Behandling av tidligere ubehandlede pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom baseres på en helhet­lig vurdering av pasienten. Sykdomsutbredelse (tumorvolum samt lokalisasjon), symp­tomer, alder, komorbiditet, pasientens ønske og behandlingsmål bør sammen med risikogruppe danne grunnlag for behandlingsstrategi og medikamentvalg. Pasienter bør vurderes for inklusjon i kliniske studier der det er mulig.

For pasienter som får påvist metastaser etter adjuvant behandling, så finnes det per i dag ikke studier for hvordan disse best skal behandles. Tid fra gitt behandling til tilbakefall vil være avgjørende for behandlingsvalg.

Prognostiske risikofaktorer

Behandling av pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom baserer seg på inndeling av pasientene i prognostiske risikogrupper.

IMDC-modellen (mdcalc.com) er den mest brukte. IMDC kriteriene integrerer 6 ulike kliniske og biokjemiske faktorer som deler pasientene inn i god, intermediær og dårlig risikogruppe. Inndelingen ble utviklet i TKI-æraen, men i fravær av immunterapi-spesifikke kriterier er samme inndeling brukt i kliniske studier med immunterapikombinasjoner. De har derfor blitt veiledende for behandlingsvalg.

Egenprodusert, basert på Heng et al. (2009).

Tallene for median OS er basert på behandling med TKI; disse er forbedret etter innføring av nyere behandling (Escudier et al., 2019; Heng et al., 2009; Ko et al., 2015).

Aktiv overvåking

Aktiv overvåking kan være et alternativ for pasienter i god prognosegruppe uten symptomer og med begrenset sykdomsbyrde. Pasientene bør følges tett klinisk, biokjemisk og radiologisk (CT for eksempel hver 3. måned). Beslutning om å starte behandling baseres på veksthastighet og/eller tilkomst av nye lesjoner, metastaselokalisasjon (nærhet til vitale organer, lever- eller skjelettmetastaser) og utvikling av symptomer.

Medikamenter

Medikamentell behandling ved metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom inkluderer medika­men­ter fra flere legemid­del­grupper. Medikamentene kan brukes i monoterapi eller i kombina­sjon avhengig av syk­doms­utbredelse, risikogruppe og behandlingslinje.

Immunterapi

Immunterapi aktiverer immunforsvaret ved å hemme ulike sjekkpunkt på T-cellene.

Immunterapi med antistoff rettet mot PD-1/PD-L1 og CTLA-4 har revolusjonert behandlingen av metastatisk nyrecellekarsinom.

Immunterapi spiller en viktig rolle i behandlingen av metastatisk nyrecellekarsinom, både i kombinasjon med TKI i første linje og som monoterapi i senere linjer.

EAU retningslinjer, avsnitt 7.4.3.2. (uroweb.org)

Tyrosinkinasehemmere

Tyrosinkinaser er viktige signalmolekyler i cellene, og er sentrale i reguleringen av mellom annet celledeling, differensiering og apoptose (Olsen, 2019). I kreftceller kan tyrosinkinasene være overaktive fordi reguleringsmekanismene ikke fungerer. Begrepet tyrosinkinasehemmer (TKI) brukes vanligvis om små molekyler som binder seg direkte til tyrosinkinasen og slik hemmer vekstsignalene i kreftcellen. De fleste tyrosinkinasehemmere er multikinasehemmere. De viktigste målmolekylene for disse medikamentene er vaskulært endotel vekstfaktor-reseptor VEGFR 1,2 og 3. Andre viktige målmolekyler er platederivert vekstfaktor-reseptor PDGF-R, c-KIT og c-MET.

De ulike TKI varierer med tanke på bivirkninger og farmakokinetiske egenskaper og dette kan ha betydning ved behandlingsvalg.

TKI kan brukes i alle linjer.

EAU retningslinjer, avsnitt 7.4.2.1. (uroweb.org)

Belzutifan

Belzutifan er en hemmer av HIF2α transkripsjonsfaktor. Medikamentet er godkjent av FDA for pasienter med metastatisk nyrecellecarcinom, etter behandling med immunterapi og tyrosinkinasehemmer (Albiges et al., 2023). Belzutifan er under utprøving i flere studier både i kombinasjon med tyrosinkinasehemmere og immunterapi, men det mangler publiserte effektdata.

EAU retningslinjer, avsnitt 7.4.2.4.1 (uroweb.org)

mTOR hemmere

mTOR er en proteinkinase som er essensiell for cellesyklusregulering. I tillegg til hemming av mTOR proteinkinasen, blokkerer mTOR hemmerne VEGF.

mTOR hemmere kan brukes i monoterapi og i kombinasjonsbehandling.

Andre

Kjemoterapi

Kjemoterapi har generelt ingen plass i behandlingen av nyrecancer. Men det kan vurderes for utvalgte pasienter, m.a. for pasienter med medullære nyrecellecarcinomer og samle­rørs­karsinomer.

Bevacizumab

Bevacizumab er et monoklonalt antistoff mot VEGF. Bevacizumab monoterapi eller kombinasjonsbehandling med interferon alfa anbefales ikke i Norge da det finnes bedre behandlings­alternativer.

Immunterapibasert kombinasjonsbehandling

For detaljert gjennomgang av de aktuelle studiene, vises til tabell 9.2 samt avsnitt 7.4.3 i EAU (uroweb.org)retningslinjer; alle kombinasjonene er aktuelle for førstelinjebehandling. Se detaljer vedrørende risikogruppe.

Dobbel immunterapi

Dokumentasjonen er basert på CheckMate 214-studien hvor tidligere ubehandlede pasienter med avansert/metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom i intermediær og dårlig IMDC risiko­gruppe ble randomisert til kombinasjonsbehandling med ipilimumab/nivolumab eller sunitinib monoterapi (Motzer et al., 2018; Motzer et al., 2021b). Primære endepunkt var PFS, OS og ORR.

Andelen grad 3–4 bivirkninger var lavere for ipilimumab/nivolumab sammenlignet med sunitinib, men det ble registrert flere dødsfall i kombinasjonsarmen (8 (1.5 %) mot 4). Livskvalitetsdata var i favør av kombinasjonen (se avsnitt om bivirkninger av immunterapi).

Kombinert immunterapi og tyrosinkinasehemmer

Tre ulike kombinasjoner av immunterapi og TKI har vist overlevelsesgevinst ved førstelinje­behand­ling av metastatisk nyrecellekreft:

Pembrolizumab pluss aksitinib

Dokumentasjonen er basert på KeyNote-426-studien der tidligere ubehandlede pasien­ter med klarcellet nyrecellekarsinom ble randomisert til behandling med pembrolizumab i kombinasjon med aksitinib eller sunitinib (Rini et al., 2019). Primære endepunkt var PFS og OS i ITT-popula­sjonen.

68 % av pasientene i kombinasjonsarmen og 63 % i sunitinibarmen hadde grad 3–4 bivirkninger. (Se avsnitt om bivirkninger av medikamentell behandling.)

Nivolumab pluss kabozantinib

I CheckMate 9ER-studien ble pasientene randomisert til behandling med nivolumab i kombina­sjon med kabozantinib eller sunitinib. Primært ende­punkt var PFS i ITT-populasjonen (Choueiri et al., 2021a).

Grad 3–4 bivirkninger var høyere for nivolumab/kabozantinib sammenlignet med sunitinib (61 mot 51 %). (Se avsnitt om bivirkninger av medikamentell behandling.)

Pembrolizumab pluss lenvatinib

CLEAR/KEYNOTE 581-studien var en tre-armet studie hvor pasientene ble randomisert til behand­ling med pembrolizumab i kombinasjon med lenvatinib eller lenvatinib i kombinasjon med everolimus eller sunitinib alene (Motzer et al., 2021a). Primære endepunkt var PFS i ITT-populasjonen. Studien var ikke designet til å vise forskjellen mellom lenvatinib/pembrolizumab og lenvatinib/everolimus.

Grad ≥3 bivirkninger var høyere for pembrolizumab/lenvatinib sammenlignet med sunitinib (82.4 mot 71.8 %). (Se avsnitt om bivirkninger av medikamentell behandling.)

OS = total overlevelse.
PFS = progresjonsfri overlevelse.
ORR = objektiv respons rate.
CR = komplett respons.
NR = ikke målbart.
NA = kan ikke vurderes.
HR = hazard ratio.
CI = konfidensintervall.
Egenprodudert. Kilder: ADDIN EN.CITE.DATA (Albiges et al., 2020; Choueiri et al., 2021a; Motzer et al., 2021a; Motzer et al., 2022a; Porta et al., 2022; Powles et al., 2020; Rini et al., 2019)

OS = total overlevelse.
PFS = progresjonsfri overlevelse.
ORR = objektiv respons rate.
CR = komplett respons.
NR = ikke målbart.
NA = kan ikke vurderes.
HR = hazard ratio.
CI = konfidensintervall.

Kilder: ADDIN EN.CITE.DATA ADDIN EN.CITE.DATA (Albiges et al., 2020; Bourlon et al., 2024; Choueiri et al., 2021a; Motzer et al., 2021a; Motzer et al., 2024; Motzer et al., 2022a; Porta et al., 2022; Powles et al., 2020; Rini et al., 2019; Tannir et al., 2024)

Trippelbehandling

Resultater av den første studien med trippel behandling med ipilimumab/nivolumab og kabozantinib eller placebo, COSMIC-313, viser at trippel behandling forlenger progresjonsfri overlevelse (PFS) og reduserer risiko for progresjon med 27 % (Choueiri et al., 2023). Objektive responsrater var 43 % og 36 % for triplett- og dublett kombinasjoner og komplett respons var sett hos 3 % pasienter i begge armer. Effekten ble over­ras­kende kun sett hos pasienter som tilhørte intermediær risikogruppe. Hele 79 % av pasientene hadde grad 3–4 bivirkninger.

Grunnet moderat effekt og betydelig toksisitet anbefales det å vente på OS data før denne behandlingen tas i bruk.