Waldenströms makroglobulinemi (WM) defineres ved monoklonalt IgM i serum (uavhengig av konsentrasjon) og minst 10 % infiltrasjon av lymfoplasmacytisk lymfom i beinmarg (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017; Owen et al., 2003; Swerdlow et al., 2017). En mutasjon i MYD88-genet (MYD88 L265P) finnes i tumorcellene hos 90–95 % av pasientene, og mutert CXCR-4 forekommer hos ca. 1/3 (Castillo et al., 2019b; Treon et al., 2012).

WM oppdages oftest tilfeldig ved utredning av høy SR eller patologisk elektroforesefunn hos symptomfrie personer. Klinisk presentasjon kan være anemi, annen beinmargssvikt, hyper­visko­sitet (eventuelt med retinopati) eller blødningstendens (Leblond et al., 2017). Perifer nevropati forekommer hos ca. 20 % og skyldes immunologisk effekt av det monoklonale immunglobulinet. Antistoff­spesifisitet for myelin-assosiert glykoprotein (MAG) er en hyppig forekommende patogenetisk mekanisme for nevropati og den som er best kartlagt (D'Sa et al., 2017). Andre manifestasjoner som skyldes biologisk effekt av det monoklonale IgM forekommer hos mindre enn 5 % og omfatter kryo­globulinemi type I og II, autoimmun hemolytisk anemi, immun trombocytopeni, AL-amyloidose og akkvirert von Willebrands sykdom (Stone, 2011). Kuldeagglutininsykdom skilles i dag fra WM som en egen entitet (Randen et al., 2014). Bing-Neel-syndrom, direkte neoplastisk affeksjon av sentralnervesystemet (SNS), er sjelden og debuterer typisk 3–9 år etter diagnostisering av WM, men kan også inntre som første kliniske manifestasjon manifestasjon (Castillo et al., 2019a; Minnema et al., 2017). Medianoverlevelsen ved WM er mer enn 10 år (Leblond et al., 2017).

Når monoklonalt IgM er påvist, vil de viktigste differensialdiagnosene være andre B‑celle­lymfomer (særlig marginalsonelymfom) og monoklonal gammopati uten funn av lymfom (enten uten kliniske manifestasjoner [MGUS] eller med klinisk sykdom til følge [monoclonal gammopathy of clinical significance, MGCS]) (Fermand et al., 2018).

Essensielle undersøkelser ved utredning

1. Kapillær-elektroforese, evt. agarose-elektroforese med immunfiksasjon
2. Kvantitering av immunglobulinklasser
3. Beinmargsbiopsi
4. Fokusert anamnese og klinisk undersøkelse mhp. lymfom og kliniske manifestasjoner av WM.
5. Bildediagnostikk etter klinisk vurdering. Røntgen thorax og ultralyd abdomen er oftest tilstrekkelig.
6. Hematologiske og klinisk-kjemiske blodprøver som ved andre lymfoproliferative sykdommer.
7. Øyelegeundersøkelse ved synssymptomer, klinisk hyperviskositet eller IgM >40–50 g/L (Leblond et al., 2017).
8. Ved mistanke om Bing-Neel-syndrom gir MR og spinalvæskeundersøkelse (inkludert væske­strømscytometri) nesten alltid diagnosen. Begge undersøkelsene må utføres, og i nevnte rekkefølge (Minnema et al., 2017). Differensialdiagnose: hyperviskositetssyndrom.

Eventuelle tilleggsundersøkelser

Påvisning av MYD88 L265P-mutasjon i beinmargsaspirat eller -biopsi kan gi nyttig informasjon i tvilstilfeller eller dersom behandling med ibrutinib planlegges (Castillo et al., 2020a; Treon et al., 2015b). Undersøkelse på muta­sjon i CXCR-4-genet er i siste internasjonale konsensusdokument ikke anbefalt som klinisk rutine og er ikke rutinemessig tilgjengelig i Norge (Castillo et al., 2020a; Castillo et al., 2019b).

Behandling av pasienter uten kliniske manifestasjoner er ikke vist å gi gevinst, og symptomfrie pasienter bør observeres ubehandlet inntil en behandlingsindikasjon inntrer (Leblond et al., 2017). Som regel er IgM-nivået i seg selv ikke indikasjon for behandling, men ved IgM >50–60 g/L må pasienten følges nøye med tanke på hyperviskositet. Noen anbefaler nå behandling ved IgM >60 g/L fordi behandlingstrengende manifestasjoner da vil melde seg raskt. Hos enkelte pasienter blir behandling nødvendig ved lavere IgM-nivåer. Behandling er i hovedsak indisert ved symptom­givende anemi eller annen klinisk relevant beinmargssvikt, hyperviskositet (med eller uten retinopati) eller klinisk blødningstendens (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017). Ved nevropati har nytten av klonalt rettet behandling vært omdiskutert, men en retrospektiv studie av MAG-assosiert nevropati tyder på effekt av kombinasjonsbehandling (Hospital et al., 2013). Internasjonalt anbefales nå WM-rettet behandling ved invalidiserende eller progredierende nevropati, særlig dersom MAG-antistoff påvises (D'Sa et al., 2017).

En rekke nyere kombinasjonsregimer gir høye responsrater og tilfredsstillende toleranse, se nedenfor. Monoterapi med klorambucil, fludarabin eller rituximab gir lave responsrater (30–50 %) og anbefales ikke i dag. Hos svært gamle og komorbide pasienter er klorambucil (helst i kombinasjon med rituximab) fortsatt et alternativ fordi det ofte tolereres godt (Leblond et al., 2013). Høydose­behandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) er ikke anbefalt i første linje, men kan over­veies i seinere behandlingslinjer hos selekterte, unge pasienter med klinisk aggressiv sykdom (Castillo et al., 2020a). Hos pasienter som seinere kan bli aktuelle for HMAS, bør man unngå purinanaloger og overveie stamcellehøsting under førstelinjebehandlingen (Castillo et al., 2020a).

Kombinasjonsbehandling med rituximab og bendamustin (R-benda) er i en randomisert studie vist å gi høye responstater og lang remisjonsvarighet og er nå et mye brukt førstelinjeregime (Castillo et al., 2020a; Rummel et al., 2013). R-benda er ikke sammenliknet med rituximab + syklofosfamid + deksametason (R-CD) i prospektive randomiserte studier, men retrospektive studier tyder på noe bedre effekt av R-benda (Castillo et al., 2020a). Bortezomib-baserte regimer gir rask effekt og høye responsrater (Dimopoulos et al., 2013). Pasienter med nevropati som får bortezomib, må overvåkes nøye mht. forverring av nevropatien, men god effekt på eksisterende nevropati er også observert (D'Sa et al., 2017). Bortezomib-basert behandling er særlig velegnet når raskt IgM-fall er viktig.

Pga. risiko for sekundær malignitet bør andre alternativer vurderes framfor fludarabin, særlig hos yngre pasienter. Ved hyperviskositet vil plasmaferese effektivt senke IgM-nivået og bedre de kliniske manifestasjonene (Leblond et al., 2017; Schwartz et al., 2016). Effekten er kortvarig, og medikamentell behandling må påbegynnes umiddelbart. Rituximab kan gi «IgM flare». Det er ikke et tegn på terapisvikt, men innebærer fare for hyperviskositet. Ved rituximab-holdige regimer hos pasienter med IgM >40–50 g/L, retinaforandringer eller klinisk hyperviskositet må rituximab derfor utgå fra første kur dersom man ikke starter med plasmaferese (Castillo et al., 2020a).

Behandling med Bruton tyrosinkinase(BTK)-hemmere har teoretisk et særlig sterkt rasjonale ved WM fordi MYD88 L265P-mutasjonen aktiverer B-cellereseptor-signalveien. Kliniske studier av BTK-hemmeren ibrutinib har bekreftet høye responsrater, lang remisjonsvarighet og høy sikkerhet (Dimopoulos et al., 2017; Treon et al., 2015a). I en ukontrollert, prospektiv studie fant man responsrater på 85–100 % hos tidligere behandlede pasienter (Treon et al., 2015a). Umutert MYD88-gen er assosiert med lavere responsrater og kortere remisjonsvarighet ved behandling med ibrutinib (Castillo et al., 2020a; Treon et al., 2015b). Sannsynligvis medfører også mutert CXCR-4 noe lavere responsrater (Castillo et al., 2020a; Castillo et al., 2019b). Ved avslutning av behandlingen er et seponeringssyndrom beskrevet hos 20 % av pasientene og en midlertidig økning av IgM-nivå hos 50 % (Castillo et al., 2020a).Ibrutinib er godkjent i Norge for annenlinjebehandling av WM. Nyere BTK-inhibitorer samt signalveihemmerne venetoklaks og idelalisib har også vist gode resultater (Castillo et al., 2020a), men er foreløpig ikke godkjent i Norge på indikasjonen WM.

Bing-Neel-syndromet har ved riktig behandling bedre prognose enn andre SNS-lymfomer. Høye responsrater og rimelig responsvarighet er rapportert både under behandling med ibrutinib og etter ulike typer kjemoimmunoterapi (se nedenfor) (Castillo et al., 2019a; Minnema et al., 2017). Høydose metotreksat eller intermediær- til høydose cytarabin er også effektivt, men anbefales ikke som førstelinje­behandling. Intratekal trippelbehandling kan gis som et tillegg etter individuell vurdering, men som eneste behandling har den ikke tilfredsstillende effekt (Minnema et al., 2017).

Behandling ved andre kliniske manifestasjoner er omtalt i annen litteratur (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).

Behandlingsanbefalinger:

• Symptomfrie pasienter: Observere ubehandlet (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).
• Behandlingstrengende pasienter: Rituximab-baserte kombinasjonsregimer foretrekkes framfor ren kjemoterapi dersom ikke kontraindisert (evidensgrad A) (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).
• Førstelinjebehandling til pasienter med antatt middels til god behandling­stoleranse, med eller uten nevropati: R-benda (bendamustin-rituximab) i dosering omtalt nedenfor (evidensgrad B) (Castillo et al., 2020a; Rummel et al., 2013).
• Alternativt førstelinjeregime: BDR (bortezomib, deksametason og rituximab). BDR er særlig egnet dersom raskt IgM-fall er viktig eller ved dårlig beinmargs­reserve, men bør vanligvis ikke gis til pasienter med nevropati. Dosering er omtalt nedenfor (evidensgrad C) (Castillo et al., 2020a; Dimopoulos et al., 2013; Leblond et al., 2017).
• Annenlinjebehandling ved terapisvikt:
  1. Alternativ 1, kjemoimmunoterapi: Det førstelinjeregimet pasienten ikke har fått tidligere, eller FC (fludarabin og cyklofosfamid), eller FCR (FC + rituximab) i dosering som ved KLL, eller R-CD (rituximab, cyklofosfamid og deksametason) i dosering angitt nedenfor (evidensgrad C) (Castillo et al., 2020.
  2. Alternativ 2: Ibrutinib (dosering omtalt nedenfor) (evidensgrad A) (Castillo et al., 2020a; Dimopoulos et al., 2017).
• Residivbehandling:
  1. Alternativ 1: Ved god respons på førstelinjebehandling og responsvarighet ≥2 år kan man gjenta førstelinjebehandlingen (evidensgrad C) (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).
  2. Alternativ 2: Annenlinje kjemoimmunoterapi med et av regimene for terapis­vikt i første linje (evidensgrad C) (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).
  3. Alternativ 3: Ibrutinib (dosering angitt nedenfor) (evidensgrad A) (Castillo et al., 2020a; Dimopoulos et al., 2017; Treon et al., 2015a).
• Uttalt komorbide pasienter: Klorambucil (dosering som ved KLL), evt. kombinert med rituximab (evidensgrad C) (Leblond et al., 2013).

Behandlingsregimer

1. R-benda (bendamustin og rituximab):
   Bendamustin 90 mg/m² dag 1 og 2.
   Rituximab 375 mg/m² i.v. dag
   Ny syklus fra dag 28.
2. BDR (bortezomib, deksametason, rituximab):
   1. Initialt: Bortezomib 1,3 mg/m² dag 1, 4, 8 og 11. Deksametason per os, 20 mg x 1 dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12. Rituximab 375 mg/m² i.v. dag 11. Ny syklus fra dag 22.
   2. Ved begynnende remisjon går man over til ukentlig bortezomib: Bortezomib 1,6 mg/m² dag 1, 8 og 15. Deksametason per os, 20 mg dag 1, 2, 8, 9, 15 og 16. Rituximab 375 mg/m² i.v. dag 15. Ny syklus fra dag 28.
3. Ibrutinib: 420 mg x 1 per os. Dosereduksjon kan forsøkes ved bivirkninger.
4. Deksametason 20 mg dag 1. Rituximab 375 mg/m² i.v. dag 1.
   Cyklofosfamid 100 mg/m² x 2 per os dag 1–5, totalt 1000 mg/m² per syklus.
   Ny syklus fra dag 22.
5. Øvrige regimer: Se ovenfor.

Under behandling: Generelle prinsipper for valgt behandlingsregime gjelder også ved WM. Effekt monitoreres først og fremst ved IgM-nivå og klinisk tilstand (Leblond et al., 2017). Ved kjemoimmunoterapi for WM kan effekten inntre mye langsommere enn ved andre lymfomer eller myelomatose, og generelt anbefales det derfor ikke å skifte regime før etter 2–3 sykluser (Castillo et al., 2020b). Beinmargsbiopsi overveies etter ½ år. Immunokjemoterapi seponeres ved oppnådd maksimal respons. IgM kan fortsette å synke i inntil et år, og noen legger inn en observasjonsperiode etter de første 4–6 kurene (Castillo et al., 2020b). Behandling med ibrutinib bør sannsynligvis fortsette til progresjon eller intoleranse (Castillo et al., 2020a).

I behandlingsfrie perioder: Klinisk tilstand og IgM-nivå, og for øvrig hematologiske og klinisk-kjemiske prøver som hos lymfompasienter. Årlig øyelegeundersøkelse ved IgM >40–50 g/L.

Behandlingsansvar: De fleste sykehus med hematologisk spesialkompetanse bør kunne utrede, kontrollere og behandle pasienter med WM. Ved problemer eller uvanlige situasjoner bør man rådføre seg med universitetssykehus eller hematolog med spesiell interesse for WM.