Påvisning av precancerøse forandringer i endometriet er noe av det mest utfordrende innenfor gynekologisk patologidiagnostikk. Det skyldes:

• fragmentert og ofte sparsomt materiale
• normale endringer i arkitektur og cytologi gjennom en syklus
• påvirkning av eksogene hormoner som kan kamuflere den underliggende atypien
• tilstedeværelse av deler av polypp
• varierende og overlappende histologiske trekk, inkludert benigne, metaplastiske forandringer som er vanskelige å skille fra atypi
• kontinuerlig spekter av forandringer mellom forstyrret proliferasjonsfase og fullt utviklet adenokarsinom.

Påvisning av funn som er suspekte for karsinomutvikling, men for sparsomme for sikker diagnose, vil kunne utløse lang klinisk oppfølging med kontroller og gjentatte histologiske prøver. Det er derfor viktig med godt prøvemateriale og relevante kliniske opplysninger for best mulig patologidiagnostikk, se punkt 2.4.2.

Klassifiseringen av precancerøse forandringer i endometriet har vært gjennom flere forandringer siden man introduserte det i WHO for første gang i 1994, se tabell under. I WHO 1994 forelå ikke spesifikke kriterier for cut-off for kjertelkompleksitet, noe som var utfordrende mtp reproduserbarheten. Dette ledet til introduksjon av EIN-klassifisering med to kategorier; hyperplasi uten atypi og EIN = «endometrioid intraepitelial neoplasia». Ved innføring av EIN-klassifisering droppet man atypi og gradering av kjertelkompleksitet som formelle kriterier og innførte neoplasi som betegnelse fremfor hyperplasi, som i andre sammenhenger definerer en fysiologisk, non-klonal prosess. I den 4. utgaven av WHO fra 2014, ble EIN-klassifiseringen og klassifiseringen med hyperplasi med eller uten atypi forent, og den ble videreført i den 5. og siste WHO-klassifiseringen fra 2020 der hyperplasi med atypi og EIN er likestilt (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020c).

Hyperplasi uten atypi

Ved hyperplasi uten atypi sees histologisk en blanding av tubulære kjertler, forgrenede kjertler og/eller cystisk dilaterte kjertler med økt tetthet av kjertler i forhold til stroma. Kjertelepitelet er enradet eller pseudostratifisert. Ved økende østrogennivå går mitotisk aktivitet opp og kjernene blir rundere. Ved synkende østrogennivå faller mitosetall og kjernene blir mer avlange (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020c). Progresjon til høyt differensiert endometrioid adenokarsinom forekommer hos 1-3 % av kvinner med hyperplasi uten atypi (Kurman et al., 1985).

I henhold til WHO-klassifiseringen ansees hyperplasi uten atypi å være et resultat av fysiologisk polyklonal proliferasjon forårsaket av forlenget ubalansert østrogenstimulering der grad av forandringer sannsynligvis gjenspeiler kvaliteten og varigheten av østrogenstimuleringen (Mutter et al., 2007). Forandringene i den nederste delen av det histologiske spekteret betegnes som forstyrret/ forlenget proliferasjonsfase. Dette beskriver et proliferativt endometrium som mangler regelmessig anordning av kjertler og med kjertler som er uregelmessige i form og med cystisk dilatasjon, men der kjertel:stroma-ratio ikke overgår 1:1. Vurderingen av om det foreligger forstyrret proliferasjonsfase versus hyperplasi uten atypi, er subjektiv og varierer mellom patologer (McCluggage, 2006).

Hyperplasi med atypi/EIN (endometrioid intraepitelial neoplasia)

AH / EIN oppstår som en klonal ekspansjon av muterte kjertler (Mutter et al., 2000). Histologisk sees tett ansamling av tubulære eller forgrenede kjertler som cytologisk avviker fra bakgrunnsendometriet. I et område med AH/EIN er det mer kjertler enn stroma, noe som gir reduksjon i volum av stroma.

I WHO 2020 er kriteriet at EIN-lesjonen er av tilstrekkelig størrelse for å kunne utelukke et artefakt. Dette er et subjektivt mål og vil således kunne være gjenstand for variasjon mellom patologer. Dette er en endring fra den opprinnelige EIN-diagnosen der kravet var at det skulle ha en utbredelse på minimum 1 mm i største lengdemål.

Ved AH/EIN kan man påvise mange av de genetiske forandringene man finner ved endometriecancer, inkludert MSI (mikrosatelitt instabilitet), PAX2-inaktivering og mutasjoner i PTEN, KRAS, CTNNB1 og ARID1A (Kandoth et al., 2013; Monte et al., 2010; Mutter et al., 2001) . I 5. og gjeldende WHO-klassifikasjon fra 2020 ble det også innført tapt uttrykk av PTEN, PAX2 eller MMR-protein ved immunhistokjemisk undersøkelse som et «desirable» kriterium for AH/EIN. I mange av tilfellene vil man kunne diagnostisere AH/EIN i rutine-fargede histologiske snitt. I tilfeller der det er utfordrende, kan det være av verdi å benytte seg av tilgjengelige immunhistokjemiske analyser. Imidlertid må man være klar over at tapt uttrykk også vil kunne forekomme før det foreligger utvikling av hyperplasi med atypi. Andre immunhistologiske undersøkelser som B-catenin har også i enkelte studier vist å være av verdi som del av et panel i vurdering av AH/EIN (Chen et al., 2022).

D-score analysen er en kvantitativ morfometrisk billedanalytisk vurdering av endometrium med hyperplasi. Klassifiseringen er objektiv og har vist seg å ha god reproduserbarhet (Baak et al., 2005; Baak et al., 1988; Baak et al., 1992; Baak et al., 2001; Mutter et al., 2000; Ørbo et al., 2000). Metoden er velegnet som grunnlag for terapianbefalinger, og er særlig aktuell i tilfeller med hyperplasi der det er usikkerhet knyttet til forekomst av atypi.

Per i dag utføres analysen ved patologiavdlingene ved UNN og SUS. Ved ønske om utførelse av metoden, kan snitt og blokk sendes for undersøkelse dit etter avtale.

D-score-metoden er en matematisk/statistisk beregning av risiko for kreftutvikling som er basert på objektive morfometriske målinger på histologiske snitt. Ved hjelp av et stort antall mikroskopisk målte vevsparametere (volum prosent stroma, kjernediameter, overflatetetthet av kjertler) beregnes en risiko-score for malign utvikling hos den enkelte pasient ved hjelp av et spesialtilpasset dataprogram. Risikovurdering ved hjelp av D-score har en inndeling i tre ulike kategorier:

For alle praktiske formål kan D-score deles i D>0 og D<0. Hyperplasi med D-score < 0 tilsvarer EIN.

Metoden har noen begrensninger:

• Materialet må ikke være fragmentert, av viabelt vev og uten nekroser
• Materialet må ikke være tangentielt skåret
• Minst 4 kvadratmillimeter sammenhengende vev
• Det må være fravær av betennelse, metaplasi og benignt vev som sekretoriske forandringer (dette vil endre på relasjonen mellom kjerne og cytoplasma samt mellom kjertler og stroma og således kunne gi falsk negativ D-score)
• Ressurskrevende metode når det gjelder tid

D-score er ikke en del av WHOs klassifisering, og har ikke stor utbredelse internasjonalt, men kan være en støtte i situasjoner der det er utfordrende histologisk klassifisering eller kliniske forhold som gjør at det er vanskelig å komme med en behandlingsanbefaling.

Endometriepolypp defineres som lokalisert proliferasjon i endometrium bestående av varierende mengder endometriekjertler, forandret endometriestroma og ofte tykke blodkar (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020b). Polypper som utgår fra endometriet kan variere i størrelse, de beskrives gjerne som bredbasede eller stilkete. De kan være solitære eller multiple. Forekomsten av endometriepolypper varierer mellom 10 og 40 % hos kvinner med blødningsforstyrrelser og hos opptil 12 % av kvinner uten symptomer (Anastasiadis et al., 2000; Lieng et al., 2007) . Terapi med Tamoxifen øker risiko for utvikling av endometriepolypper som kan i tillegg fremstå store, irregulære eller multiple (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020b).

Litteratur angir fordeling av polypper i subkategorier basert på morfologisk utseende. Man beskriver hyperplastiske polypper, atrofiske polypper, funksjonelle og blandede polypper – samt adenomyomatøse polypper dersom det er tilblanding av glatt muskulatur (Berceanu et al., 2022). Praktisk betydning av slik fordeling er usikker, ettersom det viktigste er påvisning av atypi eller utvikling av malignitet i endometriepolypp med tanke på oppfølging. Hyperplasi med atypi/EIN utvikler seg i 11-30% av endometriepolypper og karsinomutvikling påvises i 0.5-3% endometriepolypper (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020b). Hyperplasi uten atypi påvises i de fleste polyppene i ulik grad, og noen patologer skiller «hyperplastiske polypper» fra andre subtyper ettersom områder med hyperplasi dominerer i polyppen. Det anbefales imidlertid ikke bruk av begrepet «hyperplastisk polypp» fordi det ikke eksisterer vel dokumentert mengde eller prosentandel av hvor mye hyperplasi som skal påvises for å kalle polypp «hyperplastisk» og denne diagnosen er derfor dårlig reproduserbar (Kurman et al., 2019).

Ved histologisk undersøkelse kan de under nevnte tilstander forveksles med endometriehyperplasi:

• Høyt differensiert endometriecarcinom
• Sekretoriske forandringer
• Endometrium med lettere grad av hormonforstyrrelser
• Graviditetsforandringer
• Basale lag av endometriet
• Polypper

Serøst endometrielt intraepitelialt karsinom (SEIC)/Serøst karsinom

SEIC har vært definert som en intraepitelial lesjon bestående av atypiske celler med serøs differensiering og et forstadium til invasiv kreftsykdom, men er betraktet som aggressiv da det er rapportert spredning med fjernmetastaser hos pasienter med kun intraepiteliale lesjoner (Hui et al., 2005). WHO 2020 klassifiseres derfor lesjonen i samme kategori som infiltrerende serøst karsinom grunnet lesjonens potensiale til spredning med fjernmetastaser. På verdensbasis utgjør serøst adenokarsinom ca 10% av alle endometriecancer hos kvinner, men det finnes ikke klare tall for SEIC (Slaager et al., 2021). SEIC forekommer primært hos eldre kvinner, og den utvikler seg hyppigst i atrofisk endometrium eller i en endometriepolypp (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020a). Ved funn av SEIC bør pasienten henvises til gyn onkologisk senter for videre utredning og behandling.

Klarcellet og mucinøst intraepitelialt karsinom.

Disse forandringene er meget sjeldne, spesielt gastrointestinal intraepitelialt karsinom, og ses i hovedsak i relasjon til carcinom. Isolerte lesjoner er beskrevet kun i noen få kasus (Abada et al., 2022). Klarcellet intraepitelialt karsinom er et forstadium til klarcellet adenokarsinom i endometrium og gastrointestinalt intraepitelialt karsinom er tilsvarende lesjon for gastrointestinalt adenokarsinom utgående fra endometrium. Ved funn av disse forandringene bør pasienten henvises til gyn onkologisk senter for videre utredning og behandling.

Metaplasier i endometriet

Metaplasi i endometrium defineres som endret celledifferensiering i respons til hormonstimulering, traume, sirkulasjonsforstyrrelser eller andre faktorer (Kurman et al., 2019). Metaplasi betraktes ikke som premalign tilstand, men litteratur har rapportert assosiasjon med noen typer av metaplasi og atypisk hyperplasi og/eller malignitet i endometrium. Basert på endret differensiering, deles metaplasier i ulike typer:

• Plateepitelmetaplasi, inkludert spesiell type «plateepitelmetaplasi med moruladannelse». Morula-strukturer kan forekomme i forbindelse med hyperplasi med atypi/EIN eller endometrioid karsinom, og derfor anbefales vanligvis kontroll av disse pasientene (Lin et al., 2009). Dette kan imidlertid vurderes individuelt da enkelte «morula» strukturer kan forekomme i ellers normalt endometrium også.
• Eosinofil metaplasi, ciliær/tubær metaplasi. Hyppige forandringer ved ubalansert østrogenpåvirkning på endometrium. De er ikke assosiert med økt risiko for kreftutvikling (Simon et al., 2011).
• Mucinøs metaplasi. Mucinøs metaplasi med fokal utbredelse eller ikke-kompleks arkitektur medfører ikke økt risiko for kreftutvikling. Imidlertid kan mucinøs metaplasi med kompleks intraluminal arkitektur være assosiert med forhøyet risiko for kreftutvikling, og det anbefales kontroll av pasienter: Noen forfattere anbefaler kontroll etter 6 måneder og eventuell hysterektomi ved persisterende komplekse, mucinøse forandringer i endometrium (Turashvili et al., 2015) .

Ved metaplasier som inneholder komponenter som kan tale for hyperplasi eller neoplasi bør dette kommenteres eksplisitt i patologirapporten.