Årlig diagnostiseres ca. 4500 nye pasienter med tykk- og endetarmskreft. Omtrent 20 % har syn­krone metastaser (Søreide et al., 2008), og senere vil ytterligere 10-15% av pasientene få diagnostisert lever­metastaser. I Norge tilsvarer dette rundt 1500 pasienter i året. Anslagsvis 20–30 % av disse er aktuelle for operativ behandling (Angelsen et al., 2017). Nye pre- og peroperative teknikker samt mer effektiv kjemo­­terapi har utvidet mulighetene. Det ble gjort ca. 450 leverreseksjoner ved de fem universitets­klinikkene i 2018 (Lassen et al., 2019), hvorav anslagsvis 340 (75 %) for metastaser. Ablasjoner er ikke medregnet.

Diagnostikk

Bildediagnostikk vil oftest være innledet med trefase CT lever og skal også innbefatte MR lever med leverspesifikt kontrastmiddel før kirurgi eller oppstart kjemoterapi. Ultralyd med kontrast benyttes tidvis til vurdering av leverlesjoner hvor det på CT og/eller MR er tvil om diagnosen. Det skal videre utføres CT-thorax, abdomen og bekken for å avdekke eventuelle ekstrahepatiske metastaser. Dersom det er utført en MR lever med adekvat teknikk og kvalitet tidligere i den aktuelle sykehistorien vil en forkortet protokoll som inneholder diffusjonssekvens og leverspesifikt kontrastmiddel være tilstrekkelig som preoperativ kartlegging (Torkzad et al., 2021). En eventuell intakt primærtumor i tykk- eller endetarm må utredes etter egne retningslinjer. PET-CT kan ev. også benyttes for å avklare eventuell ekstrahepatisk sykdom (Bonanni et al., 2014; Sahani et al., 2014; Selzner et al., 2004; Wiering et al., 2005).

Leverbiopsi

Biopsi av levermetastaser bør unngås dersom pasienten anses resektabel og det ikke foreligger betydelig usikkerhet vedrørende diagnosen. Denne vurderingen bør gjøres i MDT ved avdeling som gjør leverreseksjoner.

Resektabilitets- og operabilitetsvurdering

Anbefalinger:

• Biopsi av levermetastaser fra kolorektalkreft bør unngås dersom metastasene anses resektable og det ikke foreligger betydelig usikkerhet vedrørende diagnosen (evidensgrad C)
• Resektabilitetsvurdering skal gjøres i MDT-møte ved avdeling som utfører leverkirurgi
• Operasjonsindikasjon kan foreligge selv ved ekstrahepatiske manifestasjoner (evidensgrad D)

Kirurgisk behandling av levermetastaser

Hovedprinsippet er å oppnå radikalitet og samtidig bevare mest mulig normalt levervev.

Erfaringen med laparoskopisk teknikk er økende og også formelle hemihepatektomier kan gjøres laparoskopisk (Fichtinger, 2021). Laparoskopisk teknikk anses onkologisk likeverdig (Fretland et al., 2018). Metodevalg vil bestemmes av metastasen(e)s beliggenhet og kirurgens preferanser.

Volumekspanderende tiltak

Portveneembolisering (PVE) anvendes for å øke størrelsen på den planlagte restlever. Ved god teknikk i ikke-cirrhotisk lever når man sannsynligvis adekvat volum i over 80 % av tilfellene, avhengig av hvor dårlig utgangspunktet er. Det vil dog være noen pasienter som ikke får adekvat tilvekst. Intraoperativ portvenedeling med tillegg av in-situ deling av leverparenkym (ALPPS) er i en skandinavisk RCT (LIGRO) vist å gi raskere hypertrofi av fremtidig leverrest (FLR), og kan hos selekterte pasienter forsøkes hvis man ikke har oppnådd adekvat størrelse av FLR ved portveneembolisering (Sandström et al., 2018). Prosedyren er imidlertid beheftet med økt komplikasjonsrate, og det er ikke vist noen overlevelsesgevinst (Björk et al., 2024). Dobbeltveneembolisering (av portvene og ipsilateral levervene; «liver vein deprivation») er også en teknikk som kan gi mer hypertrofi enn PVE alene og eventuell tilleggsgevinst evalueres i en pågående europeisk studie (DRAGON).

Operasjon i to seanser er aktuelt der det foreligger uttalt metastasering til begge leverlapper eller der gjenværende del («future liver remnant», FLR) bedømmes for liten.

Ablasjonsbehandling

Termisk ablasjon (radiofrekvensablasjon (RFA) eller mikrobølgeablasjon (MWA)) benyttes som supplement til kirurgi og kan være et alternativ til leverreseksjon. Termisk ablasjon alene vurderes oftest ved små (opp til 3 cm) metastaser, der det er medisinske kontraindikasjoner for kirurgi (Higgins et al., 2006; Ko et al., 2014; Stoltz et al., 2014; Tanis et al., 2014), eller hvor reseksjon vil gi uønsket stort parenkymtap. Det er fortsatt omdis­ku­tert om langtidsresultatene er likeverdige med reseksjon der begge modaliteter er mulige, men resultater fra en nederlandsk randomisert studie presentert på ASCO 2024 indikerer at ablasjon er jevngodt med reseksjon (COLLISION-trial), full publikasjon foreligger ennå ikke. En nasjonal multisenterstudie utgående fra OUS (New-COMET) randomiserer pasienter mellom ablasjon og kirurgi og inkluderer fortsatt.

Irreversibel elektroporering (IRE, «nanonkniv») er en ikke-termisk ablasjonsteknikk som kan brukes i svært selekterte tilfeller der termisk ablasjon er uegnet pga. nærhet til kar og/eller galleganger. Dette tilbudet forsøkes implementert ved OUS.

Stereotaktisk bestråling (SBRT)

Det vises til eget avsnitt lenger ned i dette kapittelet (se underkapittel Stereotaktisk strålebehandling av metastaser). SBRT har vært lite benyttet for levermetastaser i Norge, men brukes utstrakt i Danmark. Ved små svulster som ikke er tilgjengelig for reseksjon eller ablasjon kan dette vurderes hvis avstand til risikoorganer er tilstrekkelig.

Behandlingsalgoritme ved synkrone, primært resektable levermetastaser

Synkrone levermetastaser defineres her som metastaser påvist samtidig med primærtumor. Pasienter som ikke er i behov av akutt primærkirurgi (som følge av f. eks ileus eller blødning), bør vurderes i multidisiplinært team før behandling iverksettes. Siden dette er en heterogen gruppe med ulik lokalisasjon og utbredelse både av primærtumor og levermetastasene, kreves det individuell tilnærming og et persontilpasset behandlingsopplegg som ofte innbefatter flere fagdisipliner. Det er hovedsakelig tre mulige algoritmer for den kirurgiske behandlingen:

• Reseksjon av primærtumor først, deretter levermetastasene
• Reseksjon av levermetastasene først, deretter primærtumor
• Simultan reseksjon (primærtumor + levermetastaser i én seanse)

Levermetastaser ved diagnosetidspunktet indikerer at det foreligger systemsykdom. Dette utgjør rasjonalet for å vurdere initial systemisk kreftrettet behandling (neoadjuvant behandling), selv om både primærtumor og metastasen(e) teknisk sett er resektable. Ettersom median alder ved påvist koloncancer er 73 år (Larsen, 2021), er det imidlertid sannsynlig at ca. halvparten av pasientene ikke vil være kandidater for kombinasjonskjemoterapi grunnet alder og/eller komorbiditet, og disse bør likevel vurderes for direkte kirurgi dersom kreftsykdommen vurderes å være resektabel og pasienten medisinsk operabel.

Diskusjonen har dreid seg om kjemoterapi før (neoadjuvant) eller etter (adjuvant) reseksjon/ablasjon, eller en kombinasjon av begge deler (perioperativ). Konseptuelt er det viktig å skille neoadjuvant kjemoterapi, som gis for å eradikere sannsynlig mikroskopisk sykdom, fra preoperativ kjemoterapi som gis med mål om «down-sizing» eller «down-staging» ved potensielt resektable metastaser der kjemoterapi skal gjøre kirurgi teknisk lettere eller i det hele tatt teknisk mulig.

Det er ingen data fra randomiserte studier som dokumenterer økt totaloverlevelse verken ved neoadjuvant kjemoterapi alene eller ved perioperativ kjemoterapi. Men bruken av neoadjuvant oksaliplatinbasert kjemoterapi er likevel økende internasjonalt og drives nok i betydelig grad av ønske om en viss biologisk seleksjon, og fordi det ikke anses gunstig å operere i en situasjon med tumorprogresjon. Parallelt med økende grad av molekylærbiologiske undersøkelser av tumor så vel som mulighet for analyser av sirkulerende tumor-DNA, vil slik seleksjon forhåpentlig kunne gjøres på annet vis i fremtiden.

Antall kurer neoadjuvant avhenger av respons og toleranse, vanligvis gis 3–6 FOLFOX-kurer før kirurgi. Ved dårlig toleranse for neoadjuvant kjemoterapi må man vurdere å fremskynde kirurgi fremfor ev. dosereduksjon.

Ved symptomer fra primærtumor kan det være aktuelt at denne behandles først, men som regel vurderes systembehandling med kjemoterapi før kirurgi ved synkrone levermetastaser, fordi det anses viktigst å få kontroll over (lever)metastasene og det ikke anses gunstig å operere på en pasient med progredierende sykdom. Pasienter som oppnår respons på kjemoterapi, vil oftest ha effekt både på levermetastasene og primærtumor. Pasienter med progresjon på kjemoterapi derimot har dårligere prognose, og kirurgisk behandling av levermetastasene eller en asymptomatisk primærtumor vil oftest forutsette at man får respons på neste linje systemisk behandling.

Ved kreft i endetarmen og synkrone levermetastaser er retningslinjene for strålebehandling de samme som ved endetarmskreft alene, men også hos disse pasientene kan det være aktuelt å starte med kjemoterapi. Ved strålebehandling vil ofte fraksjonering med 5 Gy x 5 foretrekkes dersom det ikke er nødvendig med kjemoradioterapi til 50 Gy for «down-staging» av primærtumor. Det kan være aktuelt med operasjon av levermetastaser i tidsvinduet mellom avsluttet strålebehandling og endetarmskirurgi.

Hos pasienter med både resektabel primærtumor og resektable levermetastaser, kan man vurdere å gjennomføre leverreseksjonen først (inngrepet med lavest komplikasjonsrisiko), deretter reseksjon av primærtumor (Adam, 2007) (evidensgrad D). Simultan kirurgi kan vurderes hos pasienter med god fysisk helse med begrenset utbredelse av både primærtumor og levermetastaser. Formelle leverreseksjoner bør unngås ved simultan kirurgi, da det øker risikoen betydelig for alvorlige komplikasjoner. Økende bruk av laparoskopisk teknikk både for tykk- og endetarmskreft og for lokale reseksjoner i lever kan gjøre synkron operasjon aktuelt for flere pasienter. Det er imidlertid avgjørende at den samlede operative belastningen (primærtumor + leverreseksjon) ikke blir for stor.

Anbefalinger:

• Pasienter som kan være aktuelle for leverreseksjon og/eller -ablasjon, skal vurderes i multidisiplinært team (MDT) ved et HPB-senter før oppstart behandling
• Lokal tumorrettet behandling er eneste kurative mulighet ved levermetastaser, og skal vurderes hos pasienter som kan få utført radikal reseksjon/ablasjon med adekvat fremtidig leverrest (FLR)
• Ved synkrone metastaser bør man vurdere neoadjuvant kjemoterapi før reseksjon av primær¬tumor og metastaser.
• Pasienter med endetarmskreft bør vurderes for preoperativ strålebehandling etter vanlige retningslinjer, kort strålebehandling 5 Gy x 5 foretrekkes hvis mulig. Også hos disse pas. må initial kjemoterapi vurderes.
• Hos pasienter med både resektabel primærtumor og resektable levermetastaser, kan det vurderes å gjennomføre leverreseksjonen først (inngrep med lavest komplikasjonsrisiko), deretter reseksjon av primærtumor (evidensgrad D)
• Synkron (simultan) reseksjon av primærtumor og levermetastase(-r) kan vurderes hos pasienter med lav ECOG-score og liten tumorutbredelse i lever

Behandlingsalgoritme for metakrone, primært resektable levermetastaser

Metakrone metastaser defineres her som levermetastaser som diagnostiseres etter at primærtumor er ferdigbehandlet. Selv om kirurgisk fjerning av levermetastaser er mulig hos en rekke pasienter, er 5-års over­levelsen bare 45–50 % (Brudvik et al., 2013; Storli et al., 2019) og 70 % av pasientene vil få residiv (Brudvik et al., 2013). Man søker derfor tilleggsbehandling som kan redusere residivrisikoen, men nytten er uviss.

I en randomisert studie ble pasienter med levermetastaser fra kolorektalkreft randomisert til leverkirurgi med eller uten perioperativ kjemoterapi (FOLFOX). Det ble ikke påvist gevinst i total overlevelse (Nordlinger et al., 2008; Nordlinger et al., 2013; Sorbye et al., 2012).

Neoadjuvant eller perioperativ kjemoterapi anbefales derfor ikke gitt rutinemessig, men kan vurderes individuelt hos pasienter i god funksjonsklasse, ved store/multiple metastaser og/eller forhøyet CEA dersom de ikke tidligere har fått oxaliplatinbasert adjuvant kjemoterapi etter operasjon for primærtumor. Pasienter med lav CEA, og enkelt resektable metakrone metastaser anbefales operert uten neoadjuvant kjemoterapi.

Antall kurer neoadjuvant avhenger av respons og toleranse, vanligvis gis 3–6 FOLFOX-kurer før kirurgi. Ved dårlig toleranse for neoadjuvant kjemoterapi må man vurdere å fremskynde kirurgi fremfor ev. dosereduksjon.

Anbefalinger:

• Pasienter i funksjonsklasse ECOG 0/1 kan vurderes for neoadjuvant oksaliplatinbasert kjemoterapi. Trekk som taler for en slik strategi kan være multiple og/eller store metastaser og/eller forhøyet CEA. Dokumentasjonen er mangelfull.
• Pasienter med lav CEA, og enkelt resektable metakrone metastaser anbefales operert uten neoadjuvant kjemoterapi

Adjuvant kjemoterapi etter kirurgisk behandling av levermetastaser

I en liten randomisert studie ga adjuvant 5FU en signifikant økt DFS (33,5 vs. 26,7 md.), men ingen signifikant overlevelsesgevinst sammenlignet med ingen behandling etter reseksjon (Portier et al., 2006). En japansk RCT (Kanemitsu et al., 2021) viste også forbedret DFS ved adjuvant oksaliplatinbasert kjemoterapi etter reseserte metastaser, men heller ikke den viste gevinst på overlevelse. Det er i dag den største og metodologisk sterkeste dokumentasjonen vi har, men også den har svakheter som lang inkluderingsperiode og sein oppstart av adjuvant kjemoterapi. Den var heller ikke styrkeberegnet for overlevelse, kun for DFS. Adjuvant kjemoterapi anbefales dermed ikke gitt rutinemessig, men kan vurderes dersom pasienten ikke tidligere har fått oksaliplatinbasert adjuvant kjemoterapi (etter reseksjon av primærtumor eller metastasekirurgi). Adjuvant behandling etter gjennomgått neoadjuvnt behandling, bør kun vurderes dersom pasienten hadde god respons på og god toleranse for den neoadjuvante behandlingen, og antall adjuvante kurer reduseres da slik at total behandlingstid med kjemoterapi begrenses til maksimalt 6 måneder.

Anbefaling:

• Adjuvant kjemoterapi etter kirurgisk behandling for levermetastaser anbefales ikke gitt rutinemessig, men kan vurderes dersom pasienten ikke tidligere har fått adjuvant oksaliplatinbasert kjemoterapi etter reseksjon av primærtumor. For pasienter som har gjennomgått neoadjuvant behandling med god respons og toleranse, kan videre adjuvant vurderes slik at total behandlingstid blir inntil 6 måneder.

Behandlingsalgoritme for potensielt resektable levermetastaser

Hensikten med slik behandling er å konvertere primært vanskelig/ikke-resektable levermetastaser til resektable metastaser ved respons på kjemoterapi (Adam et al., 2004). Disse anbefalingene gjelder for pasienter i god allmenntilstand og funksjonsklasse. Selv om det er stor enighet vedrørende de absolutt inoperable tilfellene, er det betydelig individuell variasjon mellom kirurgers vurderinger av grensetilfellene. Ved evaluering av behandlingsrespons bør det alltid vurderes i MDT ved senter som opererer levermetastaser om metastasene er blitt resektable. Residivraten etter leverkirurgi hos denne pasientgruppen er imidlertid høy.

I en situasjon hvor det er en mulighet for senere kirurgi ved god behandlingsrespons, bør det kjemoterapiregimet med høyest mulig responsrate velges frem til tumor er blitt resektabel (Cartwright, 2012; Jones et al., 2014). Dette innebærer et kombinasjonsregime med 5FU og oksaliplatin og/eller irinotecan, eventuelt i kombinasjon med antistoff, se kapittelet om metastatisk sykdom. Dersom primærtumor er venstresidig og KRAS/BRAF-villtype, vil tillegg av EGFR-hemmer kunne øke responsraten ytterligere (Bond et al., 2023; Folprecht et al., 2014). Trippelbehandling med FOLFOXIRI (eventuelt med tillegg av bevacizumab) kan gi responsrater over 70 %, men regimet er toksisk, og det er derfor bare aktuelt for selekterte pasienter (Bond et al., 2023; Loupakis et al., 2014; Masi et al., 2010). Til tross for økte responsrater ble det imidlertid ikke sett økt totaloverlevelse ved tillegg av EGFR hemmer ved venstresidig BRAF/KRAS villtype eller trippel kjemoterapi ved høgresidig eller BRAF/KRAS mutasjoner ved primært ikke-resektable levermetastaser i CAIRO5 studien (Bond et al., 2025; Bond et al., 2023). Forfatterne av denne publikasjonen konkluderer med at disse pasientene bør behandles med FOLFOX/FOLFIRI + bevacizumab uavhengig av BRAF/RAS-status på bakgrunn av overlevelsesdata og toksisitet. Man kan imidlertid fortsatt vurdere EGFR-hemmer hos pasienter med villtype tumores dersom god toleranse. På bakgrunn av relativt betydelig toksisitet vedr trippel kjemoterapi anses indikasjonen for dette ytterligere svekket. Som for primært resektable metastaser kan adjuvant kjemoterapi vurderes for å oppnå en total perioperativ behandlingsvarighet på 6 måneder gitt god respons på og god toleranse for den preoperative behandlingen og at pasienten ikke tidligere har mottatt oksaliplatinbasert adjuvant kjemoterapi. For pasienter med tumores med MSI/dMMR-status anbefales immunsjekkpunkthemmer.

Dersom man velger å bruke VEGF-hemmere forut for planlagt kirurgi må man legge inn tilstrekkelig intervall (4–6 uker) (Gruenberger et al., 2008; Kozloff et al., 2009) mellom siste kur og operasjon (eventuelt gi siste kur uten antistoff). Det vil også være hensiktsmessig å vente i ca 4 uker etter siste behandling med kjemoterapi før kirurgi for å sikre at pasienten har kommet seg gjennom nadirfasen. Videre må man ha i mente at kjemoterapi kan medføre levertoksisitet og dermed påvirke mulighetene for senere kirurgi, slik at det totale antallet kurer forut for mulig kirurgi bør begrenses (Kishi et al., 2010; Robinson et al., 2012).

Anbefaling:

• Pasienter med god funksjonsklasse og potensielt resektable levermetastaser anbefales systemisk tumorrettet behandling med høyest mulig responsrate frem til eventuell reseksjon (evidensgrad C). Dette innebærer immunterapi til pasienter med MSI/dMMR-tumores og ellers kombinasjonskjemoterapi med 5FU og oksaliplatin og/eller irinotekan fortrinnsvis i kombinasjon med antistoff.

Levertansplantasjon ved ikke-resektable levermetastaser

Levertransplantasjon for kolorektale metastaser har vært utført i prospektive studier i Norge i over 15 år (Dueland et al., 2023). Streng seleksjon er avgjørende for akseptable resultater. En nylig fransk RCT som har benyttet tilsvarende seleksjonskriterier bekrefter bedre resultater ved transplantasjon enn med systemisk kjemoterapi alene (Adam et al., 2024). En prospektiv kohortstudie pågår ved OUS (SECA-2), der inklusjon blant annet fordrer minst ett års behandlingstid av levermetastasene og respons på systemisk behandling på vurderingstidspunktet. Primærtumor in-situ aksepteres ikke. Det er videre øvre grenser for antall lesjoner, diameter på største lesjon, samt høyeste CEA-verdi. Tilgangen på levergraft er fortsatt den faktoren som begrenser hvor mange som kan få tilbud om behandling.

Kontroll etter leverreseksjoner

For pasienter som vil kunne være kandidater for ytterligere kreftrettet behandling, anbefales kontroll med CT thorax, abdomen, bekken samt måling av CEA hver 6. måned i 3 år, datert fra siste leverreseksjon, deretter årlig i to år. Kontrollene må samordnes med oppfølging av primærtumor. Re-reseksjon av nye levermetastaser skal vurderes på lik linje med primær vurdering av metastasekirurgi (Brudvik et al., 2013; Muhi et al., 2011; Thelen et al., 2007; Wicherts et al., 2013). Dette styrker grunnlaget for en strukturert oppfølging av denne pasientgruppen.

Ablasjoner av leversvulster er en relativt ny teknikk med begrenset tilfang av gode data. Disse pasientene bør derfor kontrolleres hyppigere, og det er naturlig å foreslå at det tas CT lever også etter 3 og 9 måneder hos disse pasientene, og at de deretter følger det samme kontrollopplegget som etter reseksjon.

Anbefaling:

• Pasienter som vil kunne tåle ytterligere kreftrettet behandling bør være i et strukturert kontrollopplegg etter gjennomgått leverreseksjon/-ablasjon