Kliniske studier med adjuvant eller neoadjuvant cytostatikabehandling ved lokalisert bløtvevssarkom har vist motstridende resultater. Enkelte store studier har vist liten eller ingen gevinst av adjuvant kjemoterapi (Pervaiz et al., 2008; Woll et al., 2012), mens andre har vist en overlevelsesgevinst (Frustaci et al., 2001; Gronchi et al., 2020b). Subgruppeanalyser har vist at pasienter med den høyeste risikoen for tilbakefall sannsynligvis har størst nytte av adjuvant kjemoterapi (Acem et al., 2022; Pasquali et al., 2019). Dersom adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi skal gis er det enighet om at det skal være en kombinasjon av et antrasyklin og ifosfamid.

De skandinaviske anbefalingene (SSG; www.ssg-org.net) er basert på en enarmet fase II -studie (SSG XX) der pasienter med høy risiko for tilbakefall fikk seks kurer doksorubicin 60 mg/m2 og ifosfamid 6 g/m2 postoperativt (Hall et al., 2018). Estimert metastasefri overlevelse etter 5 år var 70,4 %, hvilket var bedre enn historiske kontroller. I og med at studien var enarmet er det ikke mulig å konkludere sikkert om den systemiske behandlingen bedrer overlevelse.Høyrisikogruppen i SSG XX-studien ble valgt ut basert på histologi og malignitetsgrad (FNCLCC) 2 eller 3, samt minst ett av følgende kriterier:

1. Karinvasjon.

2. Minst to av følgende: Tumorstørrelse >=8 cm, tilstedeværelse av nekrose og diffust infiltrerende vekstmønster.

Adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi ved lokalisert bløtvevssarkom oppfattes ikke som standard behandling internasjonalt fordi det ikke foreligger randomiserte studier som entydig viser en overlevelsesgevinst. Europeiske retningslinjer uttaler at det bør diskuteres med pasienter som har høy risiko for tilbakefall (Gronchi et al., 2021). Det er utviklet to prognostiske modeller som kan være til hjelp i estimering av prognose; Sarculator (Callegaro et al., 2016) og PERSARC (van Praag et al., 2017). Det er vist i flere studier at pasienter som klassifiseres som høyrisiko etter Sarculator eller PERSARC har nytte av kjemoterapi (Acem et al., 2022; Gronchi et al., 2020b; Pasquali et al., 2019). Sarculator og PERSARC er strengere enn SSG XX-kriteriene, og flere pasienter vil dermed bli tilbudt kjemoterapi hvis man legger SSG XX-kriteriene til grunn.

Neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi anses likeverdig med tanke på onkologisk effekt fordi det ikke foreligger noen studier som viser en forskjell. Fordeler med neoadjuvant behandling er blant annet raskere oppstart av systemisk behandling, mulighet til å responsevaluere underveis og potensielt mindre omfattende kirurgi ved respons. Ulempen kan være at kirurgi blir mer omfattende dersom tumor progredierer under neoadjuvant kjemoterapi. ESMOs retningslinjer anbefaler neoadjuvant behandling (Gronchi et al., 2021). SSG XX-kriteriene kan ikke benyttes ved neoadjuvant behandling.

Det anbefales at pasienter som er høyrisiko basert på Sarculator og/eller PERSARC bør tilbys neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi. Histologisk subtype, alder og komorbiditet må hensyntas i vurderingen. Pasienter som er høyrisiko basert på SSG XX-kriteriene og lavrisiko basert på Sarculator/PERSARC kan vurderes for neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi etter en individuell vurdering og i samvalg med pasienten. Pasienter med høyest risiko har sannsynligvis størst nytte av behandlingen, og estimert prognose basert på PERSARC/Sarculator bør hensyntas. Diskusjon på nasjonalt MDT-møte anbefales for pasienter i denne gruppen (SSG XX høyrisiko og Sarculator/PERSARC lavrisiko)

Ved preoperativ behandling anbefales som hovedregel tre kurer doksorubicin og ifosfamid etter ISG-STS 1001-protokollen (Gronchi et al., 2017). Andre regimer med et antrasyklin og ifosfamid oppfattes som adekvate alternativer, inkludert seks kurer doksorubicin og ifosfamid etter SSG XX-protokollen. Ved postoperativ behandling anbefales som hovedregel seks kurer doksorubicin og ifosfamid etter SSG XX-protokollen (Sundby Hall et al., 2018). Inklusjon i en pågående fase II-studie med sekvensiell preoperativ kjemoterapi ved Haukeland universitetssykehus og Oslo universitetssykehus kan vurderes (Oslo University Hospital, 2021-2034).

Anbefaling

• Pasienter med høyrisiko bløtvevssarkom basert på Sarculator og/eller PERSARC bør vurderes for neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi med doksorubicin og ifosfamid.
• Pasienter med høyrisiko bløtvevssarkom basert på SSG XX-kriteriene og lavrisiko basert på Sarculator/PERSARC, kan vurderes for neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi etter en individuell vurdering og i samvalg med pasienten
• Ved lavgradig maligne bløtvevssarkomer anbefales ikke kjemoterapi ved lokalisert sykdom.

Det finnes ingen studier som viser sikker nytte av adjuvant medikamentell behandling ved lokaliserte abdominale eller retroperitoneale bløtvevssarkomer, med unntak av GIST. I tråd med internasjonale retningslinjer er det derfor ikke anbefalt å tilby adjuvant medikamentell behandling. Man kan i spesielle tilfeller, og etter grundig informasjon til pasienten, vurdere å tilby adjuvant kjemoterapi etter tilsvarende prinsipper som for bløtvevssarkomer i ekstremiteter og trunkus, eksempelvis hos unge pasienter med histologiske subtyper som ofte responderer på kjemoterapi (f.eks. synovialt sarkom og UPS) og med høy risiko for tilbakefall etter lokalbehandling. Preoperativ kjemoterapi kan vurderes ved teknisk inoperable svulster som vil kunne opereres ved respons. STRASS 2-studien er en internasjonal, randomisert fase III-studie som har startet rekruttering. Her skal 250 pasienter med høygradig retroperitonealt leiomyosarkom eller dedifferensiert liposarkom randomiseres til henholdsvis neoadjuvant doksorubicin/dakarbazin eller doksorubicin/ifosfamid mot kirurgi alene (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, 2019-2028). Studien er ikke åpen i Norge.

Det foreligger ingen studier som til nå har vist bedring av overlevelse med adjuvant kjemoterapi ved gynekologiske sarkomer. Man kan i utvalgte tilfeller vurdere adjuvant kjemoterapi eller preoperativ behandling med samme tankegang som for abdominale og retroperitoneale sarkomer.

Anbefaling

• Adjuvant kjemoterapi anbefales ikke ved lokalisert abdominalt, retroperitonealt eller gynekologisk bløtvevssarkom.

Enkelte histologiske undergrupper av bløtvevssarkom behandles på tilsvarende måte uavhengig av lokalisasjon. For disse undergruppene gjelder ikke anbefalingene gitt i avsnittene over.

Behandling av rhabdomyosarkom følger egne behandlingsprotokoller, og voksne pasienter skal som hovedregel behandles i henhold til pediatriske protokoller. Det brukes spesifikke risikovurderinger og behandlingsopplegg som inneholder kombinasjonskjemoterapi. FaR-RMS protokollen er åpen for rhabdomyosarkompasienter i alle aldre, og anbefales som standardbehandling. Kjemoterapien består her av ifosfamid, vinkristin, aktinomycin D og irinotekan, eventuelt med tillegg av doksorubicin. Etter avsluttet primærbehandling kan det være aktuelt med vedlikeholdsbehandling i form av cyklofosfamid

og vinorelbin i lave doser (University of Birmingham, 2020-2030). Ved tilbakefall er det aktuelt med behandling i form av vinkristin, irinotekan og temozolomid. Pleomorft rhabdomyosarkom behandles som øvrige bløtvevssarkomer i henhold til avsnitt over, om Bløtvevssarkom i ekstremitet og trunkus, og skal ikke følge FaR-RMS.

Ved andre typer bløtvevssarkomer hos barn følges ofte anbefalinger fra EpSSG basert på NRSTS 2005 studien (Ferrari et al., 2021). Det vises her til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn.

Ewings sarkom i bløtvev behandles som Ewings sarkom i ben. For desmoplastisk småcellet rundcellet tumor er det anbefalt å gi tilsvarende behandling som ved Ewings sarkom. Klarcellet sarkom og alveolært bløtdelssarkom er vanligvis ikke følsomme for kjemoterapi, og det anbefales ingen adjuvant behandling. Kjemoterapi ved ekstraskeletalt osteosarkom er omdiskutert. Tradisjonelt har man gitt osteosarkomrettet behandling uten metotreksat, men de siste årene har mange toneangivende sentre internasjonalt gått over til å følge prinsippene for andre bløtvevssarkomer.