Pasienter som har metastatisk sykdom på diagnosetidspunktet vil ofte ikke være aktuelle for kjemoterapi – dette på grunn av redusert allmenntilstand og stort vekttap (Bjerregaard et al., 2013).

Hos de som er aktuelle for tumorrettet behandling vil biopsi av primærtumor (ved lokalavansert sykdom) eller eventuelt fra metastaser (ved metastatisk sykdom) være viktig for verifikasjon av diagnosen, men på sikt også for å gi mulighet for supplerende molekylærpatologiske analyser og mer målrettet behandling.

Tidligere har gemcitabine monoterapi vært standard systemisk behandling av pasienter med avansert pancreaskreft (residiv etter primærbehandling, lokalavansert sykdom eller metastatisk sykdom på diagnosetidspunktet). Dette baserte seg på studier (H. Burris & Storniolo, 1997; H. A. Burris et al., 1997) som viste at gemcitabine ga 6 ukers overlevelsesgevinst sammenliknet med 5FU/leukovorin, som tidligere hadde vist å gi en bedret overlevelse på 6 uker sammenlignet med «best supportive care» (Glimelius et al., 1995; Palmer et al., 1994). Det ble lagt spesielt vekt på at 25 % av pasientene i gemcitabine-gruppen hadde såkalt «clinical benefit» (smertereduksjon, vektøkning og bedring i allmenntilstand) sammenliknet med 5 % i 5FU/leukovorin gruppen.

Denne behandlingen gis som gemcitabine en gang ukentlig i 7 uker med påfølgende radiologisk evaluering, evaluering av symptomer og gjerne bestemmelse av tumormarkøren CA 19–9 i uke 8. Ved respons, uttrykt som partiell tumorregress eller stabil sykdom, og god subjektiv toleranse av behandlingen, kontinueres behandlingen. I neste 2‑måneders syklus gis ukentlig behandling i 3 uker, etterfulgt av 1 uke pause før 3 nye behandlingsuker og evaluering i uke 8. Denne behandlingen tolereres subjektivt godt hos de fleste. Den gir lite eller intet håravfall, og begrenset hematologisk toksisitet, men man skal være oppmerksom på trombocytopeni, plagsomme ankelødemer og sjeldnere tilfeller av pneumonitt. Varighet av behandlingen, og om og når behandlingspauser kan eller bør legges inn, avgjøres på bakgrunn av respons og toleranse, men i 1. linje vil man oftest ta sikte på behandling i inntil 6 mnd..

I 2011 publiserte Conroy og medarbeidere en studie hvor 342 pasienter i funksjonsklasse 0–1 med tidligere ubehandlet metastastisk pancreaskreft ble randomisert til gemcitabine alene eller FOLFIRINOX (Conroy et al., 2011). FOLFIRINOX ga en signifikant høyere reponsrate (32 % vs. 9 %), og både median progresjonsfri overlevelse (6.4 mnd. vs. 3.3 mnd.) og median total overlevelse (11.1 mnd. vs. 6.8 mnd.) var høyere. Imidlertid var det også betydelig mer bivirkninger i gruppen som fikk FOLFIRINOX (Gounaris, Zaki, & Corrie, 2010). Denne behandlingen kan være et alternativ hos pasienter med god funksjonsklasse, og tilnærmet normal s-bilirubin.

Gjennomføring av FOLFIRINOX behandlingen etter studieprotokoll forutsetter for de fleste pasienter bruk av vekstfaktor (G-CSF). Erfaring tilsier at en moderat dosereduksjon i FOLFIRINOX regimet gir god toleranse med fortsatt god behandlingsrespons, og ved de fleste institusjoner er det vanlig å gi første kur i 80 % dose for å kartlegge toleransen før man eventuelt øker til 100 % fra kur nummer 2. Internasjonalt blir FOLFIRINOX i økende grad ansett som standard 1. linjebehandling ved metastatisk pancreaskreft.

I en randomisert fase 3 studie ble nab-paclitaxel/gemcitabine kombinasjonen sammenlignet med gemcitabine monoterapi (Von Hoff et al., 2013). Kombinasjonsbehandlingen ga signifikant økt overlevelse, progresjonsfri overlevelse og responsrate sammenlignet med gemcitabine monoterapi. Median økt overlevelse var 1.8 mnd. (8.5 mnd. vs 6.7 mnd.). Kombinasjonsregimet ga også signifikant økte bivirkninger. Det foreligger ingen sammenligning mellom FOLFIRINOX og nab-paclitaxel/ gemcitabine regimene.

Basert på overstående vil man hos pasienter i god funksjonsklasse, der komorbiditet eller alder ikke er til hinder, velge FOLFIRINOX med G-CSF-støttte eller nab-paclitaxel/gemcitabine som 1. linjebehandling i palliativ setting. Ved bruk av FOLFIRINOX kan første kur gis i 80 % dosering og med G-CSF støtte. Hos eldre, eller ved andre kontraindikasjoner mot ovennevnte kombinasjons-regimer, vil gemcitabine monoterapi eller behandling etter Nordic FLOX regimet være aktuelle behandlingsalternativer.

Dokumentasjonen for 2. linjebehandling er begrenset. Sannsynligvis er det pasienter som har hatt god respons og langvarig stabilisering på 1. linjebehandling og som fremdeles er i god funksjonsklasse ved progresjon som har størst nytte av tilbud om 2. linje kjemoterapi. I praksis vil man nok imidlertid forsøke 2. linjebehandling hos pasienter i god funksjonsklasse også ved rask progresjon på 1. linjebehandling i håp om respons på endret regime, men pasienten bør da være i ECOG 0-1.

Hos pasienter som har fått FOLFIRINOX som 1. linjebehandling kan både gemcitabine monoterapi og kombinasjonen nab-paclitaxel/gemcitabine være aktuelt å vurdere som 2. linjebehandling, og hos pasienter som har fått et gemcitabineholdig regime som 1. linjebehandling kan oxaliplatinholdig kjemoterapi (FOLFIRINOX/Nordic FLOX-kurer) eventuelt med dosereduksjon, være et alternativ som 2. linjebehandling.

Tumorrettet behandling krever god oppfølgning, og må evalueres kontinuerlig underveis i forhold til symptomer og effekt på selve tumor. Man må unngå å strekke behandlingen utover det tidspunkt der behandlingen ikke lenger har effekt, og hvor plagsomme bivirkninger og symptomer dominerer.

Vurdering av behandlingsvarighet og doseintensitet på bakgrunn av målbar behandlingseffekt (radiologisk og eventuelt biokjemisk) og pasientens subjektive plager er svært viktig. I praksis evalueres toleranse og klinisk effekt fra kur til kur, mens radiologisk respons evalueres cirka hver 2. mnd. i hele behandlingsperioden.

Anbefalinger:

Hos pasienter med lokalavansert ikke-resektabel pancreaskreft gir strålebehandling kombinert med gemcitabine sammenlignet med gemcitabine alene en marginal økt overlevelse 11.1 mnd. vs. 9.2 mnd., og den progresjonsfrie overlevelsen (PFS) på 6.7 mnd. vs. 6.0 mnd. er lik (Mukherjee et al., 2013). Ettersom gevinsten av supplerende radioterapi var marginal og toksisititen økte betydelig, vil man ikke rutinemessig anbefale strålebehandling fremfor kjemoterapi selv ved lokalisert sykdom. Palliativ strålebehandling med ulike fraksjoneringer vil imidlertid kunne være aktuelt hos enkelte pasienter med symptomgivende primærtumor, lokalt residiv eller metastaser når kjemoterapi ikke er et alternativ grunnet manglende effekt eller toleranse (Ducreux et al., 2015). Lokalisasjon, symptomer, forventet levetid og mulighet for annen avlastende behandling vurderes nøye i slike situasjoner.

Strålebehandling kan være aktuelt for å lindre smertefulle skjelettmetastaser (McQuay, Collins, Carroll, & Moore, 2000). Hypofraksjonert behandling med 8 Gy x 1 kan gis mot skjellettmetastaser der smerter er indikasjonen (Sze, Shelley, Held, & Mason, 2004). Ved frakturfare eller dersom det er risiko for affeksjon av ryggmargen, bør det gis fraksjonert behandling, forslagsvis 3 Gy x 10. Mot bløtvevsmetastaser kan det gis 4-5 Gy fraksjoner til en totaldose på ca 20 Gy eller 3 Gy x 10, avhengig av lokalisasjon, størrelse på målvolumet og forventet levetid. Spesielt ved abdominalfelt er det viktig å ta hensyn til størrelse og lokalisasjon på målvolumet når man doserer og fraksjonerer, på grunn av risiko for plagsomme bivirkninger som kvalme og diaré og eventuelt tarmperforasjon.

Anbefalinger:

Molekylærpatologiske analyser, inkludert genanalyser, av primærtumor eller metastaser kan identifisere spesifikke molekylære forandringer som kan åpne for mer målrettet behandling av pasienter med avansert kreftsykdom. Anbefalinger fra ESMO, ASCO og NCCN understreker viktigheten av å utføre rimelige og tilgjengelige kimbane- og somatiske genetiske analyser tidlig i forløpet hos pasienter med avansert pancreaskreft som kan vurderes for videre systemisk tumorrettet behandling etter progresjon på 1. linjebehandling (Conroy et al., 2023; Mosele et al., 2020; NCCN, 2021; Sohal et al., 2020).

De vanligste patogene somatiske variantene ved pancreaskreft er KRAS (G12D, 40 %) og KRAS (G12V, 30 %), mens kun 6-8 % av svulstene er KRAS wild type (wt). Pasienter med KRAS wt svulster har bedre prognose og de har også en hyppigere forekomst av andre molekylærpatologiske varianter som potensielt kan være tilgjengelig for målrettet behandling. Men om en påvist variant er egnet for målrettet behandling vil imidlertid både være avhengig av at det faktisk foreligger aktuelle medikamenter med potensiell effekt ved den gitte varianten, og om det i så fall finnes godkjente medikamenter for aktuelle indikasjon, tilgjengelige studier eller muligheter for behandling utenfor protokoll («off label»).

Påvist mikrosatelitt instabilitet (MSI) har vist seg å være prediktivt for respons på immunterapi, og mulighet for bedret overlevelse, på tvers av mange ulike kreftformer. Cirka 0.8-1.5 % av pasienter med pancreaskreft vil ha en defekt i reparasjonsproteinene (dMMR/MSI), og kan således ha nytte av behandling med sjekkpunkthemmere (Hu et al., 2018). Sjekkpunkthemmere er internasjonalt godkjent for behandling av pasienter med dMMR/MSI-kreftsykdom uavhengig av utgangspunkt. Samtidig foreligger det få studier der pasienter med pancreaskreft med dMMR/MSI er behandlet med immunterapi. To retrospektive studier, av henholdsvis 31 og 32 pasienter med pancreaskreft med dMMR/MSI, viste responsrater på 50-75 %, hvorav 10-20% hadde komplett respons (Coston et al., 2023; Taieb et al., 2023). De fleste av pasientene med pancreaskreft som får påvist dMMR/MSI vil ha Lynch syndrom, men sporadiske tilfeller kan også forekomme.

Mutasjoner i BRCA1/2, PALB2 og andre HRD-assosierte gener påvises hos 5-10 % av pasientene med pancreaskreft, og kan testes i tumorvev eller i blodprøve (kimbane). Disse genene koder for proteiner, som er kritiske for reparasjon av DNA og har vist seg å være prediktive for økt følsomhet for behandling med platinumholdig kjemoterapi (Pokataev et al., 2020; Rebelatto et al., 2019). Platinumholdig kjemoterapi (som oxaliplatin og cisplatin) foretrekkes som 1.-linjes behandling hos pasienter med BRCA-mutasjon eller andre HRD- assosierte gendefekter- dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner. Behandling med poly adenosindifosfat ribose polymerase (PARP) hemmere til metastatisk pancreaskreft som vedlikeholdsbehandling etter respons på FOLFIRINOX har ligget til metodevurdering i Nye metoder siden 2019, men er per april 2024 ikke godkjent for refusjon i Norge (Kindler et al., 2022).

Varianter som eventuelt kan være tilgjengelig for målrettet behandling hos pasienter med pancreaskreft fordeler seg på 5-9 % HRD (inkludert både kimbane og somatiske mutasjoner i BRCA1/2 og PALB2), 3 % Axl mutasjoner, 3 % BRAF mutasjoner, 2 % HER2/ERBB2- amplifikasjon, 1.5 % dMMR/MSI-H, 1 % KRAS (G12C) mutasjoner, 0.5 % NRG1 fusjoner, <0.4 % NTRK fusjoner og <0.2 % ALK translokasjoner (Zheng-Lin & O'Reilly, 2021). Data for effekt av molekylær målrettet behandling ved pancreaskreft er imidlertid svært begrenset, også for behandling rettet mot HRD og dMMR/MSI, og pasienter som får påvist disse sjeldne molekylære variantene i tumorvevet bør om mulig inngå i kliniske studier dersom de skal behandles med målrettet terapi.

I studien IMPRESS Norway brukes molekylærdiagnostikk (genpanelsekvensering) for å finne nye behandlingsmuligheter for pasienter med langtkommen kreftsykdom uavhengig av kreftdiagnose (Helland et al., 2022). Pasienter med avansert pancreaskreft og god almenntilstand bør vurderes henvist til IMPRESS studien ved progress på 1. linjebehandling. Nytten av inklusjon i denne studien for pasienter med avansert pancreaskreft anses å være størst hvis det foreligger MSI eller KRAS wt tumor da øvrige varianter som er tilgjengelige for målrettet terapi er svært sjelden i svulster med påvist KRAS mutasjon. Dette styrker rasjonalet for reflekstesting av MSI-status og KRAS mutasjoner tidlig i forløpet for pasienter som kan være kandidater for systemisk tumorrettet behandling selv om disse genvariantene per i dag ikke umiddelbart medfører andre behandlingsmuligheter. Inklusjon i IMPRESS Norway vil for utvalgte pasienter både kunne åpne for behandling i en av behandlingskohortene i studien og for mulighet til å delta i andre legemiddelstudier hvor spesifikke molekylære forandringer er del av inklusjons - eller eksklusjonsgrunnlaget.

Anbefalinger:

Referanser:

Conroy, T., Pfeiffer, P., Vilgrain, V., Lamarca, A., Seufferlein, T., O'Reilly, E. M., . . . Committee, E. G. (2023). Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up(dagger). Ann Oncol. doi:10.1016/j.annonc.2023.08.009

Coston, T., Desai, A., Babiker, H., Sonbol, M. B., Chakrabarti, S., Mahipal, A., . . . Starr, J. S. (2023). Efficacy of Immune Checkpoint Inhibition and Cytotoxic Chemotherapy in Mismatch Repair-Deficient and Microsatellite Instability-High Pancreatic Cancer: Mayo Clinic Experience. JCO Precis Oncol, 7, e2200706. doi:10.1200/PO.22.00706

Helland, A., Russnes, H. G., Fagereng, G. L., Al-Shibli, K., Andersson, Y., Berg, T., . . . Smeland, S. (2022). Improving public cancer care by implementing precision medicine in Norway: IMPRESS-Norway. J Transl Med, 20(1), 225. doi:10.1186/s12967-022-03432-5

Hu, Z. I., Shia, J., Stadler, Z. K., Varghese, A. M., Capanu, M., Salo-Mullen, E., . . . O'Reilly, E. M. (2018). Evaluating Mismatch Repair Deficiency in Pancreatic Adenocarcinoma: Challenges and Recommendations. Clin Cancer Res, 24(6), 1326-1336. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-3099

Kindler, H. L., Hammel, P., Reni, M., Van Cutsem, E., Macarulla, T., Hall, M. J., . . . Golan, T. (2022). Overall Survival Results From the POLO Trial: A Phase III Study of Active Maintenance Olaparib Versus Placebo for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. J Clin Oncol, 40(34), 3929-3939. doi:10.1200/JCO.21.01604

Mosele, F., Remon, J., Mateo, J., Westphalen, C. B., Barlesi, F., Lolkema, M. P., . . . Andre, F. (2020). Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol, 31(11), 1491-1505. doi:10.1016/j.annonc.2020.07.014

NCCN. (2021). Pancreatic adenocarcinoma, Version 2. 2021, NCCN Practice Guidelines in Oncology.

Pokataev, I., Fedyanin, M., Polyanskaya, E., Popova, A., Agafonova, J., Menshikova, S., . . . Tjulandin, S. (2020). Efficacy of platinum-based chemotherapy and prognosis of patients with pancreatic cancer with homologous recombination deficiency: comparative analysis of published clinical studies. ESMO Open, 5(1), e000578. doi:10.1136/esmoopen-2019-000578

Rebelatto, T. F., Falavigna, M., Pozzari, M., Spada, F., Cella, C. A., Laffi, A., . . . Fazio, N. (2019). Should platinum-based chemotherapy be preferred for germline BReast CAncer genes (BRCA) 1 and 2-mutated pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patients? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev, 80, 101895. doi:10.1016/j.ctrv.2019.101895

Sohal, D. P. S., Kennedy, E. B., Cinar, P., Conroy, T., Copur, M. S., Crane, C. H., . . . Laheru, D. (2020). Metastatic Pancreatic Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol, 38(27), 3217-3230. doi:10.1200/JCO.20.01364

Taieb, J., Sayah, L., Heinrich, K., Kunzmann, V., Boileve, A., Cirkel, G., . . . Pilla, L. (2023). Efficacy of immune checkpoint inhibitors in microsatellite unstable/mismatch repair-deficient advanced pancreatic adenocarcinoma: an AGEO European Cohort. Eur J Cancer, 188, 90-97. doi:10.1016/j.ejca.2023.04.012

Zheng-Lin, B., & O'Reilly, E. M. (2021). Pancreatic ductal adenocarcinoma in the era of precision medicine. Semin Oncol, 48(1), 19-33. doi:10.1053/j.seminoncol.2021.01.005