zoonose som har vært brukt som biovåpen. Sykdommen har de siste tiår vært svært sjelden hos mennesker, men forekommer blant hestedyr mange steder i verden (ikke i Nord-Europa).

Smittsomhet

Ved bioterror fryktes inhalasjon som kan føre til lungesnive. Laboratoriehendelser er beskrevet med sannsynlig aerosolsmitte. Lite smittsom mellom mennesker, men smitte kan forekomme ved direkte kontakt med puss på åpne sår, obduksjon, ved pleie hjemme, samt kontakt med syke dyr. Ved naturlig smitte skjer det gjennom sår i hud, slimhinner og lunger42. Basale smittevernrutiner og kontaktsmitte er viktig ved sår.

Inkubasjonstid

1 - 21 dager for akuttsykdom, men opptil 12 uker ved kronisk form43.

Symptomer og forløp

Ved inhalasjon: hoste, dyspné, feber, pneumoni, lungeabsesser med eventuell overgang til sepsis med multiple absesser og septisk sjokk. Kronisk infeksjon gir absedering, feber, sykdomsfølelse, lymfadenopati. Ved hudaffeksjon ses ulcererende hudlesjoner. Høy dødelighet, trolig 40 % selv med antibiotika.

Kontakt CBRNE-senteret (tlf 22 11 73 50) for råd.

Dekontaminering/beskyttelsesbehov

Ved hendelser anbefales dekontaminering. [1D]

Diagnose/prøvetaking

Dyrkning (fare for lab.smitte) og PCR (FHI).

Post-eksponeringsprofylakse (pre-eksponeringsprofylakse): Anbefales ved biologisk angrep
Trimetoprim/sulfametoksazol i følgende vektbaserte dosering

Voksne > 60 kg: 80 mg/400 mg tabletter, 4 x 2. Voksne 40–60 kg: 80 mg/400 mg tabletter, 3 x 2.
Voksne < 40 kg: 80 mg/400 mg tabletter, 2 x 2. Barn: 8 mg/40mg/kg, maks dose 320 mg/1600 mg x 2.

Behandlingsvarighet 21 dager ved bioterror.44[2D]. Det finnes ingen vaksine.

Behandling

Resistent mot mange vanlige antibiotika4546.

Følgende behandlingsregime anbefales 4147 [1D] (sterk anbefaling pga. høy dødelighet)

Intensivfase i.v.	Peroral eradikasjonsfase
Ceftazidim 50 mg/kg inntil 2 g x 4 eller Meropenem 25 mg/kg inntil 1 g x 3	Trimetoprim/sulfametoksazol fra 8/40 mg/kg til 320/1600 mg x 2, eller Doksysyklin 2,5 mg/kg inntil 100 mg x 2
Kombinasjon av i.v. og p.o. behandling kan vurderes i intensivfasen, men nytten er ikke godt dokumentert. I.v. behandling gis i minimum 10 d. Deretter 12 uker - 12 mnd med p.o. behandling.48

Intensivfase i.v.

Peroral eradikasjonsfase

Ceftazidim 50 mg/kg inntil 2 g x 4

eller

Meropenem 25 mg/kg inntil 1 g x 3

Trimetoprim/sulfametoksazol fra 8/40 mg/kg til 320/1600 mg x 2, eller

Doksysyklin 2,5 mg/kg inntil 100 mg x 2

Kombinasjon av i.v. og p.o. behandling kan vurderes i intensivfasen, men nytten er ikke godt dokumentert. I.v. behandling gis i minimum 10 d. Deretter 12 uker - 12 mnd med p.o. behandling.48

Pseudosnive (Melioidosis)

[ Hovedkilde 41]

Årsak

Bakterien Burkholderia pseudomallei. Finnes i kontaminert støv, jord, dråper og vann, særlig i Asia, og Sør- og Mellom-Amerika.

Smittsomhet

Smitter sjelden mellom mennesker. Inhalasjon av infisert støv og jord, dråper og vann.

Dekontaminering/beskyttelsesbehov

Ved hendelse anbefales dekontaminering. Ved syk pasient anbefales basale smittevernrutiner (1D).

Symptomer og sykdom

Variert sykdomsbilde fra ulcerasjoner, absesser, pneumoni, disseminert infeksjon, inkludert hjerneabsesser49.

Inkubasjonstid

1 dag til flere år (opptil 62 år er rapportert)50, men oftest 2-4 uker.

Diagnose/prøvetaking

Dyrkning (vokser langsomt,) fra puss blod, biopsier og annet materiale. PCR (ved FHI). Antistoffpåvisning (må sendes ut av landet).

Post-/preeksponeringsprofylakse

Som ved snive[1D].

Behandling

Som ved snive.

Kontakt CBRNE-senteret (tlf 22 11 73 50) for råd.

Q-feber

[ Hovedkilde 51 ]

Årsak

Bakterien Coxiella burnetii. Zoonose.

Smittsomhet

Smitteveien er hovedsakelig inhalasjon, både ved villet spredning og naturlig smitte. Smitte mellom mennesker er svært uvanlig (blodtransfusjon, seksuelt, intrauterint, obstetrisk, obduksjon). Kan i sjeldne tilfeller smitte via flått eller melkeprodukter. Det er sett smitte ved laboratoriearbeid, dyrearbeid. Bakterien kan overleve lenge i miljøet og kan spres over store avstander med vind.

Dekontaminering/beskyttelsesbehov

Dekontaminering ved hendelse. Svært lite smitte mellom mennesker. Basale smittevernrutiner er tilstrekkelig, unntatt ved aerosolgenererende prosedyrer, inkludert obduksjon (luftsmitte).

Inkubasjonstid

2 - 3 uker (akutt), opptil flere år (kronisk stadium).

Symptomer og forløp

Akutt stadium med uspesifikk feber, hodepine, hepatitt og pneumoni (< 2 % mortalitet) og kronisk stadium med endokarditt (gravide og immunsupprimerte spesielt utsatt).

Deteksjon/diagnose/prøvetaking

PCR (FHI), serologi (Folkhälsomyndigheten, Stockholm), unntaksvis dyrkning.

Pre-eksponeringsprofylakse

Anbefales ikke.

Post-eksponeringsprofylakse

Vurdere å starte opp med doksysyklin 8 - 12 dager etter eksponering (best effekt)52 [1D]. Vaksine finnes i Australia, men pt. ikke i Norge.

Behandling

Akutt Q-feber

Kontakt CBRNE-senteret (tlf 22 11 73 50) for råd.

Barn < 8 år: Doksysyklin 2,2 mg/kg x 2 i 5 dager (maksimum 100 mg per dose), eller trimetoprim/sulfametoksazol (se hovedkilde).
Voksne og barn > 8 år: Doksysyklin 100 mg x 2 i 14 dager.
Gravide: Trimetoprim/sulfametoksazol 160/800 mg x 2 frem til 32. svangerskapsuke [1D].

Virale encefalitter

[ Hovedkilde 53]

Årsak

En rekke forskjellige virus kan forårsake encefalitt og potensielt spres med aerosol ved en ondsinnet handling54. Her omtales kun aktuelle alfavirus, som alle er naturlig forekommende i Amerika: Venezuelan equine encephalitis virus (VEEV), Eastern equine encephalitis virus (EEEV) og Western equine encephalitis virus (WEEV). Zoonoser55.

Smittsomhet

Ved hendelse som forsettlig spredning eller laboratoriehendelser: aerosol, svært smittsomt. Smitter naturlig fra hest eller fra andre dyr via mygg.

Dekontaminering/beskyttelsesbehov

Dekontaminering ved hendelse. [1D]. Smitter ikke mellom mennesker, basale smittevernrutiner er normalt tilstrekkelig56.

Inkubasjon

2-7 dager etter naturlig smitte.

Symptomer og forløp

Feber, hodepine, brekninger, sykdomsfølelse, og hos noen encefalitt, kramper, koma og død. 3 - 7 % mortalitet. Opptil 30 % får sekveler.

Deteksjon/diagnose/prøvetaking

Hos syke: serologi, PCR. Prøver sendes til Folkhälsomyndigheten (Stockholm).

Post-eksponeringsprofylakse/(pre-eksponeringsprofylakse)

Ingen posteksponeringsprofylakse. (Det finnes en VEEV-attenuert vaksine som ikke er godkjent, denne er ikke tilgjengelig i Norge.)

Behandling

Ingen godkjent behandling. Eksperimentelt: Guanosin nukleotidanaloger og ribavirin55.

Kontakt CBRNE-senteret (tlf 22 11 73 50) for råd.

Toksisk sjokksyndrom/stafylokokk-enterotoksin B

[ Hovedkilde 57]

Årsak

Toksin som produseres av enkelte stammer av Staphylococcus aureus.

Smittsomhet

Ved villet hendelse kan giftstoffet spres som aerosol, under naturlige forhold er det en vanlig årsak til matforgiftning, kan også gi toksisk sjokksyndrom.

Dekontaminering/beskyttelsesbehov

Ved villet hendelse: Dekontaminering [1D]. Svært motstandsdyktig, tåler koking. Ved toksinspredning og matforgiftning er det ikke smitte mellom mennesker. Hos pasienter med pågående infeksjon: Kontaktsmitte.

Deteksjon/diagnose/prøvetaking

Antistoffpåvisning i rekonvalesentperiode. Toksinet kan påvises58, i Norge ved FHI.

Inkubasjonstid

1 - 8 timer ved inhalasjon eller matforgiftning.

Symptomer og forløp

Ved inhalasjon

Plutselig innsettende hodepine, feber, myalgi, frostanfall og dyspné som kan vare i 2-5 dager. Ved inhalasjon av større doser: Septisk sjokk og død. Ved matforgiftning: Kvalme, brekninger, diare og intense magesmerter. Spontan bedring i løper av 8 til 24 timer.

Post-eksponeringsprofylakse (pre-eksponeringsprofylakse)

Ingen posteksponeringsprofylakse eller vaksine.

Behandling

Ved pågående toksinproduksjon i kroppen foreslås: Kloksacillin/dikloksacillin + klindamycin. Det er ingen spesifikk antitoksinbehandling. Støttebehandling. Immunglobuliner kan vurderes [2D].

Kontakt CBRNE-senteret (tlf 22 11 73 50) for råd.

Salmonelloser

[ Hovedkilde 59]

Årsak

Bakterier, forskjellige serotyper av Salmonella (bl.a. S. enteritidis og S. typhimurium).

Smittsomhet

Smitte hovedsakelig via mat eller vann. Syk pasient er smittsom via avføring. Direkte eller indirekte kontaktsmitte mulig.

Dekontaminering/beskyttelsesbehov

Dekontaminering ikke aktuelt dersom dette er matbårent eller i vann. Kontaktsmitteregime.

Deteksjon/diagnose/prøvetaking

Fra syk pasient: avføring eller blod til dyrkning.

Inkubasjonstid

Få timer til noen dager60.

Symptomer og forløp

Gastroenteritt, eventuelt med feber og sjelden sepsis.

Behandling

Ved non-tyfoid salmonellose er det oftest tilstrekkelig med rehydrering16. Antibiotika benyttes ved alvorlig forløp. Nye vaksiner er under utvikling61.

Syntetisk fremstilte biologiske agens

Syntetisk biologi er en ny gren av genteknologien som gjør det mulig å lage eller syntetisere lange DNA/RNA-molekyler kjemisk fra grunnen av. Ved å sette sammen DNA/RNA kan man bygge inn nye egenskaper i en celle eller lage helt nye celler, bakterier eller virus. Fremstilling av nye typer smittestoffer på denne måten kan naturlig nok gjøre diagnostikk, laboratoriepåvisning og behandling vanskelig.

Kontakt CBRNE-senteret (tlf 22 11 73 50) for råd.

Referanser

1. Folkehelseinstituttet. FHI. Miltbrann (anthrax) - veileder for helsepersonell. [Cited 15.10.15].

2. Adalja AA, Toner E and Inglesby TV. Management of potential bioterrorism-related conditions. The New England journal of medicine. 2015;372:2272-3.

3. Hendricks KA, Wright ME, Shadomy SV, Bradley JS, Morrow MG, Pavia AT, Rubinstein E, Holty JE, Messonnier NE, Smith TL, Pesik N, Treadwell TA and Bower WA. Centers for disease control and prevention expert panel meetings on prevention and treatment of anthrax in adults. Emerging infectious diseases. 2014;20.

4. Jernigan JA, Stephens DS, Ashford DA, Omenaca C, Topiel MS, Galbraith M, Tapper M, Fisk TL, Zaki S, Popovic T, Meyer RF, Quinn CP, Harper SA, Fridkin SK, Sejvar JJ, Shepard CW, McConnell M, Guarner J, Shieh WJ, Malecki JM, Gerberding JL, Hughes JM and Perkins BA. Bioterrorism-related inhalational anthrax: the first 10 cases reported in the United States. Emerging infectious diseases. 2001;7:933-44.

5. Folkehelseinstituttet. Venelina Kostova FWA, Hans Blystad, Per Sandven, Martin Steinbakk, Jann Storsæter. FHI. Anbefalinger for bruk av anthraxvaksine. [Cited 15.10.15]. 2014.

6. Bradley JS, Peacock G, Krug SE, Bower WA, Cohn AC, Meaney-Delman D and Pavia AT. Pediatric anthrax clinical management: executive summary. Pediatrics. 2014;133:940-2.

7. Meaney-Delman D, Zotti ME, Creanga AA, Misegades LK, Wako E, Treadwell TA, Messonnier NE and Jamieson DJ. Special considerations for prophylaxis for and treatment of anthrax in pregnant and postpartum women. Emerging infectious diseases. 2014;20.

8. Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV, Henderson DA, Bartlett JG, Ascher MS, Eitzen E, Fine AD, Hauer J, Layton M, Lillibridge S, Osterholm MT, O'Toole T, Parker G, Perl TM, Russell PK, Swerdlow DL and Tonat K. Botulinum toxin as a biological weapon: medical and public health management. Jama. 2001;285:1059-70.

9. Chalk CH, Benstead TJ and Keezer M. Medical treatment for botulism. The Cochrane database of systematic reviews. 2014;2:Cd008123.

10. Arnon SS, Schechter R, Maslanka SE, Jewell NP and Hatheway CL. Human botulism immune globulin for the treatment of infant botulism. The New England journal of medicine. 2006;354:462-71.

11. Horowitz BZ. Botulinum toxin. Critical care clinics. 2005;21:825-39, viii.

12. (CDC) CfDCaP. Centers for Disease Control and Prevention. Botulism prevention. [Cited 15.10.15].

13. Inglesby TV, Dennis DT, Henderson DA, Bartlett JG, Ascher MS, Eitzen E, Fine AD, Friedlander AM, Hauer J, Koerner JF, Layton M, McDade J, Osterholm MT, O'Toole T, Parker G, Perl TM, Russell PK, Schoch-Spana M and Tonat K. Plague as a biological weapon: medical and public health management. Working Group on Civilian Biodefense. Jama. 2000;283:2281-90.

14. (CDC) CfDCaP. Frequently Asked Questions (FAQ) About Plague. [Cited 15.10.15].

15. WHO. Plague manual. [Cited 15.10.15]. 2015.

16. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus 2013.

17. Henderson DA, Inglesby TV, Bartlett JG, Ascher MS, Eitzen E, Jahrling PB, Hauer J, Layton M, McDade J, Osterholm MT, O'Toole T, Parker G, Perl T, Russell PK and Tonat K. Smallpox as a biological weapon: medical and public health management. Working Group on Civilian Biodefense. Jama. 1999;281:2127-37.

18. Hwenda L and Larsen BI. The remaining smallpox stocks: the wrong debate? Lancet. 2011;378:e7; author reply e7.

19. Bradbury J. Orally available cidofovir derivative active against smallpox. Lancet. 2002;359:1041.

20. Guimaraes AP, de Souza FR, Oliveira AA, Goncalves AS, de Alencastro RB, Ramalho TC and Franca TC. Design of inhibitors of thymidylate kinase from Variola virus as new selective drugs against smallpox. European journal of medicinal chemistry. 2015;91:72-90.

21. Olson VA, Smith SK, Foster S, Li Y, Lanier ER, Gates I, Trost LC and Damon IK. In vitro efficacy of brincidofovir against variola virus. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2014;58:5570-1.

22. Smee DF. Orthopoxvirus inhibitors that are active in animal models: an update from 2008 to 2012. Future virology. 2013;8:891-901.

23. Taub DD, Ershler WB, Janowski M, Artz A, Key ML, McKelvey J, Muller D, Moss B, Ferrucci L, Duffey PL and Longo DL. Immunity from smallpox vaccine persists for decades: a longitudinal study. The American journal of medicine. 2008;121:1058-64.

24. Dennis DT, Inglesby TV, Henderson DA, Bartlett JG, Ascher MS, Eitzen E, Fine AD, Friedlander AM, Hauer J, Layton M, Lillibridge SR, McDade JE, Osterholm MT, O'Toole T, Parker G, Perl TM, Russell PK and Tonat K. Tularemia as a biological weapon: medical and public health management. Jama. 2001;285:2763-73.

25. Hinweise zur Therapie der Tularämie 2016.

26. Nakstad ER, et al. Faglige råd for prehospital håndtering, transport og sykehusinnleggelse ved mistenkt eller bekreftet ebolavirussykdom (EVD – Ebola Virus Disease) og andre typer viral hemoragisk feber (VHF) som smitter mellom mennesker. Utgave 4.0. [Cited 14.01.17]. 2014.

27. Henao-Restrepo AM, Longini IM, Egger M, Dean NE, Edmunds WJ, Camacho A, Carroll MW, Doumbia M, Draguez B, Duraffour S, Enwere G, Grais R, Gunther S, Hossmann S, Konde MK, Kone S, Kuisma E, Levine MM, Mandal S, Norheim G, Riveros X, Soumah A, Trelle S, Vicari AS, Watson CH, Keita S, Kieny MP and Rottingen JA. Efficacy and effectiveness of an rVSV-vectored vaccine expressing Ebola surface glycoprotein: interim results from the Guinea ring vaccination cluster-randomised trial. Lancet. 2015;386:857-66.

28. McCormick JB, King IJ, Webb PA, Scribner CL, Craven RB, Johnson KM, Elliott LH and Belmont-Williams R. Lassa fever. Effective therapy with ribavirin. The New England journal of medicine. 1986;314:20-6.

29. Bausch DG, Hadi CM, Khan SH and Lertora JJ. Review of the literature and proposed guidelines for the use of oral ribavirin as postexposure prophylaxis for Lassa fever. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2010;51:1435-41.

30. Soares-Weiser K, Thomas S, Thomson G and Garner P. Ribavirin for Crimean-Congo hemorrhagic fever: systematic review and meta-analysis. BMC infectious diseases. 2010;10:207.

31. (CDC) CfDCaP. Frequently Asked Questions About SARS. [Cited 15.10.15]. 2015.

32. (CDC) CfDCaP. Frequently Asked Questions and Answers. About MERS. [Cited 15.10.15]. 2015.

33. Pappas G, Panagopoulou P, Christou L and Akritidis N. Brucella as a biological weapon. Cellular and molecular life sciences : CMLS. 2006;63:2229-36.

34. Doganay GD and Doganay M. Brucella as a potential agent of bioterrorism. Recent patents on anti-infective drug discovery. 2013;8:27-33.

35. Avila-Calderon ED, Lopez-Merino A, Sriranganathan N, Boyle SM and Contreras-Rodriguez A. A history of the development of Brucella vaccines. BioMed research international. 2013;2013:743509.

36. Reddy S, Manuel R, Sheridan E, Sadler G, Patel S and Riley P. Brucellosis in the UK: a risk to laboratory workers? Recommendations for prevention and management of laboratory exposure. Journal of clinical pathology. 2010;63:90-2.

37. Yousefi-Nooraie R M-HS, Mehrani M, Sadeghipour P. . Antibiotics for treating human brucellosis. . Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 10 Art No: CD007179 DOI: 101002/14651858CD007179pub2. 2012;

38. Roushan MR and Amiri MJ. Update on childhood brucellosis. Recent patents on anti-infective drug discovery. 2013;8:42-6.

39. Khan MY, Mah MW and Memish ZA. Brucellosis in pregnant women. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2001;32:1172-7.

40. Van Zandt KE, Greer MT and Gelhaus HC. Glanders: an overview of infection in humans. Orphanet journal of rare diseases. 2013;8:131.

41. (CDC) CfDCaP. Melioidosis. [Cited 15.10.15].

42. GD R. A study of chronic glanders in man with report of a case: analysis of 156 cases collected from nature. Studies from the Royal Victoria Hospital Montreal 1906, 1:1–98. 1906.

43. Darling RG WJ. US Army Medical Research Institute of Infectious Diseases. Medical Management of Biological Casualties Handbook. 5. Fort Detrick, MD: USAMRIID; 2004. Glanders and Melioidosis; pp. 32–39; 2004.

44. Bossi P, Tegnell A, Baka A, Van Loock F, Hendriks J, Werner A, Maidhof H and Gouvras G. Bichat guidelines for the clinical management of glanders and melioidosis and bioterrorism-related glanders and melioidosis. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin. 2004;9:E17-8.

45. Heine HS, England MJ, Waag DM and Byrne WR. In vitro antibiotic susceptibilities of Burkholderia mallei (causative agent of glanders) determined by broth microdilution and E-test. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2001;45:2119-21.

46. Thibault FM, Hernandez E, Vidal DR, Girardet M and Cavallo JD. Antibiotic susceptibility of 65 isolates of Burkholderia pseudomallei and Burkholderia mallei to 35 antimicrobial agents. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2004;54:1134-8.

47. Van Zandt K, Greer M and Gelhaus H. Glanders: an overview of infection in humans. Orphanet journal of rare diseases. 2013;8:1-7.

48. Rusnak J. Occupational health manual for laboratory exposures to select (BSL-3 & BSL-4) and other biological agents. U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID). Fort Detrick, Maryland 2011. 3-46, p 75-76.

49. Hesstvedt L RD, Dunlop O. . Neurological melioidosis in Norway presenting with a cerebral abscess. ID cases 2015;2:16-18. 2015.

50. Ngauy V, Lemeshev Y, Sadkowski L and Crawford G. Cutaneous melioidosis in a man who was taken as a prisoner of war by the Japanese during World War II. Journal of clinical microbiology. 2005;43:970-2.

51. (CDC) CfDCaP. Diagnosis and Management of Q Fever - United States, 2013. Recommendations from CDC and the Q Fever Working Group. MMWR 2013;62:1-25.[cited 10.09.15]. Errata: 2013:62;730. [Cited 15.10.15].

52. USAMRIID. United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID). Medical management of biological casualties handbook, seventh edition Accessed 09.12.2015. 2011.

53. Zacks MA and Paessler S. Encephalitic alphaviruses. Veterinary microbiology. 2010;140:281-6.

54. Bossi P, Tegnell A, Baka A, Van Loock F, Hendriks J, Werner A, Maidhof H and Gouvras G. Bichat guidelines for the clinical management of viral encephalitis and bioterrorism-related viral encephalitis. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin. 2004;9:E21-2.

55. Reichert E, Clase A, Bacetty A and Larsen J. Alphavirus antiviral drug development: scientific gap analysis and prospective research areas. Biosecurity and bioterrorism : biodefense strategy, practice, and science. 2009;7:413-27.

56. Services. ADoH. Venezuelan Equine Encephalitis. Bioterrorism Agent Profiles for Health Care Workers. [Cited 15.10.15]. 2004.

57. Clarke SC. Bacteria as potential tools in bioterrorism, with an emphasis on bacterial toxins. British journal of biomedical science. 2005;62:40-6.

58. Campbell GA MM, Mutharasan R. Detection of Staphylococcus enterotoxin B at picogram levels using piezoelectric-excited millimeter-sized cantilever sensors. Sensors and Actuators B: Chemical 2007, 126; 354-360 2007.

59. Dembek ZF, Kortepeter MG and Pavlin JA. Discernment between deliberate and natural infectious disease outbreaks. Epidemiology and infection. 2007;135:353-71.

60. Glynn JR and Palmer SR. Incubation period, severity of disease, and infecting dose: evidence from a Salmonella outbreak. American journal of epidemiology. 1992;136:1369-77.

61. Atkins HS, Morton M, Griffin KF, Stokes MG, Nataro JP and Titball RW. Recombinant Salmonella vaccines for biodefence. Vaccine. 2006;24:2710-7.