Dette avsnittet omhandler ikke testing for kimcellemutasjoner som man i stedet analyserer i blodprøver ved medisinsk genetiske avdelinger.

Det pågår stor forskningsaktivitet for å finne prediktive biomarkører basert på mutasjoner i brystkreftsvulstene, såkalte somatiske mutasjoner. Slike somatiske mutasjoner detekteres ved ekstraksjon av DNA fra kreftsvulsten og påfølgende sekvensering av DNA. Man kan enten sekvensere enkeltgener (klassisk Sanger sekvensering), sekvensere et sett av gener (genpaneler) eller sekvensere hele eksomet (whole exome sequencing, WES) eller genomet (whole genome sequencing, WGS).

Foreløpig er teknologien slik at DNA sekvensering i rutinediagnostikk i praksis gjøres for enkeltgener eller som genpaneler. Genpanelene kan inneholde alt ifra 4–5 opp til flere hundre kreftgener. Ettersom panoramaet av genmutasjoner er forskjellig ved ulike krefttyper vil ikke et genpanel for tykktarmskreft nødvendigvis være dekkende for bruk ved brystkreft. Videre forandrer panoramaet av genmutasjoner seg fra tidlig brystkreft til metastatisk situasjon, slik at enkelte mutasjoner som er sjelden forekommende ved tidlig brystkreft er mer vanlige i senere faser av sykdomsutviklingen, og dette bildet kan igjen endre seg etter flere linjer med behandling i metastatisk situasjon.

Mutasjonsanalysene gjøres som regel på en biopsi tatt fra primærtumor eller fra en metastase, og representerer således en svært liten del av det totale antallet kreftceller hos pasienten. På grunn av tumorheterogenitet må man anta at mutasjonsanalysen fra biopsien i noen tilfeller IKKE representerer den delen av tumor som er av størst betydning for videre sykdomsutvikling. Hvor vidt analyse av tumorceller/sirkulerende tumor DNA i blodbanen vil kunne redusere usikkerhet knyttet til tumorheterogenitet er foreløpig uavklart.

Det kan også være slik at mutasjoner er til stede, men i en svært liten andel av kreftcellene, som gjør at det konkluderes med at biopsien ikke inneholder mutasjon for det aktuelle genet ved første gangs analyse. Ved senere residiv/progresjon av sykdommen, kan dette endre seg ved at den muterte klonen av kreftceller har ekspandert og hvor ny biopsi vil avdekke mutasjon for aktuelle gen. Situasjonen er altså ikke statisk.

Nedenfor følger en beskrivelse av spesifikke somatiske mutasjoner der genanalyser vil kunne få terapeutiske implikasjoner i nær fremtid. At de nå omtales betyr ikke at det er formulert spesifikke anbefalinger om bruk i klinisk rutine.

ESR1 mutasjoner er sjelden forekommende ved tidlig brystkreft, men vanlig forekommende ved hormonreseptor positiv (HR positiv), HER2 negativ metastatisk brystkreft (Fribbens et al., 2016; Razavi et al., 2018). Disse mutasjonene predikerer for resistens mot aromatasehemmer. Der man vurderer å starte opp med AI i metastatisk situasjon kan det derfor være grunnlag for å avklare om brystkreftsykdommen har ESR1 mutasjoner. Ved ESR1 mutasjoner vil man i stedet kunne velge fulvestrant i metastatisk situasjon (Fribbens et al., 2016).

Aktivering av PI3K-Akt-mTOR signalveien er en kjent resistensmekanisme ved endokrin terapi (Baselga, 2011). Dette skyldes i de fleste tilfeller lav PTEN proteinekspresjon, PIK3CA eller AKT mutasjoner. PIK3CA mutasjoner medfører økt aktivitet i PI3K enzymet og dermed økt PI3K-Akt-mTOR signalering. Slike mutasjoner er vist å gi prediktiv informasjon for effekt av PI3K hemmere, slik som taselisib (Dickler et al., 2018), buparlisib (Baselga et al., 2017) og alpelisib (Andre et al., 2019a), ved HR positiv, HER2 negativ metastatisk brystkreft. Fra 1/7-22 ble alpelisib godkjent for bruk i Norge, ved HR positiv, HER2 negativ metastatisk brystkreft, etter forutgående endokrin behandling (se omtale under "Medikamentell endokrin behandling" og anbefalinger under "Anbefalt endokrin behandling av postmenopausale pasienter med metastaser"). Når det gjelder AKT mutasjoner så er disse sjelden forekommende, men kan være aktuelle å detektere for å styre behandling med Akt hemmere i fremtiden (Kim et al., 2017; Schmid et al., 2020a).

FGFR mutasjoner, hovedsaklig amplifikasjoner, forekommer også ved brystkreft (Giltnane et al., 2017; N. Turner et al., 2010), kanskje i opp mot 18 % av svulstene (Helsten et al., 2016). Tilstedeværelse av slike mutasjoner testes som terapeutisk angrepspunkt (Musolino et al., 2017), men det er behov for flere avklarende studier.

HER2 mutasjoner som oppstår under behandling kan medføre resistens mot endokrin terapi (Nayar et al., 2018) ved HR positiv, HER2 negativ brystkreft, men kan også medføre resistens mot tyrosin kinasehemmeren lapatinib (men ikke neratinib) ved HER2 positiv brystkreft (Bose et al., 2013). Videre kan trunkerende mutasjoner i HER2 medføre at det ekstracellulære domenet av HER2 reseptoren er borte og dermed vil HER2 rettede antistoff være uvirksomme (Scaltriti et al., 2007). Således kan analyse for HER2 mutasjoner bli aktuelt før behandlingsbeslutninger.

NTRK genfusjon er svært sjelden forekommende ved brystkreft, men predikerer for effekt av TRK hemmere (Demetri et al., 2022; Forsythe et al., 2020). Entrektinib er godkjent av Beslutningsforum med tumoragnostisk indikasjon for pasienter med avansert kreftsykdom uten andre behandlingsalternativer. NTRK genfusjon er hyppig forekommende (93% av tilfellene) ved en sjelden undertype (<1%) av brystkreft; sekretorisk brystkreft (Cocco et al., 2018; Forsythe et al., 2020), slik at ved bruk av genpanel for å identifisere nye behandlingsmuligheter kan dette komme frem som en sjelden opsjon for pasienter med metastatisk brystkreft.

Utover kimcelle BRCA mutasjoner, er somatiske mutasjoner relatert til homolog rekombinasjon (HR) (DNA reparasjon) av økende betydning. Somatiske HR mutasjoner eller epigenetisk inaktivering av slike gen kan medføre funksjonell HR mangel (HR deficiency: HRD), dette omtales en del steder i litteraturen som BRCAness (Rigakos & Razis, 2012; N. Turner, Tutt, & Ashworth, 2004). Det er ulike typer analyser som har vært brukt for slik HRD analyse, og det er varierende resultater for prediktiv verdi av slike analyser i hvert fall når det gjelder respons av platinum kjemoterapi (Telli et al., 2016; A. Tutt et al., 2018). Ved andre typer metastatisk cancer, slik som ovarial og prostatacancer, har man sett at PARP hemmere er effektive hos dem som har mutasjoner relatert til HR; slik som somatiske BRCA og PALB2 mutasjoner (Mateo et al., 2020; K. N. Moore et al., 2019). Det er således mulig at man også ved trippel negativ brystkreft med somatiske HR mutasjoner vil finne effekt av PARP hemmere, men resultater fra studier må avventes.

Mikrosatelitt instabilitet (MSI) er vist å være prediktivt for respons på immunterapi og påfølgende overlevelsesgevinst, på tvers av mange typer metastatisk kreftsykdom (Le et al., 2017; Le et al., 2015). MSI er sjelden ved brystkreft, men for subgruppen med trippel negativ brystkreft (TNBC) er det ved helgenomsekvensering påvist «mismatch repair deficiency» hos 4.7 % ved tidlig brystkreft (Staaf et al., 2019). Ved mer begrenset PCR basert diagnostikk for hot-spot MSI loci ble det ved TNBC funnet forekomst av MSI high status hos kun 0.9 % (Kurata et al., 2020), og enda lavere dersom man studerte brystkreft av alle subtyper (Anbazhagan, Fujii, & Gabrielson, 1999).