Mer enn en femtedel av ovariale carcinomer har blitt relatert til arvelige tilstander (Walsh et al., 2011). Autosomal dominant arvede sykdomsgivende mutasjoner (dvs 50 % risiko for å arve mutasjonen hvis en av foreldrene er mutasjonsbærer) i form av BRCA 1/2 mutasjoner eller mutasjoner i gener som inngår i Lynch syndrom angis åutgjøre ca15–20% av EOC. Studier rapporterer andel BRCA1/2 germlinemutasjoner fra 3% til 27% , og en nyere studie identifiserte BRCA1/2 mutasjoner hos 6.1% av pasienter med EOC {Cummings, 2021 #1140.

Etter BRCA1/2 er BRIP1, RAD51C og RAD51D viktigste risikogener for utvikling av EOC {Cummings, 2021 #1140}; gernlinemutasjoner i disse genene er samlet funnet i opp mot 2% av pasienter med EOC (Cummings et al., 2021; Suszynska et al., 2020), Disse genene er som BRCA1/2 involvert i DNA reparasjon via homolog rekombinasjon.

HGSC er den vanligste undergruppe av EOC blant BRCA1/2 mutasjonsbærere, og de siste tiår har det vært stadig økende evidens for at det er tubene, og ikke ovariene, som er origo for kreftutvikling (Labidi-Galy et al., 2017; Mavaddat et al., 2012; Piek et al., 2001).

Hereditær bryst- og ovarialcancer (HBOC)

HBOC skyldes oftest mutasjoner i BRCA1/2 genene, som gir betydelig forhøyet risiko for EOC og brystkreft (BC) hos kvinner. Tall for livstidsrisiko varierer, og vil være avhengig av studiedesign, etnisitet, andre risikofaktorer (oophorektomistatus, paritet, bruk av p-piller) samt genetiske variasjoner i befolkningen (Friebel et al., 2014).

Livstidsrisiko, alder for diagnose og histologi (EOC)

BRCA1 (Antoniou et al., 2003; Kuchenbaecker et al., 2017; Lakhani et al., 2004; Piver, 2002)

• Gjennomsnittlig livstidsrisiko: 40–45 %.
• Gjennomsnittlig alder: 53 år, sjelden før 40 år. (Sporadisk EOC gjennomsnittlig 65 år) (Larsen, 2018), .
• Histologi: Oftest HGSC, etterfulgt av EC og CCC, sjeldnere MC og borderline.

BRCA2 (Antoniou et al., 2003; Kuchenbaecker et al., 2017; Lakhani et al., 2004; Piver, 2002)

• Gjennomsnittlig livstidsrisiko for EOC: 15–20 %.
• Gjennomsnittlig alder:59 år. (Sporadisk EOC gjennomsnittlig 65 år) (Larsen, 2018).
• Histologi: Som ved BRCA1.

BRIP1, RAD51C og RAD51D: Gjennomsnittlig alder: Hhv. 65, 62 og 57 år (Larsen, 2018).

Kimbanetesting

Kimbanetesting for BRCA1 og 2 skal tilbys alle med EOC uansett alder. NorPreM anbefaler disse i tillegg bør få tilbud om kimbanetesting for minst følgende gener: EPCAM, BRIP1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, RAD51C, RAD51D (NorPreM, 2024).

Behandlende lege (gynekolog/onkolog) bør gi informasjon om arvelig BC og EOC og informere om at funn kan ha konsekvens for behandling og familie. Pasienten bør få både muntlig og skriftlig informasjon. Den som har rekvirert gentesten, har ansvar for å formidle resultatet til pasienten.

Rekvisisjonen:

• Fylles ut med kliniske opplysninger der indikasjon for testen tydelig fremgår.
• Skal inneholde informasjon om kreftsykdom i nær familie.

Ved normalt funn: Arvelig årsak kan ikke utelukkes. Dersom familiehistorien gir grunn til å mistenke arvelig faktor, bør hun henvises til genetisk veiledning/utredning.

Ved funn av sykdomsgivende genfeil: Pasienten bør henvises til medisinsk genetisk veiledning etter at lege har informert om resultatet. Familieutredning og genetisk veiledning med tilbud om risikoreduserende tiltak ti familiemedlemmer er av stor betydning.

Ved funn av genvariant av usikker klinisk betydning (Variant of Uncertain Significance (VUS): Pasienten bør henvises til medisinsk genetisk avdeling for informasjon om mulighet for videre utredning. En VUS skal ikke behandles som en sykdomsgivende genfeil.

Genetisk utredning og veiledning ved genetiker

Genetisk veiledning inkluderer vurdering av egen risiko for kreft, tilbud om gentester og informasjon om konsekvenser for familien.

Ved påvist sykdomsgivende mutasjon skal genetiker tilby:

• Henvisning til brystdiagnostisk senter for medisinsk oppfølging og risikoreduserende tiltak (på indikasjon).
• Henvisning til gynekolog for orienterende samtale og en plan for tiltak vedr risiko for EOC, reproduksjon, risikoreduserende tiltak inkludert kirurgi og seneffekter av disse.

I tilfeller hvor affisert slektning med EOC ikke er tilgjengelig for testing, kan friske familie-medlemmer henvises til genetisk utredning.

Oppfølging ved påvist mutasjon

For BC vises det til Nasjonalt handlingsprogram for brystkreft.

ICD-10 kode:

Z80.4 Kontakt med helsetjenesten ved opplysning om ondartet svulst i kjønnsorganer i familianamnesen

Kvinner med påvist arvelig økt risiko for EOC anbefales jevnlig oppfølging, og skal tilbys henvisning til gynekolog fra 25-30 års alder.

Tryggeste risikoreduserende tiltak er BSOE. Det er ikke dokumentert effekt av regelmessig gynekologisk undersøkelse for å detektere EOC på et tidlig nok tidspunkt (Dørum et al., 1999; Gaarenstroom et al., 2006; Hermsen et al., 2007; Hogg et al., 2004; Stirling et al., 2005).

Oppfølging (primært før operasjon) skal inneholde: (Dørum et al., 1999; Gaarenstroom et al., 2006; Hermsen et al., 2007; Hogg et al., 2004)

• Konsultasjonen bør inneholde gynekologisk anamnese og undersøkelse. I samråd med pasienten lages en plan for tiltak og follow-up.
• Aktuell informasjon bør gis om tiltak som berører seksualitet, reproduksjon (behov for nedfrysning av egg), amming, prevensjon (p-piller), risikoreduserende tiltak som salpingectomi og oophorectomi, premenopausal menopause, HRT og risiko for seneffekter etter oophorectomi og alternativ til hormonerstatning hvis kvinnen har hatt BC.
• Tilbud om gynekologisk undersøkelse med transvaginal ultralyd og måling av EOC markører fra 30 års alder, tilpasses individuelt hver 6.-12. mnd. Serum CA125 (forhøyet hos ca 50 % ved FIGO st. I sykdom) og HE4 (Langmar et al., 2011) anbefales hver 6. mnd.

Informasjon om screeningens begrensninger (Kehoe et al., 2007; 2014). Publiserte screeningstudier har ikke dokumentert effekt på overlevelse (Sharma et al., 2006; Tailor et al., 2003). Sykdommen spres ofte hurtig til peritonealhulen (Kurman et al., 2011), og diagnose i tidligst mulig stadium har betydning for behandlig og prognose.

Ved UL funn: Nytilkomne cyster: Vurder rask diagnostisk laparascopi med skyllevæske, inspeksjon av begge tuber og evnt ekstirpasjon av suspekt ovarium/BSOE. Cyster <2cm kan koontrolleres med UL etter 2-3 menstruasjonssykler.

Obs ascites.

Risikoreduserende tiltak ved påvist mutasjon

Risikoreduserende bilateral salpingoophorectomi (RR-BSOE)

RR-BSOE har dokumentert effekt (Barakat et al., 2002; Domchek et al., 2010; Finch et al., 2014; Rebbeck et al., 2009); reduserer risiko for EOC og øker overlevelse. RR-BSOE anbefales etter at pasienten har fått de barna hun ønsker og fra angitt alder nedenfor. Kvinnen gis informasjon om at BSOE gir signifikant reduksjon i EOC risiko på 80-96% for BRCA1 og 2 mutasjonsbærere (Domchek et al., 2010).

Livskvalitetsstudier viser at RR-BSOE gir signifikant reduksjon i kreftrelatert bekymring, og at 95% er fornøyd med beslutningen. I noen studier har BSOE vist å redusere risiko for brystkreft hos BRCA mutasjonsbærere hvis utført premenopausalt, men det bør utvises forsiktighet med å bruke RR-BSOE for å redusere risiko for brystkreft, da en studie ikke viser reduksjon i BC risiko (Heemskerk-Gerritsen et al., 2015). Hos premenopausale fører RR-BSOE til akutt menopause, som kan resultere i fysiske plager på kort sikt som hetetoketer, redusert libido og søvnbesvær, og økt risiko for kardiovaskulær sykdom, osteoporose og kognitiv svekkelse på lang sikt (Vermeulen et al., 2017).

Debut av EOC hos BRCA2 mutasjonsbærere er i gjennomsnitt 8–10 år senere enn for BRCA1 mutasjonsbærere, og debut av EOC hos pasienter med mutasjon i BRIP1, RAD51C og RAD51D er gjennomsnittlig noen år senere enn for BRCA1/2 (jmf det overstående).

Anbefalt alder for RR-BSOE (Cummings et al., 2021; Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, 2015):

• BRCA1: 35–40 år.
• BRCA2: 40–45 år.
• BRIP1, RAD51C og RAD51D: 45-50 år, i samråd med gynekolog og genetiker.

Preoperativ informasjon

Kvinnen tilbys henvisning til gynekolog for informasjon om inngrepet, inklusiv seneffekter. Ved premenopausal BSOE gis grundig informasjon om symptomer på kort sikt (hetetokter, søvnbesvær, dyspareuni/seksuelle besvær) og seneffekter med risiko for kognitive og vasomotoriske besvær, redusert libido, og økt risiko for osteoporose og hjerte- karsykdom (Dørum et al., 2008; Lobo, 2007; Madalinska et al., 2006).

Peroperative undersøkelser

Grunnet høy rate av okkult cancer, skal abdominalhulen inspiseres og beskrives nøye; inspeksjon av peritoneale flater og organer, liberalt med biopsier, samt skyllevæske til cytologi. Ved patologisk undersøkelse av ovarier/tuber skal SEE-FIM prosedyre benyttes, jmf Kapittel 3.3 Patologi) (Powell et al., 2011).

Postoperativ informasjon

Hormonerstatning (HRT) anbefales ved premenopausal BSOE. Kvinnen bør tilbys oppfølgingssamtale hos gynkolog for justering av østrogen dose og vurdering av dyspareuni og testosterontilskudd etter noen måneder og «samtale om livet» – eventuelt henvisning til sexolog (pasient og partner). Fastlege skal orienteres om risiko og kontroll av osteoporose og hjerte-karsykdom..

Hormonell erstatningsterapi (HRT) etter RR-BSOE

HRT etter RR-BSOE skal tilbys kvinner som ikke har hatt BC, frem til alder for naturlig menopause (Domchek et al., 2016). Behandlingen startes umiddelbart etter inngrepet og justeres etter noe tid. HRT frem til naturlig menopausealder vil ikke ha ugunstig effekt mht kreftrisiko (Hartmann et al., 2016).

• Østrogen og evntuelt progesteron (hvis uterus er intakt) erstattes. Gestagenspiral og transdermalt
• østrogen anbefales for å unngå «first pass effect» i lever. Kvinnen bør følges til optimal erstatning er oppnådd.
• Testosteron bør vurderes som tillegg til østrogen for libidobesvær.
• Hvis kvinnen har hatt BC, må østrogen-, progesteron- og testosteronerstatning diskuteres med onkolog.
• Refusjon:
  • Østrogen/progesteron tbl/plaster: Blåresept E89.4 Eggstokksvikt etter behandling.
  • Hormonspiral og testosteron: søknad HELFO: E89.4 Eggstokksvikt etter behandling, vilkår 125. (Oppgi at Nasjonalt handlingsprogram anbefaler behandlingen.)

Gjenværende risiko etter RR-BSOE

Gjenværende risiko for peritonealcancer etter RR-BSOE anses lav (Evans et al., 2009), og kontroller avsluttes.

Risikoreduserende salpingektomi

Origo for HGSC, som er hyppigst, angis å være i tubene (Hanley et al., 2015). Salpingektomi anbefales som risikoreduserende tiltak, men er ikke tilstrekkelig for fullverdig risikoreduksjon (Kotsopoulos et al., 2020; Kurman et al., 2010). Det pågår en internasjonal multisenterstudie som Norge deltar i, TUBA WISP II study (de Hullu, 2020-2040), hvor effekten av salpingektomi på et tidligere tidspunkt, med utsatt oophorektomi (45 år ved BRCA1 mutasjon og 50 år ved BRCA2 mutasjon) undersøkes (Harmsen et al., 2015; Nebgen et al., 2018).

P-piller

P-piller reduserer risiko for EOC opptil 50 % hos BRCA1/2-mutasjonsbærere, særlig ved bruk etter 30-års alder og ved langvarig bruk (Moorman et al., 2013). Det er uklart hvorvidt p-pillebruk øker

BC risiko ved bruk før 30 års alder (Brohet et al., 2007; Iodice et al., 2010; Pasanisi et al., 2009).

Annet

Hysterektomi (inkl. tuber) med bevaring av ovarier gir redusert ovarialcancer risiko (Hankinson et al., 1993).

Amming gir redusert risiko for EOC hos BRCA1 mutasjonsbærere, men ikke signifikant reduksjon hos BRCA2 mutasjonsbærere (Hankinson et al., 1993).

Lynch syndrom (LS, tidligere Hereditær NonPolypose Colorectal Cancer, HNPCC)

LS er en autosomal dominant nedarvet tilstand som skyldes mutasjoner i et av flere DNA mismatch repair (MMR) gener (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) og EPCAM. LS gir økt risiko hovedsakelig for colorectalcancer og endometriecancer, men også økt risiko for EOC.

• Gjennomsnittlig livstidsrisiko for EOC: Varierer fra 7–17 %, avhengig av hvilket av MMR-genene som er mutert (Ketabi et al., 2011; Møller et al., 2018).
• Alder: Gjennomsnittlig 40–45 år (Crijnen et al., 2005; Watson et al., 2001).
• Histologi/prognose: Det er beskrevet flere histologiske typer av LS-relatert EOC, og man ser ikke den samme assosiasjon til HGSC som ved BRCA-relatert EOC (Nakamura et al., 2014). LS-relatert EOC er ved diagnosetidspunkt ofte av lavgradig type, i tidlig stadium, har tidligere debut og bedre prognose sammenlignet med sporadisk EOC. Diagnose i tidlig stadium kan ha sammenheng med cancerutvikling via forstadier i ovariet og derfor enklere å diagnostisere med vaginal ultralyd (Crijnen et al., 2005; Grindedal et al., 2010; Kurman et al., 2010; Toss et al., 2015; Watson et al., 2001).
• Diagnostisk gentest tilbys pasienter med EC og CCC.
• Anbefalt alder for RR-BSOE: Vurderes fra 45–50 årsalder, inkl hysterektomi.
• Regelmessig gynekologisk kontroll anbefales fra 30 års alder, særlig grunnet økt risiko for endometriecancer (jmf det overstående). Risikoreduserende hysterektomi og BSOE kan vurderes fra 45–50 årsalder, beslutningen tas av pasienten i samråd med gynekolog og genetiker.