Kirurgi er primærbehandlingen ved spyttkjertelkarsinom om tumor vurderes resektabel. Det tilstreves makroskopisk radikalitet. Ved tumor lokalisert i glandula parotis, gjøres superficiell eller total parotidektomi med så nervebesparende kirurgi som mulig. Om tumor omgir eller infilterer nervus facialis, fjernes denne og eventuelt erstattes med nervegraft, oftest kombinert med plastikk kirurgisk rekonstruksjon med «passiv opphenging» av ansiktet. Ved tumor lokalisert i glandula submandibularis gjøres supraomohyoidal (regio I–III) halslymfeknutedisseksjon. Ved tumor lokalisert i glandula sublingualis, fjernes slimhinnen med 1 cm margin rundt tumor og bløtdelvev i munngulvet ned til myelohyoidmuskelatur.

Halslymfeknutedisseksjon gjøres alltid ved N+ hals. Ved malign tumor i glandula parotis og N+ inkluderes region IB, II, III, IV og VA. Ved tumor i glandula submandibularis og sublingualis inkluderes region I, II og III.

I en metaanalyse fra 2010 (Valstar et al., 2010) var det ved klinisk N0 okkulte lymfeknute-metastaser i 23 %. Profylaktisk selektiv halslymfeknutedisseksjon (nærmeste lymeknuteregioner: I–III) ved primærkirurgi gir lite forlenget operasjonstid og morbiditet, og anbefales i diagnostisk øyemed (Bhattacharyya et al., 2002) ved:

• bekreftet malign histologi og/eller
• facialisparese preoperativt (uavhengig av histologi)

Det finnes ikke randomiserte fase III studier som sammenligner kirurgi mot primær stråleterapi eller kirurgi alene mot kirurgi med etterfølgende postoperativ stråleterapi (PORT) ved spyttkjertelkarsinom. Dog finnes omfattende dokumentasjon på nytten av supplerende stråleterapi ved lokalavansert sykdom og/eller høygradig malign histologi,, hovedsakelig fra retrospektive og epidemiologiske studier.

Primær stråleterapi

Primær stråleterapi er aktuelt ved primært ikke respektable svulster og for medisinsk inoperable pasienter.

Avhengig av utbredelse kan man grovt sett anta en lokal kontroll på 30-50% ved stråleterapi alene i tilstrekkelig høy dose (>66 Gy) utfra de retrospektive studiene som foreligger (Chen et al., 2006; Mendenhall et al., 2005).

Pasientgruppen med primært inoperable spyttkjertelkarsinom vil være aktuelle for inklusjon i studier med partikkelterapi.

Post operativ stråleterapi

Her finnes flere større oppfølgingsstudier for eksempel fra Nederland (Terhaard et al., 2005) (538 pas); oppsummert etter 10 år: Lokal kontroll ved T3/4 svulster øker fra 18% til 84 % med PORT, bortimot doblet lokal kontroll ved knapp (55% vs 95%) og ufri (44% vs 88%) reseksjonsrand. Videre bedre kontroll ved flere høyrisiko faktorer. Lignende funn i data fra USA (Bakst et al., 2017; Mahmood et al., 2011) med en relativ overlevelsesgevinst (hasard ratio i favør av PORT på overlevelse på 0.76) hos pasienter med høyrisiko faktorer.

Primær strålebehandling

GTV inntegnes på grunnlag av klinisk beskrivelse og foreliggende bildediagnostiske, og inkluderer primærtumor (GTVp) og ev. lymfeknutemetastaser (GTVn). I stor grad brukes samme prinsipp som ved bestråling av PEC dvs margin på 5mm til høydosevolum og ytterligere 5 mm margin til CTV60 (EqD2). Ofte skyldes lokalavansert stadium involvering av nerver og man bør da nøye vurdere og inkludere affiserte nervebaner ~ 2cm langs nerven til en dose tilsvarende 60 Gy. Samarbeid med radiolog er ofte nødvendig. CTV justeres for fri luft og naturlige barrierer som intakt ben- og bruskvev, men obs nevroforamina i/langs ben. Elektivt bestråles de aktuelle regionale lymfeknuter uten margin til 50 Gy

Som hovedregel kan man behandle ipsilateralt. Hvis primærtumor involverer midtlinjen behandles begge sider av halsen.

CTVelektivt parotis:

Regio Ib + II + III

Ved ev abberant kjertelvev langs utførselsgang (Stensens duct) bør dette inkluderes.

CTVelektivt submandibularis:

Regio I + II + III

CTVelektivt små spyttkjertler:

Regio som drenerer aktuelle slimhinneregioner

Postoperativ strålebehandling

Postoperativ strålebehandling anbefales ved:

• Adenoid cystiske karsinom
• tumorstørrelse pT3/pT4
• høygradig malign histologi
• knappe eller ufrie reseksjonsreder (R1/R2-reseksjon)
• N+
• Vaskulær eller perineural spredning
• Residiv

Ved postoperative strålebehandling omfatter CTV ev. makroskopisk non-radikalt operert områder (R2), mikroskopisk non-radikalt operert områder (R1)/ tumorseng med 10 mm margin. I den grad det lar seg gjøre, kan det være til god hjelp å fusjonere preoperative CT/MR bilder med CT doseplan for definisjon av tumorseng. Se også kommentar over og referanse nedenfor om nerveforløp.

CTVelektivt parotis:

Regio Ib + II + III

CTVelektivt submandibularis:

Regio Ia + Ib + II + III

CTVelektivt små spyttkjertler:

Regio som drenerer aktuelle slimhinnregioner

For inntegning av lymfeknutenivåer mtp. elektiv bestråling, henvises det til Gregoire et. al. (Gregoire et al., 2014), og ved perinodal vekst i hjernenerver må det vurderes å bestråle disse til skallebasis (Biau et al., 2019).

Fraksjonering

Ved primær strålebehandling eller R2 reseksjon anbefales 2 Gy x 35 til 70 Gy med 5 fraksjoner per uke.

Postoperativt R1 (mikroskopisk rest) eller R0 2 Gy x 30 -33.

Elektivt dose tilsvarende 50 Gy EQD2.

Siden forrige utgave av handlingsprogrammet er det publisert en omfattende guideline fra ASCO. Denne er vurdert og tatt inn i det følgende (Geiger et al., 2021).

Kurativ primærbehandling

Det er ikke dokumentert nytte av konkomitant eller adjuvant systemisk terapi ved kurativ behandling av spyttkjertelkarsinom. Slik behandling bør bare tilbys i rammen av kliniske studier

Residiv/metastatisk sykdom

Ved mistenkt eller påvist residiv /metastaser skal pasienten i utgangspunktet vurderes i MDT for å vurdere mulighet for lokal/lokoregional residivterapi, inkludert behandling av oligometastatisk sykdom der det er aktuelt.

Histologi bør sikres på nytt ved der det har gått mer enn et år siden primærbehandling eller ved mistenkte metastaser.

Generelt bør man hos pasienter i residivsituasjon som er aktuelle eller kan bli aktuelle, for systemisk behandling gjøre molekylær profilering og/eller testing med utvidet immunhistokjemi.

Dersom lokal/lokoregional eller lokalisert behandling av metastaser ikke er aktuelt kan pasienten vurderes for systemisk behandling.

Pasienter med ACC med kun lungemetastaser og andre lavgradige karsinom (typisk acinærcellekarsinom og myoepiteliale karsinom) med metastaser kan ofte følges ubehandlet over mange år og her anbefales primært observasjon inntil et eller flere av punktene nedenfor oppfylles.

Unge pasienter i god allmenntilstand (WHO/ECOG status 0-1) med avansert spyttkjertelkarsinom som trenger systemisk behandling, bør vurderes for inklusjon i kliniske studier.

På grunn av diversiteten innad i diagnosen er det særlig studier der man målretter terapi mot påviste mutasjoner som er aktuelle (som IMPRESS Norway per 2023). Man kan forvente at enkelte undergrupper av spyttkjertelkarsinom vil få tilgjengelig målrettet terapi ved såkalt «tumor agnostisk godkjenning» fremover. Se eksempler til slutt.

Utenfor studier kan pasienter vurderes for oppstart med palliativ systemisk terapi dersom de er i tilstrekkelig god allmennform (WHO status 0-2) og antas å kunne tåle eventuelle komplikasjoner av behandling og når;

1. Metastaser gir symptomer og ikke egnet for lokal behandling
2. Truet organfunksjon og uegnet for lokal behandling
3. Sykdommen progredierer raskt (for eksempel > 20 % på 6mnd) (Geiger et al., 2021)

Det finnes ingen randomiserte fase III studier som dokumenterer nytten av systemisk onkologisk behandling for pasienter med avansert/metastatisk spyttkjertelkarsinom. Dog finnes det dokumentasjon fra fase I/II –studier for systemisk terapi for enkelte undergrupper (se under). All systemisk terapi nevnt nedenfor (foruten behandling med NTKR-rettet terapi) må gis som såkalt «off label terapi» som betyr at behandlingen gis utenfor etablert/godkjent indikasjon.

Konvensjonell kjemoterapi for gruppen samlet

Konvensjonell kjemoterapi har svært begrenset plass i behandling av spyttkjertelkarsinom. Per i dag finnes ikke data på sikker overlevelsesgevinst verken for singel eller kominasjonsregimer på gruppenivå (Geiger et al., 2021). All konvensjonell kjemoterapi gis «off label» som stiller særlige krav til dokumentasjon og vurdering hos behandlende lege. Situasjoner hvor man likevel vurderer bruk av konvensjonell kjemoterapi er ved raskt progredierende sykdom hos unge pasienter gjerne der histologien drar i retning av mer udifferensiert/lavt differensiert bilde og ved adenokarsinom og duktale karsinom. Risk/nytte må alltid diskuteres grundig med pasient i slike tilfeller.

Oppsummert gjennomgang av enkelt og flerstoffsregimer testet på en blandet populasjon av pasienter med avansert spyttkjertelkarsinom finnes i eldre review fra 2012 (Lagha et al., 2012). Det er ikke publisert vesentlige tillegg siste 10 år (Geiger et al., 2021).

Kort oppsummert mest data på enkeltstoffbehandling med Cisplatin, Doxorubicin og 5Fu, samt taxaner ved enkelte subtyper. Kombinasjonsterapi gir muligens noe høyere respons, men til prisen av høyere toksisitet og uten åpenbar overlevelsesgevinst. Dog finnes det caseeksempler på god effekt også ved bruk av konvensjonell kjemoterapi i litteraturen.

Undergrupper

Adenoid cystisk karsinom (ACC)

Flere mindre studier har vist aktivitet av multitarget thyrosinkinase hemmere(TKI) som lenvatinib, dog primært sammenlignet med historiske kontroller og med variable kriterier for inklusjon. Best dokumentert og med krav om progressiv sykdom før inklusjon, er Lenvatinib (Tchekmedyian et al., 2019). Toxisitetsprofilen synes noe bedre enn ved flerstoff kombinasjoner av konvensjonell terapi

Anbefaling:

• Pasienter med ACC hvor oppstart behandling er nødvendig (se over) og hvor kliniske studier ikke er aktuelle/tilgjengelige, anbefales oppstart med
  • Enten Lenvatinib opptrappet til maks dose 24 mg x 1 daglig under monitorering av bivirkninger.
  • Eller kombinasjonskjemoterapi i form av Cisplatin-Doxorubicin-Cyklofosfamid (CAP) inntil 6-8 kurer under nøye monitorering av effekt og bivirkninger. Hva man velger her er avhengig av pasient og tumorfaktorer, hvor kjemoterapi kanskje foretrekkes der pasienten er i god form med raskt progredierende sykdom og med diffus/solid subtype, og Lenvatinib vil være førstevalg i øvrige situasjoner.

Non-adenoidcystisk

Det forventes at listen med drivermutasjoner tilgjengelig for målrettet terapi vil øke raskt fremover. Under listes opp de mest aktuelle per desember 2022. På grunn av at spyttkjertelkarsinomer er sjeldne og diversiteten stor innad i gruppen vil behandlingene enten fortsatt være tilgjengelig primært i studier (for eksempel IMPRESS-Norway per 2023), etter søknad om bruk utenfor godkjent indikasjon, eller der behandlingen godkjennes «tumor agnostisk», altså for alle som har mutasjonen uavhengig av primært utgangspunkt, som ved NTRK-fusjonsrettet terapi (se under).

HER-2 overuttrykk

Opptil 40% av ductale karsinom og 30 % av mucoepidermoide karsinom overuttrykker human epidermal vekstfaktor reseptor eller har en amplifikasjon ved FISH. Best respons ses ved kombinasjon med taksanbasert kjemoterapikombinert med traztuzumab (Geiger et al., 2021; Takahashi et al., 2019), med mulighet for å forsøke annen HER-2 rettet terapi ved progress (for eksempel T-DM1) (Corrêa et al., 2018).

Androgen reseptor uttrykk

AR er positiv 85-90 % av duktale spyttkjertelkarsinom og enkelte adenokarsinom NOS. Dokumentert aktivitet med total androgen blokkade (TAB) alene i en fase II studie (Fushimi et al., 2018; van Boxtel et al., 2019). Behandlingen er lite toksisk.

Hvorvidt man kan gå videre med annen AR-rettet terapi ved progress på TAB er under utprøving (Ho et al., 2022) og bør ikke tilbys utenfor kliniske studier eller i helt spesielle tilfeller.

For pasienter hvor det er både AR-uttrykk og HER2 uttrykt, eller bare AR-uttrykk, er optimal rekkefølge og kombinasjon ikke avklart. Ved rask progress og stor tumorbyrde vil man velge primær kjemoterapi, mens der hvor sykdommen synes mer indolent kan primær TAB være et godt og mindre toksisk valg primært. Det foreligger ikke data på kombinasjon av TAB med HER-2 rettet terapi.

Andre varianter med mutasjoner med tilgjengelig terapi:

Nevrotrofisk tropomyosinreseptorkinase (NTRK) fusjonsgen : Målrettet terapi med Entrectinib/Larotrectinib mot denne mutasjone har vist svært lovende resultater med opp mot 90 % objektiv respons i tidlige (fase I/II studier) (Doebele et al., 2020). Mutasjonen er relativt vanlig i undergruppen sekretorisk karsinom og Entrectinib anbefales i første linje til pasienter som har fått påvist mutasjon (Godkjent per desember 2021).

RET-fusjon positive karsinom

Sjelden mutasjon ved spyttkjertelkarsinom, men tidlige «basket studier» med kombinerte har det vært enkelte pasienter med spyttkjertelkarsinom hvor det har vært lovende resultat (Subbiah et al., 2022). Behandlingen er ikke tilgjengelig utenfor studier per desember 2022.

Immunterapi med sjekkpunktshemmere har gjennomgående vist skuffende resultat for spyttkjertelkarsinom og er ikke anbefalt utenfor kliniske studier (Cohen et al., 2018; Geiger et al., 2021), unntak her kan være pasienter med påvist høy tumormutasjonsbyrde (sjelden ved primære spyttkjertelkarsinom) eller påvist mikrosatelittinstabilitet.