Behandling av ET:

• Albyl E 75 mg til alle med unntak av veldig lavrisiko pasienter og pasienter med blodplatetall >1500 x 109/L
• Indikasjon for cytoreduktiv behandling:
  • Intermediær og høyrisiko pasienter
  • Lavrisiko pasienter med mikrovaskulære symptomer, ved kardiovaskulære risikofaktorer, ved leukocytose (>15 x 10⁹/L)
  • Alle med platetall >1500 x 10⁹/L
• Førstelinje cytoreduktiv behandling ved ET:
  • Alder < 60-65 år: interferon-a
  • Alder > 60-65 år: hydroxyurea
  • Til alle - anagrelide

Behandling av PV:

• Albyl E 75 mg til alle
• Venesectio eller cytoreduktiv behandling for å holde Hct<45%
• Førstelinje cytoreduktiv behandling ved PV:
  • Alder < 60-65 år: interferon-a
  • Alder > 60-65 år: hydroxyurea

Behandling av myelofibrose:

• Henvising til vurdering mtp allogen stamcelletransplantasjon for pasienter med median forventet levetid kortere enn 5 år
• Førstelinjebehandling ved DIPPS lavrisiko/ intermediær med konstitusjonelle symptomer/ splenomegali
  • Alder < 60-65 år: interferon-a
  • Alder > 60-65 år: hydroxyurea
• Førstelinjebehandling ved DIPPS intermediær2/høyrisikosykdom med konstitusjonelle symptomer/ splenomegali
  • JAK2-hemmer
• Førstelinjebehandling ved anemi:
  • Erytropoietinanalog eller danazol.
  • Prednisolon ved DAT+ hemolytisk anemi

Hydroxyurea

Hydroxyurea er et ikke-alkylerende, uspesifikt myelosuppressivt medikament. Startdosen er 500mg 1 til to 2 ganger daglig. Hos eldre anbefales startdosen 500mg x 1. Det bør i starten foretas relativt hyppig måling av hematologiske parametere og eventuell doseøkning for å oppnå et stabilt blodplatetall i området 200 – 400 x 10⁹/L og hematokrit <45%. Hydroxyurea behovet ligger ofte på 10-14 tabletter à 500mg per uke. Hos eldre pasienter kan man komme til målet med lavere ukedoser. Hvis det oppstår cytopeni, må dosen reduseres slik at antallet nøytrofile granulocytter ikke blir lavere enn 1,0-1,5 x 10⁹/L. I noen tilfeller blir nøytropenien dosebegrensende, men om man likevel klarer å oppnå et blodplatetall på < 600 x 10⁹/L, kan dette i noen tilfeller ansees tilfredsstillende. Hydroxyurea må gis daglig og kontinuerlig. Ved avbrudd i behandlingen stiger blodplatetallet i løpet av 1-2 uker. Det kan etter seponering komme en betydelig stigning av blodplatetallet og økt tromboserisiko.

Hudsår, aktinisk keratose og plateepitel forandringer er vanlig etter noen års behandling. GI plager kan ses. Feber er uvanlig, men kan være uttalt. Observasjonstudier viser mulig økt risiko for ulike typer hudkreft. Hos noen kan blodplatetallet flukturere dramatisk ved hydroxyurea behandling, og nødvendiggjøre seponering og alternativ behandling.

Hydroxyurea må ikke brukes under graviditet eller hvor graviditet planlegges, og bør seponeres minst 3 måneder før planlagt graviditet både hos kvinner og menn.

Interferon-alfa

Interferon supprimerer vekst av multipotente hematopoietiske progenitor celler. Flere ikke randomiserte studier har vist vedvarende effekt, men varierende toleranse, for medikamentet. I tillegg har man sett molekylær respons som kan gi håp om at sykdomsforløpet påvirkes.

Pegylert interferon-alfa kan doseres en gang per uke eller annen hver uke. Pegasys 135mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte. Sprøyten er merket med graderinger tilsvarende 135mikrogram (mcg), 90mcg og 45mcg. Den finnes i pakninger med 1, 4 eller en multipakning på 12 (2 pakker med 6) ferdigfylte sprøyter. Startdosen for pegylert interferon alfa-2a er 45mg subcutant en gang per uke, med ukentlig doseeskalering, dvs 90 neste uke før doseøkning til 135mg og eventuelt 180mg /uke hvis man ikke får tilstrekkelig hematologisk effekt. De fleste pasientene responderer på en dose mellom 90 og 135mg per uke. Full effekt forventes etter opptil tre måneder. Kan også forlenge intervallet til annen hver uke eller lenge avhengig av respons. I tilfeller der det haster med å få ned celletallet kan man starte først med hydroksyurea.

Ro-peginterferon alfa 2b har markedsføringstillatelse for PV fra EMA, men er ikke godkjent for bruk i Norge av Nye metoder.

Hvis cytoreduktiv behandling er indisert under graviditet eller når graviditet planlegges, er det interferon man kan bruke, men det anbefales ikke brukt under amming.

Tretthet, influensalignende symptomer og humørforandringer er de mest vanlige bivirkninger, men er ofte forbigående eller lar seg kupere med paracet ved influensalignende plager. Man bør være obs på symptomer på depresjon hos disponerte pasienter. Myalgi og aktivering av eksisterende eller latent autoimmun sykdom, inkludert hypo- og hyperthyreose, er ikke uvanlig. Leverenzymer og thyroideaverdier bør monitoreres under behandlingen. Man bør ta en pause fra behandlingen dersom transaminaser øker > 2 ganger normale verdier til det har normalisert seg. Så kan man kan introdusere interferon på nytt, men med lavere dose.

Anagrelid

Anagrelid har en selektiv effekt på megakaryocytter og reduserer trombocyttnivået like effektivt som hydroxyurea. Startdosen er 0,5mg x2. Det bør gjøres tellinger 1-2 ganger ukentlig de første uker, idet blodplatetallet kan falle meget raskt. Dosen kan økes etter 1-2 uker om blodplatetallet ikke faller. Ukentlig doseøkning må ikke være >0,5mg/dag, oftest vil mindre doseøkninger være mest gunstig for ikke å få for raske blodplatefall. Maksimaldosen bør ikke overstige 3mg i en enkelt dose. De fleste tolererer dosering to ganger daglig, men dosering 3-4 ganger daglig kan være nødvendig hos dem som har mye bivirkninger (hjertebank, hodepine). Kombinasjonen Anagrelid og Albyl E bør brukes med en viss forsiktighet pga noe økt risiko for blødning.

Palpitasjoner og tachycardi er de mest vanlige bivirkningene og kan behandles med en liten dose betablokker. Noen får diare (inneholder laktose) og loperamid kan eventuelt brukes. Bivirkningene er vanligst de første ukene av behandlingen. Anagrelid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere hjertesvikt eller arytmier.

Anagrelid må ikke brukes under graviditet eller hvor graviditet planlegges, fordi det ikke finnes data om eventuell effekt på fosteret.

JAK hemmere

For hvilken JAK2 hemmer som skal brukes som førstelinjebehandlingen vises til en hvert tid gjeldende onkologiavtaler.

Ruxolitinib

Ruxolitinib var første godkjente JAK hemmer og hemmer både JAK 1 og JAK2. Ved myelofibrose er den godkjent for symptomatisk splenomegali og for konstitusjonelle symptomer. Medikamentet har effekt uavhengig av drivermutasjon og hemmer altså JAK/STAT signaleringen som er overaktiv ved alle MPN. Ruxolitinib kan ha frapperende effekt på allmensymptomer i løpet av kun får dager, mens effekt på splenomegali tar lengre tid. Man kan som regel konkludere etter 3-6 måneders behandling.
Økende cytopeni, særlig anemi, er vanlige bivirkninger.

Startdosen er 20mg 2 ganger daglig ved blodplatetall >200 x 10⁹/L, 15mg 2 ganger daglig ved blodplatetall 100-200 x 10⁹/L, og høyeste anbefalte startdose er 5mg 2 ganger daglig ved blodplatetall 50 - 100 x 10⁹/L.

Pasienter med trombocytopeni bør titreres med forsiktighet. Ved anemi velger man også ofte forsiktig dosering i starten.

Ruxolitinib har også markedsføring av EMA til behandling av PV, er til vurdering hos Nye metoder.

Ved hydroxyurea-resistent polycytemia vera er startdosen ofte 10mg x 2, og doseendring avhengig av toleranse og effekt.

Bivirkninger kan komme når som helst under behandlingsforløpet, og det er nødvendig med regelmessige hematologiske tellinger og klinisk vurdering.

Økt infeksjonstendens, opportunistiske, er et problem og man må ha dette i bakhodet. Særlig dersom pasienten er immunsupprimert av andre grunner, må man være på vakt og vurdere for eksempel Herpes zoster profylakse.

Ved seponering pga manglende respons eller bivirkning bør det skje langsomt over et par uker pga enkelte rapporter om rebound effekt med sterk symptomatisk sykdom.

Fedratinib

Fedratinib er en ny godkjent JAK hemmer, som er en selektiv hemmer av JAK2. Den virker også uavhengig av type drivermutasjon. Det vises til gjeldende onkologiavtale for hvilken JAK2 hemmer som er foretrukken basert på kost/nytte vurdering.

Studier tyder på likeverdig effekt som ruxolitinib i første linje (Harrison et al., 2020; Pardanani et al., 2015). Rundt 30%, av de som svikter på ruxolitinib kan respondere på fedratinib (Pardanani et al., 2021). Fedratinib kan også benyttes ved intoleranse for ruxolitinib.

Anbefalt dose er 400mg x 1 ved plater >50 x 10 x 109/L men kan også starte forsiktig og titrere opp. Fedratinib blokkerer opptak av tiamin og Wernickes encefalopati er rapportert hos ca. 1 % av pasientene behandlet med Fedratinib. Det skal utføres tester av tiaminnivåer, fullstendig blodtelling, leververdier, amylase/lipase, ura og kreatinin ved baseline før behandlingsstart, regelmessig under behandlingen og som klinisk indisert. Ved tiaminmangel skal behandlingen ikke startes før tiaminnivå er korrigert.Substitusjon av tiamin forhindrer utviklingen av Wernickes encefalopati og anbefales til alle som behandles med Fedratinib. Det er rapportert encefalopati ved bruk av fedratinib og tiamin analyse, evt oppstart substitusjon, ved oppstart er anbefalt. Kvalme kan også være et problem, spesielt ved starten.

Graviditet ved MPN

Myeloproliferative neoplasier øker risikoen for komplikasjoner i graviditeten, som tidlig abort, abruptio placenta, pre-eklampsi, og intrauterin vekstretardasjon. Abortrisikoen ved ET er 3- 4 ganger høyere enn i normalbefolkningen. Det er økt risiko for venøs trombose, særlig post partum, og risikoen er høyere ved tidligere trombose.

Det foreligger kun begrenset informasjon i litteraturen om behandlingen av disse sykdommene i graviditeten.

I nyere internasjonale retningslinjer skilles mellom høyrisiko graviditet (tidligere venøs eller arteriell trombose, tidligere MPN relatert blødning, tidligere MPN relatert svangerskapskomplikasjon slik som uforklart første trimester abort, intrauterin vekstretardasjon, intrauterin død eller dødfødsel, alvorlig pre-eklampsi, abruptio placenta, betydelig blødning pre- eller postpartum, og betydelig trombocytose (>1000-1500 x 10⁹/L), og lavrisiko graviditet uten disse karakteristika.

Ved lavrisiko graviditet anbefales det at hematokrit holdes under 45 % (ved PV), bruk av lavdose acetylsalicylsyre 75 mg daglig fra graviditeten er konstatert, og profylaktisk lavmolekylært heparin i 6-8 uker etter partus. Acetylsalicylsyre bør seponeres 1 uke før forventet fødsel, erstattes med lavmolekylært heparin, og gjenopptas etter partus.

Ved høyrisiko graviditet anbefales det samme behandlingsopplegget. Ved tidligere trombose eller alvorlig svangerskapskomplikasjon bør man i tillegg vurdere lavmolekylært heparin profylakse dose gjennom hele graviditeten, men slutte med acetylsalicylsyre om det blir blødningskomplikasjoner. Hvis blodplatetallet blir høyere enn 1500 x 10⁹/L, bør man vurdere interferon-a. Hvis det tidligere har forekommet alvorlig blødning, bør man unngå platehemmer og bruke interferon-alfa for å redusere trombocyttallet (Harrison et al., 2011). Interferon er kontraindisert ved amming, vesentlig pga manglende sikkerhetsdata.

Det er viktig at det er et nært samarbeid mellom hematolog og gynekolog ved behandling av gravide med MPN. Det er indisert med hyppig ultralyd inkludert doppler av arteria uterina for å kunne påvise vekstretardasjon eller redusert placentasirkulasjon, og derved behov for å oppgradere behandlingen.

For utfyllende opplysninger, se hovedprogrammet www.nmpn.org.

Trombotiske komplikasjoner ved MPN

MPN pasienter har betydelig forhøyet risiko for både tromboemboliske hendelser og blødning og dette er hovedårsaken til morbiditet og mortalitet ved MPN. Man bør ved alle former for trombeembolisk sykdom, både arterielle og venøse, tenke på bakenforliggende MPN. Særlig ved atypiske venetromboser (sinusvene trombose, Budd-Chiari og splanknikus venetromboser) kan MPN foreligge, også selv om de perifere hematologiske parametre er nærmest normale. MPN pasienter med JAK2 mutasjon er mest assosiert med trombose.

Det er derfor viktig å screene for og behandle risikofaktorer for vaskulære hendelser, slik som røking, hypertensjon, hyperlipidemi og diabetes mellitus hos pasienter med MPN.

Akutt arteriell trombose bør behandles som hos pasienter uten MPN i tillegg til rask reduksjon av hematokrit (ved PV) og forhøyet platetall. I alvorlige situasjoner (f.eks. cerebrale blødninger) kan flebotomi og plateaferese anvendes for å få rask reduksjon i celletall, men hydroxyurea bør startes så snart som mulig.

Akutt venøs trombose behandles også etter vanlige retningslinjer, og det er som ved arterielle tromboser viktig med normalisering av hematokrit og platetall, og HU bør startes så fort som mulig. Hos yngre kan man heller i rolig fase bytte til interferon-alfa.

Det er ingen prospektive studier som sammenligner alternative antikoagulasjonsbehandlinger ved MPN, og heller ingen studier som sammenligner korttids- og langtidsbehandling. Inntil prospektive studier foreligger, anbefaler de fleste warfarin hvis det er indikasjon for peroral antikoagulasjonsbehandling. Klinisk erfaring med bruk av DOAC i behandling og profylakse av trombose ser dog ut til å være trygt og blir mer og mer vanlig (Barbui et al., 2021). Kombinasjon av platehemming og antikoagulasjon er assosiert med ikke ubetydelig økt blødningsrisiko, og bør brukes med stor forsiktighet. Ved MPN og tidligere venøs trombose, og stor risiko for arteriell trombe kan kombinasjonen overveies.

Blødningskomplikasjoner ved MPN

Akvirert von Willebrands syndrom assosiert med høye platetall (over 1000 x10⁹/L) er den vanligste årsaken til blødning ved ET og PV. Ved blødning og trombocytemi er viktigste tiltak å redusere platetallet. Hydroxyurea er det anbefalte medikamentet som gir raskest platefall. Interferon-alfa kan evt innsettes når man har god sykdomskontroll. Plateaferese kan være indisert ved ekstrem trombocytose hvor det er behov for meget rask reduksjon av platetallet, men må kombineres med cytoreduktiv behandling.

Kombinasjonen av Albyl E og anagrelid er assosiert med økt risiko for blødning, og bør brukes med forsiktighet.

Elektiv kirurgi

Pasienter med MPN har både økt risiko for trombose og blødning ved kirurgi. Generelt anbefales å bruke cytoreduktiv behandling for å normalisere blodverdiene før elektiv kirurgi. Etter større kirurgi må pasientene raskt restarte antikoagulasjon/platehemmer mtp trombotiske komplikasjoner, speselt abdominale etter splenektomi.

Kløe

Kløe kan være uutholdelig ved MPN og mange av pasientene har denne plagen ved diagnose. De fleste blir bedre etter oppstart venesectio og cytoreduktivbehandling. Antihistaminer eller serotonin reopptakshemmere (SSRI) kan også gi symptomlindring. Ruxolitinib har blitt rapportert å være effektiv hos pasienter med alvorlig kløe. Fototerapi med bruk av psoralen og ultrafiolett A lys har også vist å kunne hjelpe noen.