Norske helsemyndigheter anbefaler kvinner mellom 25 og 69 år å delta i livmorhals screening-programmet. Fra 1. juli 2023 får alle kvinner primær HPV screening etter følgende algoritme: Flytskjema for HPV primær screening. Intervallet mellom screeningprøvene blir da hvert femte år.

Se Kreftregisterets nettsider for mer generell informasjon om Livmorhalsprogrammet.

• Symptomer: vanligvis ingen.
• Gynekologisk undersøkelse: oftest normal.
• Primær cytologi: Ved unormal cytologi er sensitiviteten for CIN2+ lav (71 %) og spesifisiteten høy (99 %) (Mayrand et al., 2007; Naucler et al., 2009).
• Livmorhalsprøven bør tas før eksplorasjon. Ta prøven fra overgang sylinder-platepitel /Squamo collumnar junction (SCJ). Bruk lite og vannbasert eksplorasjons gel (se bruksanvisning) på spekulum. Unngå blod og slim i prøven om mulig. Trekk børsten raskt ut hvis det begynner å blø. Prøvetakere bør ta e-lærings kurs som ligger på legeforeningens e-lærings kurs side og få praktisk erfaring på gynekologisk poliklinikk.
  • Cytologi har lav sensitivitet for cancer, ved makroskopisk tumor er det indikasjon for kolposkopi og biopsi.
  • Cytologi alene er uegnet for utredning av gynekologiske symptomer og funn.
  • Metaplasi beskriver en normal fysiologisk prosess, og trenger ingen utredning.
  • AIS/ACIS, se avsnitt "Adenocarcinoma in situ" under.

Oppfølging av Livmorhalsprøver

Anbefalinger gitt av Livmorhalsprogrammet. Gjeldende fra 01.01.2023

Fra 01.07.18 ble det innført ny screeningalgoritme, sist oppdatert 01.01.2023.

HPV-test i primærscreening ble innført for alle kvinner mellom 34–69 år i Rogaland, Hordaland og Trøndelag fra 2015-2018. I perioden fra 2019–2022 ble cytologi erstattet av HPV-test som primær screeningtest for alle kvinner mellom 34 og 69 år i resten av landet og fra 01.01.23 for kvinner mellom 30–33 år (Flytskjema primær HPV screening). Fra og med 01.07.23 blir også kvinner mellom 25 og 29 år screenet med HPV-test.

OBS! En mangel ved dagens screeningprogram er at prøvehistorikken kan være ukjent for prøvetaker. Patologilaboratoriene har f.o.m. 2019 hatt tilgang til allcervixcytologi (registret fra 1992), cervixhistologi (registret fra 2002 og HPV analyser (registret fra 2005) som er tatt i Norge. Dette undersøkes ikke rutinemessig i alle laboratorier, og det er derfor svært viktig at prøvetager angir det som er kjent av tidligere aktuell sykehistorie.

I noen tilfeller er det indikasjon for individuell vurdering og avvik fra gjeldende anbefalinger.

Kolposkopi

Er veiledende for histologisk prøvetaking, ikke en selvstendig diagnostisk metode (Gage et al., 2006; Guido et al., 2003; Pretorius et al., 2011). Før man ufører kolposkopi bør man ha tatt godkjent kolposkopi kurs. Det finnes nasjonale og internasjonale kurs. Nettkurs finnes på legeforeningens nettsider. Kvalitetssikring av kolposkopifunn ved utredning og behandling er avgjørende for kvaliteten. Se internasjonale EFC retningslinjer.

Prosedyre kolposkopi

Før kolposkopi:

1. Ha alltid cytologi/HPV-funnet klart for deg. Ved HSIL i cytologi, er det 75–80 % risiko for at det foreligger cervix dysplasi.
2. Vær bevisst hvem du skal utrede/behandle: ung, eldre, paritet og barneønske, gestagen dominert prevensjon, HRT eller lokal østrogen bruk, tidligere konisert, røyker, immunsupprimert, tidligere/ aktuell SOS.
3. Anamnese ift intermenstruelle blødninger, postmenopausale blødninger, postkoitale blødninger, påfallende fluor, tidligere/ aktuell sykehistorie med kodylomer/ VIN/ cervix dysplasi og familieanamnese på cervix dysplasi/cervix cancer.

Systematisk undersøkelse med kolposkop:

1. Inspiser vulva for kondylomer og andre lesjoner, bruk evt. eddiksyre og kolposkoper der også (obs eddisyren trenger 2–5 min på å virke optimalt i hud, se evt. over en gang til etter du har kolposkopert cervix).
2. Vaginal slimhinnene kan inspiseres når spekelet trekkes ut.
3. Sørg for å få god oversikt over portio/cervix med selvholdende spekel.
4. Fjern blod og slim for å få optimal oversikt.
5. Makroskopiske forandringer? Avgrensning ift cervikalkanal og fornix?
6. De fleste kolposkop forstørrer fra 6–24 x. Start med liten forstørrelse og hvitt lys for å få oversikt. Med grønt lys får man tydeligere frem atypiske kar og ujevnheter på overflaten.
7. Representativ kolposkopiundersøkelse? Overgang mellom plate- og sylinderepitel (SCJ) må da være synlig, og øvre begrensning av evt. lesjoner opp mot kanalen må være helt synlige.
8. Transformasjonssonen er feltet mellom den opprinnelige og nye overgangen mellom sylinder-platepitel. Det er den nye overgangen mellom sylinder-plateepitel (SCJ), som beskrives ved TZ1, 2 og 3:
   • Type 1: synlig på portio overflaten
   • Type 2: hele eller deler går inn mot cervikal kanalen, men blir synlig ved manipulasjon med tupfer, vattpinne eller tang
   • Type 3: helt eller delvis ikke synlig. Det er også type 3 dersom øvre kant av lesjonen ikke er synlig
9. Beskriv evt forandringer med klokken (eks. kl 1, mellom kl 3 og 7). Dokumenter med foto eller tegning (husk samtykke og trygg lagring):
   • Intensitet av acetohvit farging
10. • Raskt opptak og sterk acetohvit forandring er oftest tegn på høygradig forandring
    • Avgrensninger og overflatekontur av acetohvite lesjoner
    • Atypiske karmønstre: Punktuasjoner, mosaikk, atypiske kar
    • Størrelse på lesjonen(e)
    • Evt. fargeendringer ved påføring av jod
11. Swede score (se vedlegg A, s. 98) anbefales å bruke for å systematisere beskrivelsen. Poengene kan hjelpe å skille mellom lavgradige og høygradige forandringer, men er lite sensitiv for funn ved poeng 5–7.
12. Lugols/Jod 3–5 % løsning kan brukes som diagnostisk hjelpemiddel. Den kan også være et godt hjelpemiddel ved konisering, for å få med overgang sylinder-platepitel / atypiske forandringer og vurdere vagina etter kolposkopi. OBS! CAVE JOD. Farger ikke / i mindre grad atrofiske slimhinner, bruk kun på postmenopausale dersom HRT/ lokal østrogen bruk.

Portiobiopsi

For histologisk verifisering av diagnose før eventuell behandling.

NB! «see and treat» bør unngås, pga økt risiko for overbehandling. Det er kun erfarne kvalitetssikrede kolposkopister som skal utføre «see and treat», for eksempel hos eldre kvinner med HSIL eller ACIS og klare høygradige kolposkopiske funn. EFC guidelines treatment

For gode prøver er vedlikehold av instrumentene viktig.

Lokalanestesi bør vurderes. Bedøvelse med Vasopressin er anbefalt, unngå Adrenalin grunnet bivirkninger.

• Portiobiopsier ved kolposkopifunn (kolposkopi rettet): Ved uventet negativ biopsi etter positivt kolposkopifunn, vurder regranskning av biopsi eller ny biopsi. For representativ biopsi, må patolog beskrive at overgang sylinder-platepitel (SCJ) er med.
• Prøvetagning uten kolposkopifunn: En biopsi fra hver kvadrant ved overgang sylinder- platepitel (SCJ), antall (og størrelse) kan begrenses dersom senere graviditetsønske (Pretorius et al., 2011).

Cervikal abrasio

Lokalanestesi bør vurderes.

• Kan utelates ved CIN med avgrenset kolposkopisk lesjon og fullt synlig overgang mellom plate- og sylinderepitel.
• Skal alltid tas med skarp curette ved ACIS og AGUS (lesjonene kan være multifokale endo-cervicalt) (Baasland et al., 2016). 21 % ikke-representative utskrap med Novacs curette.
• Skal i regelen utføres hos tidligere koniserte.

Oppfølging etter portiobiopsier og cervikal abrasio

Dersom forutgående cytologi viser høygradige celleforandringer (HSIL, AIS, ASC-H) eller lavgradige celleforandringer positiv for HPV16 og/ eller HPV18, og cervixbiopsi er normal eller viser CIN1:

• Ved HSIL i cytologi er det 75–80 % risiko for CIN2+ og ved ASC-H er det ca 50 % risiko for CIN2+ (Baasland et al., 2016).
• Dersom man ikke finner CIN2+, men kun CIN1 eller normal histologi, anbefales ny kolposkopi, cytologi og HPV-test om 6 mndr, forutsatt at biopsiene var representative.
• Ikke-publiserte data fra Kreftregisteret viser at hos kvinner med CIN1 var risikoen for senere å påvise CIN2+ den samme ved lavgradige HPV16/18 positive celleforandringer som ved høygradige celleforandringer i cytologien som ledet til CIN1. Derfor anbefales tid til første kontroll hos disse kvinnene å være 6 mnd.

Ved lavgradige celleforandringer (ASCUS og LSIL med HPV andre enn 16 og 18) og normal eller CIN1 i cervix biopsi:

• Cytologi og HPV-test om 12 mndr.

Ved vedvarende normal cytologi, representativ for kjertelvev, men persisterende HPV positive prøver og representative normale biopsier:

• Bør diagnostisk konisering unngås, under forutsetning at det foreligger TZ 1 eller 2 og normale funn ved kolposkopi.
• Ved TZ3 blir det individuell vurdering, under forutsetning av representativt cervikalt utskrap.
• Kvinnen kontrolleres først og fremst med cytologi og HPV test, evt. nye biopsier/utskrap, etter risikoprofil.

Utredning ved vedvarende diskrepans mellom cytologi, kolposkopi og histologi

• Diagnostisk konisering bør vurderes, særlig hos postmenopausale der overgang sylinder-platepitel (SCJ) ikke er synlig.
• Sjekk at det er gjort utvidet kolposkopi av hele vagina med tanke på VAIN (evt bruk av Lugol’s væske/ Jod ved østrogeniserte slimhinner).
• Be om revurdering av samlet prøvemateriale for cytologi, histologi og evt. HPV-test resultat.

Indikasjon for HPV-testing

Se avsnitt "Oppfølging av livmorhalsprøver" over, for link til algoritme HPV-test i primærscreening.

• Oppfølging etter behandling (konisering). Se avsnittet om oppfølging og kontroller, veiledende algoritme for oppfølging etter behandling for CIN2+.
• HPV test på klinisk indikasjon: – Ved CIN 1 i biopsi tatt som ledd i utredning/oppfølging av unormal cytologi
  • Ved normal biopsi etter høygradig dysplasi i cytologisk prøve
  • Ved normal biopsi post partum etter høygradig dysplasi i graviditet
• Se HPV-test på klinisk indikasjon, utvidet liste for kliniske indikasjoner.
• Obs: I HPV primær screening kan man be om cytologi på klinisk indikasjon.

Adenocarcinoma in situ (AIS/ACIS)

Flytskjema for oppfølging av AIS

• Ved påvist AIS i cytologi skal patologilaboratoriet gjøre HPV genotyping evt. henvise til annet laboratorium som kan gjøre dette. Snarlig henvisning til gynekolog, time senest innen 4 uker fra cytologisvar.
• I forbindelse med utredning av AIS bør også vaginal ultralyd gjøres, endometriebiopsi vurderes dersom indikasjon.
• Behandling av AIS er utfordrende og bør kun utføres av gynekologer med IFCPC (International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy) sertifisering, gjennomført kolposkopi kurs godkjent av Legeforeningen eller lignende og med erfaring innen eksisjonsbehandling av AIS.
• Alle kvinner med AIS i cytologi skal behandles, selv om dette ikke bekreftes i histologi.
• Behandling bør utføres raskt, senest innen 8 uker etter svar på cytologi.
• Alle histologiprøver ved utredning og behandling må sendes som prioriterte prøver der det bes om svar innen 1 uke.

AIS er forstadiet til adenokarsinom. Det foreligger en betydelig risiko for at kvinner med AIS allerede har kreft. Upublisert data fra Kreftregisteret (2022) viser at 89 kvinner fikk påvist AIS i cytologiprøven i 2020. Innen et år fikk 26% påvist livmorhalskreft og 1 % annen gynekologisk kreft, mens 62% hadde behandlingstrengende forstadier. Totalt sett fikk 89% påvist en behandlingstrengende tilstand innen 1 år.

Utredning

• Kolposkopiske funn ved AIS er vanskeligere å tyde enn ved CIN2-3, og kan også være helt fraværende. Fokus kan sitte høyt oppe i cervikalkanalen, og 15% er multifokale (Baalbergen et al., 2014). Man kan derfor ikke stole fullt på biopsiene er representative selv om overgangssonen (SCJ) er påvist. Ofte foreligger kolposkopisk synlige CIN-forandringer samtidig, mens kjertelepiteldysplasien ikke har de typiske kolposkopiske kjennetegnene.
• Gynekologisk palpasjon og cervikalt utskrap skal alltid tas i tillegg til biopsier, for å detektere eventuell invasiv cancer og for å planlegge videre behandling. Det er viktig med skarp nok curette.
• Dersom blødningsforstyrrelser, overvekt, PCO eller kvinner ≥40 år skal endometriekreft utelukkes med ultralyd og eventuelt endometriebiopsi (pipelle/ corpus abrasio) tas før konisering, i tillegg til biopsier og cervikalt utskrap.
• Vevsprøvene sendes prioritert, der man ber om svar innen en uke.
• «See and treat» kan vurderes, særlig ved mistanke om dårlig compliance.
• Dersom TZ3, vurder oppstart med Vagifem daglig frem til behandling. Hos unge kan kombinert p-pille være et alternativ. I tillegg kan Cytotec 600 mcg gis kvelden før behandling.

Behandling

• Behandlingen skal utføres av gynekolog som har erfaring med eksisjon av AIS.
• Skal prioriteres til konisering raskere enn CIN2 og CIN3 (Arbyn et al., 2017), senest innen 8 uker fra svar på cytologi foreligger
• For å få optimale betingelser, vurder konisering i narkose
• Hos alle kvinner bør eksisjonen gå langt nok ut lateralt for å sikre at man får med seg kryptene (minimum 6 mm). Trekantslynge er kontraindisert, da det er fare for å kappe kryptene.
• Hos kvinner med barneønske og TZ1 eller 2 anbefales bueformet slynge 10 mm dybde over SCJ.
• Hos kvinner med TZ3 og barneønske anbefales forbehandling med østrogen/Cytotec (se Utredning). Individuell vurdering ang. dybde.
• Etter endt barneønske bør det utføres en sylinderformet høy eksisjon (20–25 mm) med diaterminål, laser eller kniv uansett type TZ (Munro et al., 2015). Dersom bueformet slynge brukes hos kvinner som er ferdige med barn og man ikke kommer høyt nok, må «top-hat» gjøres i tillegg. Trådmerk øvre reseksjonsrand.
• Etter eksisjon gjøres cervikalt utskrap. Dette øker sannsynligheten for å diagnostisere eventuelt gjenværende dysplasi.
• Konpreparat spennes opp med nåler på isopor/ korkplate med slimhinnen opp (angi hvor preparatet er åpnet) (Tierney et al., 2014).
• Be om prioritert histologisvar innen 1 uke.

Oppfølging (se egne flytskjemaer for frie og ufrie render)

• Etter behandling skal kvinner med AIS følges opp hos gynekolog.
• Dersom ikke frie render, bør ny eksisjon utføres. AIS i reseksjonsrender er en viktig prediktor for gjenværende AIS og adenokarsinom. En metaanalyse (35 studier) fra 2014 viste at det ved frie render var 16.5% restdysplasi og 0.6% kreft, ved ufrie render 49.3% restdysplasi og 5,9% kreft (Baalbergen et al., 2014).
• Dersom pasient med fertilitetsønske og ufrie render, kan man vurdere kontroll innen 4 uker med kolposkopi, cytologi og HPV genotyping, biopsi og cervikalt utskrap.
• Oppfølgingscytologi må være representativ, dvs inneholde både plate og kjertelepitel.
• Ved kontroll etter frie render, men vanskelig å ta representative prøver fra stenotisk cervikalkanalen til tross for blokking, bør hysterektomi anbefales.
• Der det ikke er full stenose men vanskelig å få representativ cytologi, kan man i tillegg bruke en litt hardere børste som man skyller i samme prøve beholder.
• Kvinner behandlet for AIS men som ikke er hysterektomert, bør følges opp med kontroller hele livet.

Gravide

Se kapittel «Premaligne og maligne forandringer i cervix i svangerskapet», NGFs veileder i obstetrikk.

• Ved blødning er cervixpatologi en differensialdiagnose.
• Graviditet predisponerer ikke for CIN og påvirker sannsynligvis ikke det naturlige forløpet (SFOG, 2010).
• Risikoen for at CIN3 i løpet av svangerskapet progredierer til plateepitelkarsinom er rapportert å være 0,3 % (Hunter et al., 2008a; Hunter et al., 2008b).
• Vanlig screeningintervall følges (Nygård et al., 2007).
• Ved positiv HPV test og ASCUS/ LSIL, følges pasienten i henhold til retningslinjene til livmorhalsprogrammet.

Ved påvist ASC-H/ HSIL/ AGUS, eller histologisk verifisert CIN2–3, følges den gravide med kolposkopi/cytologi hver 12. uke (Kärrberg et al., 2013). Dersom kolposkopi funn er cancersuspekte, cytologi indikerer karsinom eller det foreligger progresjon fra tidligere funn, må nye biopsier tas. Tilstreb at gravide følges av samme gynekolog med erfaring innen cervix dysplasi.

• Ved mistanke om karsinom og AIS, henvis pasienten raskt til spesialavdeling for gynekologisk onkologi.
• Første postpartum konsultasjon med kolposkopi, cyt og HPV anbefales 12 uker etter fødselen hos erfaren kolposkopist. Kontroll tidligere ved mistanke om mikroinvasivt karsinom og AIS. – Dersom cytologisk og/ eller histologisk verfisert høygradig dysplasi, før eller i svanger-skapet, skal det også tas biopsier ved 12 ukers kontrollen.
  • Ved histologisk verifisert høygradig dysplasi før eller i svangerskapet og klare kolposkopiske funn som indikerer høygradig forandringer eller mikroinvasivt karsinom, bør man vurdere å gå rett på konisering.
  • Dersom cytologisk lavgradige funn før eller i svangerskapet ikke har blitt biopsert etter retningslinjene fordi pasienten var gravid, kan dette gjøres ved 12 ukers kontrollen post partum i tillegg til cytologi med HPV.

Differentialdiagnoser

• Metaplasi (er en normal fysiologisk prosess og trenger ingen utredning)
• Kondylomer
• Cervixkarsinom
• Endometrieatypi
• Genitale infeksjonssykdommer
• Metastaser, lymfom, maligne mesenchymale svulster eller nevroendokrin cancer i cervix