Behandling av myelomatose har i de aller fleste tilfeller en kontinuerlig intensjon, og pasienter vil stå på behandling store deler av sitt gjenværende liv. På den ene siden fordrer kontinuerlig behandling god toleranse; pasienter skal tåle behandlingen de står på. På den andre siden er det viktig at pasienter som tåler behandlingen godt, får den behandlingen de har nytte av. Toleranse hos den enkelte pasienten kan være vanskelig å forutse. For å ivareta både pasientens mulighet for maksimal helsegevinst, og pasientens behov for et godt liv, foreslår vi derfor denne systematiske tilnærmingen.

Startdosene i et regime gis som det ble gitt i studien som ligger til grunn for dokumentasjonen. Dette er regimene som er oppført her i handlingsprogrammet, i Felleskatalogen, og som ligger til grunn for markedsføringstillatelsen og avgjørelser i Beslutningsforum.

Vi oppfordrer til lav terskel for dosereduksjon. Pasientene skal tolerere behandlingen, og gjør de ikke det skal dosen reduseres. Ved tvil er det bedre å gå ned i dose enn å la være å behandle. Dette innebærer selvfølgelig bruk av skjønn. Det er viktig at man tilstreber å prøve lavere doser fremfor å stoppe behandlingen, hvis ikke dette er strengt nødvendig.

Når man er på laveste dose og medikamentet fortsatt ikke tolereres, må dette seponeres. Hvis det finnes alternativer, bør ikke medikamentet restartes.

Førstegangsbehandling av myelomatose

Pasienter <70 år

• Pasienter <70 år tilbys høydose kjemoterapi med autolog stamcellestøtte (HMAS) med mindre det foreligger kontraindikasjoner for dette. Utvalgte pasienter med høy motivasjon >70 år kan også vurderes for dette.

Behandlingsrelatert mortalitet ved HMAS er lav selv om bivirkninger kan være betydelige.

Behandlingen omfatter 5 faser: 1) Induksjonsbehandling, 2) Autolog stamcellehøsting 3) HMAS 4) Konsolidering og 5) Vedlikeholdsbehandling.

Induksjonsbehandling og høsting. Det er naturlig å bruke induksjonsbehandling som gir den beste responsen, det vil si kombinasjoner av proteasomhemmere og imider. I retningslinjene anbefales 4 sykluser VRd eller Dara-VTd. Dara-VTd har gode resultater i en randomisert studie mot VTd. VTd er mer toksisk enn VRd, spesielt mtp nevropati. Griffin-studien har vist bedre effekt av Dara-VRd enn av VRd. Dara-VRd er i bruk i mange land, inkludert Sverige, og anses som det beste regimet. VRd anbefales nå med Velcade gitt ukentlig dag 1 og 8.

• Fordeler med VRd: Billigere enn Dara-VTd. Bedre tolerert.
• Fordeler med Dara-VTd: Sannsynligvis bedre effekt. EMA-godkjent.
• Fordeler med Dara-VRd: Den beste behandlingen

Autolog stamcellehøsting bør foregå kort etter induksjonsbehandlingen; helst tilsvarende tidspunkt på neste syklus. Stamceller høstes fra perifert blod etter behandling med Cyklofosfamid iv og G-CSF etter lokale retningslinjer. Høstingen kan gjøres uten cyklofosfamid pga potensielt alvorlige bivirkninger med cyklofosfosfamid, men cyklofosfamid gir noe høyere suksessrate.

Det høstes minimum 2 x 2,0 x 10⁶CD34⁺ celler/kg kroppsvekt per HMAS, og for 3 HMAS hvis mulig.

HMAS. Etter induksjonsbehandlingen og høstingen gis Melfalan iv. Det bør være kortest mulig tid mellom høsting og melfalan. Reinfunderte stamceller skal være minimum 2,0 x 10⁶ CD34⁺ celler/kg kroppsvekt. Dobbel (tandem) HMAS har vist forbedret overlevelse i hele popula­sjo­nen, og kan vurderes hos alle som tålte første HMAS godt. Tandem HMAS anbefales til alle pasienter med cytogenetisk høyrisk, pasienter med progresjon under induksjon og pasienter med plasmacelleleukemi. Hvis ingen reduksjon av klonale markører på første HMAS skal det ikke gis ny HMAS (unntatt hvis pasienten allerede er i CR etter induksjon)

Konsolidering: Konsolideringsbehandling er å fortsette med kurer tilsvarende induksjons­kurene etter HMAS. Studiedata har vist forbedring av progresjonsfri overlevelse, og er ansett som standard behandling. Vi anbefaler derfor 2 nye sykluser med samme regime som konsoli­dering etter HMAS. Velcade kan og bør utelates hvis pasienten har signifikant nevropati.

Vedlikeholdsbehandling etter HMAS. En metaanalyse på 1208 pasienter med vedlikeholds­behandling med lenalidomid etter HMAS (McCarthy et al., 2017) basert på 3 randomiserte studier, 2 med placebokontroll og en uten viste median totalover­levelse >2 år lengre i behandlingsarmen. En engelsk større studie har senere vist tilsvarende resultater (Jackson et al., 2019). Det er økning av sekundære maligniteter i lenalidomidarmen, men dette slår ikke ut på dødeligheten. Det er farligere å ha myelomatose. Intensjonen i studien var behandling inntil progresjon. Pasienter sluttet imidler­tid av ulike grunner og median tid på lenalidomid var 28 måneder.

På bakgrunn av disse studiene anbefales oppstart av vedlikeholdsbehandling med lenalidomid 3 måneder etter HMAS.

Anbefalt induksjonsbehandling

VRd

Bortezomib 1,3 mg/ m² sc dag 1,8.

Lenalidomid 25 mg dag 1–14 fulgt av 7 dagers pause.

Dexamethason 40 mg po dag 1,4,8,11.

Gjentas hver 21. dag, i alt 4 ganger.

eller

Dara-VTd (28-dagerssykluser)

Daratumumab 1800 mg sc ukentlig i syklus og 1 og 2, annenhver uke i syklus 3, 4 og konsolidering

Bortezomib 1,3 mg/ m² sc dag 1,4,8,11.

Thalidomid 100 mg daglig

Dexamethason 40 mg po dag 1,8,15,22.

Gjentas hver 28. dag, i alt 4 ganger.

eller

Dara-VRd (21-dagerssykluser)

Daratumumab 1800 mg sc ukentlig i syklus og 1 og 2, annenhver uke i syklus 3, 4 og konsolidering

Bortezomib 1,3 mg/ m² sc dag 1,8.

Lenalidomid 25mg dag 1-14 fulgt av 7 dagers pause

Dexamethason 40 mg po dag 1,8,15

Gjentas hver 21. dag, i alt 4 ganger.

Ved eGFR<30 doserer man lenalidomid 15 mg daglig. Andre medikamenter doseres på samme måte.

VCd (aktuelt hvis imider er kontraindisert)

Bortezomib 1,3 mg/m2 sc dag 1,4,8,11.

Cyklofosfamid 900 mg/m2 dag 1

Dexamethason 40 mg po dag 1,4,8,11.

Gjentas hver 21. dag, i alt 4 ganger

CRd (aktuelt hvis bortezomib er kontraindisert -28dagerssykluser

Cyklofosfamid 500 mg dag 1 og 8

Revlimid 25 mg dag 1–21

Dexamethason 40 mg po dag 1,8,15,22

Perifer stamcellehøsting

Cyklofosfamid 2 g/m² iv. (Kan utelates, se tekst ovenfor)

Uromitexan 800 mg/m² x 4 (uroproteksjon) samme dag som cyklofosfamid.

G-CSF etter lokale retningslinjer.

Plerixafor kan brukes til pasienter med sterkt reduserte benmargsreserver.

Stamcellehøsting når CD34⁺ celler >20 x 10⁶/l.

Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte

• Melfalan 200 mg/m². Ved eGFR <30 ml/min reduseres Melfalandosen til 140 mg/m². Stamcellestøtte med minimum 2,0 x 10⁶ CD34⁺ celler/kg.

Resultater fra både en randomisert studie (Cavo et al., 2020) og fra en metaanalyse (Cavo et al.) viser en over­levelses­gevinst for hele populasjonen ved tandemtransplantasjon vs enkel transplantasjon. Man kan derfor vurdere dette hos alle pasienter som hadde god toleranse for den første transplantasjonen. For pasienter med cytogenetisk høyrisiko, progresjon under induksjon eller plasmacelleleukemi er tandem anbefalt, hvis man responderer på den første. En eventuell transplantasjon nr. 2 gjøres ca. 3 måneder etter den første, med den samme dosen melfalan.

Konsolideringsbehandling

Vi anbefaler 2 konsolideringssykluser med det samme regimet etter HMAS. Konsolidering startes senest 3 måneder etter HMAS, gjerne tidligere hvis pasienter forventes å progrediere raskt.

Vedlikeholdsbehandling

• Lenalidomid vedlikeholdsbehandling etter HMAS har vist god effekt og anbefales. Behandlingen gis 21 av 28 dager, med 10mg daglig de første 3 syklusene og økning til 15mg hvis god toleranse. Man kan bruke pegfilgrastim hvis nøytropeni er et problem. Startes rett etter konsolidering, eventuelt 3 mnd etter HMAS. Hvis pasientene kommer fra konsolidering og tåler 25mg lenalidomid, kan man gå rett på 15mg.

Pasienter > ca. 70 år

DRd er den beste behandlingen i denne situasjonen, foran VRd og DVMP. DRd og D-VMP er under vurdering av beslutningsforum. VRd har vært i bruk i flere og må anses som første­valget inntil disse vurderingene foreligger. Vi anbefaler at VRd gis som beskrevet under, dvs i 28-dagerssykluser, ikke 21. Hvis DRd godkjennes av beslutningsforum, vil dette være den beste behandling.

VRd (Durie et al., 2017)

Bortezomib 1,3 mg/m² sc dag 1,8,15.

Lenalidomid 25 mg dag 1–21 fulgt av 7 dagers pause.

Dexamethason 40 mg po dag 1,8,15,22 (20mg hvis >75 år)

Gjentas hver 28. dag, 8 ganger, deretter kontinuerlige sykluser med Rd.

D-Rd

Daratumumab 1800 mg sc ukentlig 2 første sykluser.

Daratumumab hver 2. uke i syklus 3–6. Deretter 1 gang per syklus

Revlimid 25 mg dag 1–21

Dexametason 40 mg po dag 1,8,15,22 (20mg hvis >75 år)

Gjentas hver 4. uke til progresjon

D-VMP (Mateos et al., 2018)

Daratumumab 1800 mg sc ukentlig første syklus.

Daratumumab hver 3. uke 2.–9. syklus. Deretter 1 gang per syklus.

Bortezomib dag 1,4,8,11 og dag 22,25,29,32 i første syklus.

Bortezomib dag 1,8,22,29 i 2.–9. syklus.

Melfalan 6 mg/m2 og Prednisolon 60 mg/m² dag 1–4 i 9 sykluser.

Gjentas hver 6. uke. Fra syklus 9 kun daratumumab.

For skrøpelige pasienter kan man starte med lenalidomid 15 mg, og etter 8 sykluser bør dexametason avsluttes og lenalidomid reduseres til 10 mg.

PFS øker ved kontinuerlig behandling, og er et alternativ hvis toleransen er god.

Alternativer som kan brukes hvis primæranbefalingen ikke kan følges.

Plasmacelleleukemi

Primær plasmacelleleukemi er en sjelden og aggressiv variant av plasmacellesykdommen. Den er definert ved plasmacelletall >5 % i blod hos en pasient som oppfyller kriteriene for myelomatose, og som ikke har fått behandling tidligere. Tellingen må gjøres i blodutstryk. Behandling i førstelinje er induksjonsbehandling med KRd, tandem HMAS og dobbelt vedlikehold med bortezomib og lenalidomid. Allogen stamcelletransplantasjon kan være aktuelt for utvalgte pasienter.

Allogen stamcelletransplantasjon

Allogen stamcelletransplantasjon med full eller redusert (RIC) kondisjonering har fortsatt høy mortalitet, men har et potensiale for kurasjon. Andel som kureres er lav, det er vanskelig å få frem sikre tall. Allogen stamcelletransplantasjon har vært gitt som primærbehandling eller i sek­vens etter HMAS eller som tilbakefallsbehandling. Studiene viser varierende resultater som er oppsummert i en konsensusartikkel (Giralt et al., 2015). Det er ikke holdepunkter for at dårlig-prognose cyto­gene­tikk eller klinisk aggressiv myelomatose gjør det bedre med allogen stamcelletrans­planta­sjon. Da allogen stamcelletransplantasjon likevel har et potensiale for god effekt er det aktuelt å bruke dette hos pasienter med svært dårlig prognose. Den nasjonale transplantasjonsgruppen støtter denne nye anbefalingen.

Anbefaling:

Allogen stamcelletransplantasjon kan gis til pasienter som fyller følgende kriterier:

• Alder <55 år
• Aggressiv sykdom definert som progresjon før HMAS eller innen 6 måneder etter HMAS, eller plasmacelleleukemi
• Minst VGPR på andrelinjebehandling når man går til allogen stamcelletransplantasjon

Behandling ved nyresvikt

Thalidomid, bortezomib, bendamustin, carfil­zomib, pomalidomid og daratumumab kan brukes uten dosereduksjon (begrenset erfaring ved eGFR <10 ml/min/1,73 m2). Revlimid gis i en dose på 15 mg daglig hvis eGFR <30, og i 25 mg hvis >30, men krever initialt tett oppfølging av kreatinin og celletall.

Pasienter med nyresvikt har dårligere prognose enn pasienter uten nyresvikt. Det er derfor viktig å behandle pasienter med nyresvikt minst like godt som pasienter uten nyresvikt, og unngå unødvendig dosereduksjon. Man bør altså tilstrebe triplettbehandlinger også på disse. Hvis man har startet med dosereduksjon bør denne forsøkes titrert opp ved god toleranse.

Påvirket nyrefunksjon sees hos ca. 50 % av pasientene på diagnosetidspunktet eller i sykdoms­forløpet. Den vanligste årsaken er toksisk effekt av monoklonale lette kjeder i nyrenes proximale tubuli («myelomnyre»). Andre årsaker er dehydrering, infeksjoner, hyperkalsemi, nefrotoksiske medikamenter, hyperurikemi, hyperviskositet og amyloidose. Hvis behov for dialyse er både hemodialyse og peritoneal dialyse aktuelle alternativer. High-Cutoff-filter har vist bedre nyreoverlevelse etter 12 måneder, og anbefales derfor ved dialysebehov ved akutt nyresvikt der korreksjon av hyperkalsemi og hypovolemi ikke har gitt rask bedring av nyrefunksjonen.

Nyretransplantasjon kan gjøres ved langtkommen nyresvikt hvis nyrene er den dominerende/eneste sykdomsmanifestasjon og leveutsiktene ellers er gode.

Anbefaling:

• Hydrering som gir diurese >3 liter/døgn.
• Behandling av utløsende faktorer, spesielt hyperkalsemi og hyperurikemi.
• Nefrotoksiske medikamenter (aminoglykosider, NSAID) seponeres.
• Medikamenter: Alle myelomatosemedikamenter kan brukes
• Hvis pasienten er i dialyse bør man bruke High Cutoff-filter.