Smerte er en ubehagelig sensorisk og emosjonell opplevelse som følge av faktisk eller potensiell vevsødeleggelse. Smerte er alltid subjektiv (R. Bell, 2009).

Smerte er et sammensatt fenomen, som influeres av fysiske, psykiske, sosiale, kulturelle og åndelige/eksistensielle forhold. Begrepet «total pain» brukes ofte i palliasjon for å beskrive denne kompleksiteten (Richmond, 2005).

Smerte er et subjektivt og plagsomt symptom. Omkring 50 % av kreftpasientene generelt, og omkring 70 % av kreftpasientene med langtkommen sykdom, opplever smerte (Goudas, Bloch, Gialeli-Goudas, Lau, & Carr, 2005; van den Beuken-van Everdingen et al., 2016).

Smerte hos kreftpasienter kan være:

• Tumorrelatert (ca. 70 % av all kreftsmerte). Tumorbiologi er viktig for smertens pato­fysio­logi. Ulike krefttyper har ulike metastasemønstre og derav ulike smertebilder. Endring i smertemønster hos den enkelte pasient skyldes tumorprogresjon inntil det motsatte er bevist.
• Behandlingsrelatert (ca. 20 % av kreftsmerte). Tumorrettet behandling som kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi kan forårsake smerter, både akutt og på lang sikt.
• Relatert til generell svekkelse som følge av alvorlig sykdom (f.eks. liggesår, obstipasjon, mucositt, herpes zoster, muskelatrofi) og til andre sykdommer enn kreftsykdommen (f.eks. iskemisk hjertesykdom, artrose og andre degenerative sykdommer).

Fortsatt er det mange kreftpasienter som ikke får optimal smertebehandling, særlig pasienter med metastatisk sykdom og kort forventet levetid (Deandrea, Montanari, Moja, & Apolone, 2008; Holtan et al., 2007). Det er påvist mange årsaker til dette, blant annet følgende (Caraceni et al., 2012; Holtan et al., 2007; S. Kaasa et al., 2011):

• Kartlegging og klassifikasjon av symptomer generelt – og smerte spesielt – er ofte mangelfull i klinisk praksis.
• Velfunderte behandlingsprinsipper blir ofte ikke anvendt i klinisk praksis. Eksempler er Verdens Helseorganisasjons smertetrapp, europeiske, evidensbaserte retningslinjer for medikamentell smertebehandling (Caraceni et al., 2012) og dette handlingsprogrammet.
• Analgetika og onkologiske behandlingsmodaliteter blir ikke kombinert på en optimal måte, slik som for eksempel kombinasjon av opioider, ko-analgetika og smertelindrende strålebehandling.
• Pasientene blir ikke fulgt godt nok opp etter at smertebehandlingen er igangsatt.

Klassifisering av smerten danner grunnlag for behandlingsbeslutninger og prognostiske vurderinger. For å stille en så presis smertediagnose som mulig, må man ta hensyn til alle aspekter av smerteopplevelsen. Gjennom systematiske studier har man identifisert de viktigste faktorer som best beskriver pasientens smerte og som er avgjørende for behandlingsvalget: smerteintensitet, smertelokalisasjon, forekomst av gjennombruddssmerte, nevropatisk smerte og psykisk stress/depresjon (Knudsen et al., 2012; S. Kaasa et al., 2011). Hver av disse faktorene må videre kartlegges ved bruk av standardiserte verktøy og/eller gjennom et strukturert intervju. Der en slik kartlegging avdekker et komplekst smertebilde, kan det indikere at det kan være vanskelig å oppnå smertelindring, og at pasienten vil trenge en bred tilnærming.

Systematisk, standardisert og nøyaktig kartlegging er en forutsetning for å stille en korrekt smertediagnose, og grunnlaget for god smertebehandling. Kartleggingen inkluderer anamnese, klinisk undersøkelse, bruk av standardiserte kartleggingsverktøy, billeddiagnostikk og andre supplerende undersøkelser. Andre årsaker til smerten enn pasientens kreftsykdom må også vurderes. Gjentatt kartlegging for å evaluere behandlingseffekt er avgjørende. Pasientens egenvurdering er å foretrekke. Anbefalte kartleggingsverktøy (skjema) er beskrevet i et eget avsnitt i dette kapitlet.

Anamnese

Forhold som har betydning for å velge optimal behandling for den aktuelle tilstanden, vektlegges:

• Tumortype og -utbredelse
• Tidligere og ev. pågående tumorrettet behandling, behandlingsrespons
• Tidsaspekt (varighet av sykdom, sykdomsprognose, varighet av symptomer, inkludert smerte)
• Komorbiditet
• Smerteintensitet
• Smertemønster (hvilesmerte, utløsende/lindrende faktorer, døgnvariasjon)
• Gjennombruddssmerte
• Smertekvalitet, inkludert nevropatisk smerte
• Lokalisasjon(er) av smerte
• Ledsagende symptomer (bl.a. pareser, sensibilitetsutfall, problemer med vannlating og/eller avføring)
• Pasientens generelle situasjon:
  • Forekomst av andre subjektive symptomer, særlig depresjon og/eller angst (bruk ESAS)
  • Søvn
  • Psykososiale og eksistensielle aspekter
  • Fysisk og kognitiv funksjon
  • Tidligere og aktuell smertebehandling, inkl. respons på behandlingen
  • Tidligere og nåværende misbruk av alkohol og/eller andre rusmidler

Faktorer av spesiell betydning for kartlegging og behandling av smerte

Bruk av standardiserte kartleggingsverktøy bidrar til å sikre et mest mulig komplett bilde av pasientens smerte. Det er imidlertid flere utfordringer med å bruke slike verktøy i klinisk praksis. De fleste verktøy er utviklet til bruk i kliniske studier og er ganske tidkrevende og til dels vanskelig å benytte for svekkede pasienter. Mange verktøy er dessuten utviklet til bruk i andre pasientpopulasjoner, og vil bare ha delvis relevans for palliative kreftpasienter.

Det arbeides både nasjonalt og internasjonalt med å forenkle og tilpasse relevant kartleggings­verktøy til bruk hos den palliative pasientpopulasjonen (S. Kaasa et al., 2011), og målet er at dette kan implementeres i pasientens elektroniske journal. Inntil dette er på plass, må man bruke eksisterende verktøy. Mange av disse har kortversjoner som er enklere i bruk i klinisk praksis.

Følgende aspekter ved smerten må spesielt kartlegges:

Smerteintensitet
Spørsmålet «Hvor sterk har smerten vært i gjennomsnitt siste 24 timer og/eller siste uke?», med standardiserte svar på en 11-punkts numerisk smerteskala (NRS-11) med ankerordene «ingen smerte» og «verst tenkelig smerte», anbefales brukt (S. Kaasa et al., 2011).

Lokalisasjon
Kroppskart hvor pasienten selv markerer hvor smerten er lokalisert, bør brukes.

Gjennombruddssmerte
En vanlig brukt definisjon er: «Forbigående økning av smerte som oppstår på bakgrunn av en ellers stabil smerte som er adekvat behandlet med langtidsvirkende opioider», men det finnes mange definisjoner (Haugen, Hjermstad, Hagen, Caraceni, & Kaasa, 2010). Arbeid pågår for å oppnå enighet om begrepsbruk og relevant kartlegging til bruk i klinisk praksis og forskning.

Basisutredning av gjennombruddssmerte:
Følgende spørsmål er grunnleggende for å avdekke mulig forekomst av gjennombruddssmerte: Har pasienten kortvarige forverringer av smerte, enten en forverring av en vanlig, konstant smerte eller en smerte som er forskjellig fra den konstante smerten? (Hagen et al., 2008).

Dersom pasienten ut fra dette spørsmålet har gjennombruddssmerte, anbefales utvidet kartlegging av følgende faktorer:

• Er konstant smerte adekvat behandlet? (definert som ≤ 3 på NRS 11 > 12 timer per dag siste uke)
• Intensitet av gjennombruddssmerten (NRS-11)
• Lokalisasjon av gjennombruddssmerten (kroppskart)
• Utløsende og lindrende faktorer for gjennombruddssmerten (inkl. effekt av analgetika)
• Hvor ofte har pasienten gjennombruddssmerte i løpet av et døgn?
• Hvor lang tid varer et anfall av gjennombruddssmerte?

Kartleggingen kan også suppleres med pasientens selvrapportering av symptomer. Det finnes flere spørreskjema for selvrapportering av gjennombruddssmerte (Haugen et al., 2010), men disse er per i dag for omfattende til bruk i daglig klinisk arbeid.

Nevropatisk smerte

International Association for the Study of Pain (IASP) definerer nevropatisk smerte som «smerte som oppstår som en direkte konsekvens av en lesjon eller sykdom som påvirker det somatosensoriske systemet» (Treede et al., 2008).

IASP Neuropathic Pain Special Interest Group anbefaler bruk av fire kriterier for å kartlegge forekomst av nevropatisk smerte (Treede et al., 2008). Disse er utviklet for ikke-malign smerte og er her tilpasset for bruk hos kreftpasienter. Kriteriene anbefales brukt inntil oppdaterte retningslinjer foreligger for kreftrelatert smerte.

1. Smerten har en nevroanatomisk plausibel utbredelse
2. Anamnestisk sannsynlig affeksjon av perifert eller sentralt nervevev
3. Klinisk undersøkelse (sensorisk testing) påviser distinkt nevroanatomisk utbredelse av smerten (for eksempel allodyni)
4. Supplerende undersøkelse bekrefter tumorvev som kan forklare nevropatisk smerte (for eksempel MR)

Mulig nevropatisk smerte: Kriterium 1 og 2 er oppfylt.
Sannsynlig nevropatisk smerte: Kriterium 3 eller 4 er oppfylt,
Definitivt nevropatisk smerte: Alle fire kriterier er oppfylt.

Klinisk undersøkelse er avgjørende for å klassifisere smerte som nevropatisk (Haanpaa et al., 2011). Sensorisk testing er viktigst i denne sammenheng, og inkluderer undersøkelse av følsomhet for berøring, vibrasjon, stikk («pinprick») og kulde/varme. I spesielle tilfeller kan det være aktuelt å bruke elektronevromyografi.

Selvrapportering av smerte med mulig nevropatisk komponent er også en mulig kartleggings­måte. Det finnes en rekke spørreskjema for dette. For tiden pågår det arbeid for å oppnå internasjonal enighet om hvilket kartleggingsverktøy som skal anbefales for klinisk praksis.

Depresjon og psykiske symptomer

Kreftpasienter som har smerte opplever relativt ofte psykisk stress, men spørsmålet om kausalitet er fremdeles uavklart (Laird, Boyd, Colvin, & Fallon, 2009). Når kreftsmerte skal behandles, er det viktig å kartlegge om pasienten har symptomer relatert til depresjon og/eller angst. Numerisk skala fra 0 til 10 (NRS-11) er anbefalt som kartleggingsverktøy.

Utvidet kartlegging av psykiske symptomer
Ved mistanke om depresjon anbefales strukturert klinisk intervju samt bruk av et relevant spørreskjema, for eksempel: Patient Health Questionnaire (PHQ) eller Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) (Andersen et al., 2014).

Klinisk undersøkelse

Grundig generell klinisk undersøkelse, inkludert nevrologisk undersøkelse, anbefales. Kartlegg spesielt sensibilitetsforstyrrelser med tanke på nevropatisk smerte (se over).

Supplerende undersøkelser

Valg av supplerende undersøkelser baseres på anamnese, symptomer og funn ved klinisk undersøkelse:

• Blodprøver med infeksjonsstatus, serum-Ca (ev. ionisert Ca) og ALP
• Radiologisk diagnostikk (f.eks. skjelettrøntgen, CT thorax/abdomen, MR caput/total-columna, UL pleura/pericard/galleveier/urinveier)
• Nukleærmedisinsk diagnostikk eller nevrofysiologisk undersøkelse vurderes i særskilte tilfeller

Gjentakelse av undersøkelser må alltid vurderes når smertemønsteret endrer seg.

Smerte forebygges ved adekvat medisinering i form av kontinuerlig tilførsel av analgetika som holder grunnsmerten i sjakk, og adekvat opplegg for gjennombruddssmerter. Vurder alltid muligheten for årsaksrettet behandling.

Generelle behandlingsprinsipper

• Helhetlig vurdering av pasientens smerteproblem.
• Medikamentell behandling relateres til smerteintensitet, smerteklassifikasjon og pasientens allmenntilstand.
• WHOs smertetrapp er det grunnleggende prinsippet for behandling av kreftsmerter.
• Hovedprinsippet er faste doser peroralt samt behovsmedisinering for gjennombruddssmerter.
• Pasienter som får opioider skal ha laksantia profylaktisk.
• Ved nyoppståtte smerter bør effektiv lindring kunne oppnås innen tre døgn. Dette forutsetter kontinuerlig oppfølging og dosejustering.
• Ved manglende effekt tross adekvat behandlingsopplegg, skal høyere kompetansenivå konsulteres.
• Tilstreb et behandlingsopplegg som praktisk lar seg gjennomføre med hensyn til levering og administrering. Dette angår forhold som tilberedning, blandbarhet og holdbarhet av medikamenter/løsninger, og ressurser i f.eks. hjemmesykepleien. Standardmedikamenter bør i hovedsak brukes.
• Skriftlig behandlingsplan – og skriftlig informasjon til pasienten – bør foreligge.

Behandlingsstrategi

• Årsaksrettet behandling (kirurgi, hormonbehandling, kjemoterapi, målrettet medikamentell behandling og/eller strålebehandling) skal alltid vurderes.
• Prinsippene skissert i WHOs smertetrapp følges (se nedenfor).
• Tilleggsbehandling med andre smertelindrende medikamenter må alltid vurderes ved utilfredsstillende effekt eller ved mistanke om nevropatisk smerte.
• Invasiv smertebehandling (blokader, spinal/epidural applikasjon og nevrolyse) vurderes ved utilstrekkelig lindring.
• Nevrolytisk blokade (cøliakus-blokade) bør vurderes tidlig i forløpet ved pankreaskreft (Arcidiacono, Calori, Carrara, McNicol, & Testoni, 2011).

Medikamentell behandling

Ikke-opioide analgetika (WHO trinn I analgetika)

• Paracetamol har en gunstig bivirkningsprofil, påvirker ikke mageslimhinnen, og har dokumentert effekt mot moderate, akutte smerter (Nabal et al., 2012). Ved svelgproblemer må nytte av effekt vurderes på grunn av tablettstørrelse og doseringsintervall.
• Paracetamol kan kombineres med NSAIDs, og har vist additiv virkning ved akutte smerter. Tilsvarende dokumentasjon finnes ikke for kreftrelaterte smerter.
• NSAIDs demper effektivt smerte ved inflammasjon relatert til tumor og skjelettaffeksjon (Nabal et al., 2012).
• Det er ikke påvist sikker forskjell i effekt mellom ulike NSAIDs (Nabal et al., 2012).
• Alvorlige bivirkninger er hyppige ved NSAIDS, og smertelindrende effekt må alltid veies opp mot bivirkninger.

Opioider

Følgende anbefalinger og evidensnivå er basert på European Association for Palliative Care (EAPC) sine evidensbaserte retningslinjer for behandling av kreftsmerter med opioider, publisert i februar 2012 (Caraceni et al., 2012). Evidensnivå er angitt som S (strong) = sterk anbefaling, og W (weak) = svak anbefaling, ad modum GRADE. Se for øvrig metodekapitlet for nærmere omtale av litteratursøk og evidensnivå. Anbefalingene er tilpasset de medikamenter som for tiden er tilgjengelig på det norske markedet. Nyere dokumentasjon er lagt til der det er relevant.

WHO trinn II: Opioider ved svak til moderat smerte
Hos pasienter med relativt stabil, svak til moderat smerte som ikke er tilfredsstillende smertelindret med paracetamol eller NSAIDs gitt regelmessig per os, vil tillegg av kodein per os kunne gi god smertelindring uten betydelige bivirkninger.

Alternativt kan lave doser trinn III opioider (morfin < 30 mg/d eller oksykodon < 20 mg/d) brukes i stedet for kodein (W).

Opioider ved moderat smerte hos opioid-naive pasienter

WHO trinn III: Opioider ved sterke smerter

Det finnes ingen vitenskapelig evidens for forskjeller mellom morfin, oksykodon og hydromorfon gitt peroralt, verken i effekt eller bivirkningsprofil (W).

Morfin er det medikamentet vi har mest erfaring med. Det anbefales som førstevalg ut fra lang klinisk erfaring og fra et økonomisk synspunkt (Caraceni, Pigni, & Brunelli, 2011). Morfin har et bredt spekter av tilbered­nings­former og konsentrasjoner, tilgjengelig både for peroral bruk i form av tabletter (kort­tidsvirkende og depottabletter), mikstur og depotgranulat til mikstur, som stikkpiller og til injeksjon (im /iv /sc og spinalt). Morfin tolereres godt av de aller fleste. Det gir ikke organ­skader, selv ved lang tids bruk. Ved peroralt inntak er den biologiske tilgjengeligheten omtrent 1/3 av inntatt mengde, men kan variere inter-individuelt fra 15 til 50 %. Morfin har flere metabolitter, med både analgetiske og ikke analgetiske virkninger, som man må ta hensyn til ved vedvarende høy dosering. Nyresvikt reduserer utskillelsen av morfinmetabolitter (King, Forbes, Hanks, Ferro, & Chambers, 2011).

Følgende alternative opioider er alminnelig tilgjengelig:

Oksykodon finnes i tablettform både som korttidsvirkende og depottabletter, samt til injeksjon. Stoffet er ekvipotent med morfin gitt parenteralt, men på grunn av bedre biologisk tilgjengelighet vil 10 mg oksykodon gitt peroralt tilsvare ca. 15 mg peroralt morfin. Ingen analgetisk aktive metabolitter. Samme bivirkningsprofil som morfin.

Hydromorfon er fem til syv ganger så potent som morfin og finnes både som korttidsvirkende kapsler og langtidsvirkende depotkapsler, samt som injeksjonspreparat med ulike konsentrasjoner opp til 50 mg/ml. Dette muliggjør høykonsentrert opioidinfusjon der morfin blir upraktisk på grunn av mengde medikament som må administreres. Metabolittene er ikke analgetisk aktive. Bivirkninger er som ved andre sterke opioider.

Fentanyl er ca. 100 ganger mer potent enn morfin, og har ingen aktive metabolitter. På grunn av høy fettløselighet kan fentanyl passere intakt hud og slimhinne. Fentanylplaster har ca. tre døgns virketid. Bruk av fentanylplaster forutsetter at smerten er stabil. Fentanyl administrert enten som nesespray, sublingvaltabletter eller buccal film har vesentlig raskere innsettende effekt enn peroral morfin, og bør vurderes brukt ved gjennombruddssmerte (Hansen, Mathiesen, Trautner, & Dahl, 2012; Jandhyala, Fullarton, & Bennett, 2013). Den hurtig innsettende effekten av fentanylpreparatene kan hos enkelte pasienter medføre blant annet svimmelhet og kvalme, og dermed begrense nytteverdien. Fentanyl benyttes også i medikamentblandinger til epidurale/intratekale infusjoner sammen med et lokalanestetikum.

Buprenorfin har høy affinitet til opioidreceptorer (spesielt μ-type), men er definert som en partiell agonist, det vil si at buprenorfin ikke gir full opioideffekt selv ved maksimal reseptorbinding, og det er derfor et «tak» for den analgetiske virkningen. I praksis er dette ikke et problem, og i EAPCs retningslinjer er buprenorfin likestilt med de andre trinn 3 opioidene (Deandrea, Corli, Moschetti, & Apolone, 2009). Buprenorfin har meget lav biotilgjengelighet (< 20 %) og markedsføres som langtidsvirkende smerteplaster, sublingvale tabletter og injeksjon. Buprenorfin har ingen aktive metabolitter og kan brukes både ved lever- og nyresvikt. Den markedsførte plasterstyrken i Norge er imidlertid svært lav, og derfor lite anvendelig ved kreftrelaterte smerter.

Metadon omtales i et eget punkt i EAPC-retningslinjene. Metadon benyttes lite som første valg, men er det best dokumenterte medikament ved opioidskifte. Metadon har også virkning som NMDA-reseptorantagonist og er derfor velegnet ved nevropatisk smerte. Som enkeltdose parenteralt er medikamentet ekvipotent med morfin, men vesentlig større biologisk tilgjengelighet gjør 10 mg metadon peroralt ekvipotent med 20–30 mg morfin peroralt. Ekvipotensforholdet er avhengig av dosestørrelse og endres ved repeterte doser. Biotilgjengelighet er høyere enn morfin, parenteral ekvipotensdose i forhold til peroral: 1:2. På grunn av sammensatt farmakokinetikk med lang halveringstid og stort distribusjonsvolum, er metadon velegnet til langtidsbehandling, men samtidig er det en fare for akkumulasjon og overdosering. Behandling med metadon er derfor en spesialistoppgave. Metadon har ingen aktive metabolitter og både nedbrytning og utskillelse er uavhengig av nyrefunksjon (Fredheim et al., 2006; Moksnes et al., 2011).

Ketobemidon ble mye brukt tidligere, men pga manglende dokumentasjon og sviktende tilgjengelighet er det ikke lenger anbefalt brukt i palliasjon.

Titrering av opioider

Den individuelle respons på opioider er svært varierende, og titrering til adekvat dosenivå er derfor avgjørende for tilfredsstillende smertelindring.

Både hurtigvirkende og depotpreparater per os (morfin, oksykodon og hydromorfon) kan benyttes ved dosetitrering (W). Hurtigvirkende preparat må uansett være tilgjengelig som ekstra behovsdoser ved utilstrekkelig smertelindring.

Opioidskifte og relativ potens

Pasienter som behandles med et trinn III opioid og som ikke oppnår tilfredsstillende smertelindring og/eller får plagsomme bivirkninger, kan profittere på skifte til et alternativt opioid (W).

Ekvianalgetisk potens i forhold til peroral morfin (Caraceni et al., 2012)

Det er viktig å være oppmerksom på at ekvianalgetisk potens er forskjellig fra ekvianalgetisk dose.

Eksempel: 60 mg peroral morfin svarer til 25 mikrogram /t TD fentanyl (ekvivalent til 0,6 mg/døgn).

Metadon: Ekvianalgetisk potens i forhold til peroral morfin varierer, i tillegg gjør lang halveringstid omregning komplisert.

Tabellen gjelder for pasienter som er tilfredsstillende smertelindret av første opioid.

Ved opioidskifte på grunn av utilfredsstillende smertelindring og/eller plagsomme bivirkninger, anbefales lavere startdose enn utregnet fra tabell 4.2 (klinisk erfaring). Dosetitreringen må følges nøye ut fra klinisk respons.

Subcutan og intravenøs administrasjon av opioider

Subkutan administrasjon av morfin er første valg hvis pasienten ikke kan behandles med peroralt eller transdermalt opioid (S). Intravenøs administrasjon bør vurderes hvis subkutan administrasjon er kontraindisert (S) (perifere ødemer, koagulasjonssykdommer, dårlig perifer sirkulasjon, behov for store volum og doser).

Intravenøs administrasjon bør benyttes for opioidtitrering når rask smertekontroll kreves (S), med overgang til subkutan administrering så snart smertene er under kontroll.

Ved subkutan og intravenøs administrering kan pasientkontrollert analgesi (PCA) benyttes til pasienter som ønsker, og er i stand til, å benytte bolusdoser som behovsmedikasjon (W).

Ved endring fra oral til subkutan eller intravenøs administrering med morfin, er relativ analgetisk potens 1: 3 (W).

Subkutan injeksjon virker i løpet av ca 15 min., og ved overgang til peroral behovsmedisinering må pasientene informeres om at de ikke kan vente effekt før etter minst 30 min. I de aller fleste situasjoner er dette tilstrekkelig, men dersom hurtigere effekt behøves, kan fentanyl nesespray benyttes, enten alene eller i kombinasjon med et peroralt preparat (se nedenfor). Dette er en bedre løsning enn subkutane injeksjoner, i og med at pasienten kan beholde sin autonomi og styre ekstradosene selv uten å være avhengig av infusjonspumpe.

Oksykodon, hydromorfon og ketobemidon er velprøvde alternativer ved subkutan administrasjon.

Spinal administrasjon av opioider

Spinal (epidural eller intratecal) administrasjon av opioider i kombinasjon med lokalanestetika eller klonidin bør vurderes til pasienter som ikke er tilfredsstillende smertelindret, eller hvor bivirkningene er uakseptable til tross for optimal behandling med perorale og parenterale opioider og ikke-opioide analgetika (W).

Opioider ved gjennombruddssmerter

Gjennombruddssmerter kan behandles med hurtigvirkende, peroralt opioid eller med buccale eller intranasale fentanylpreparater. Sistnevnte preparater kan være å foretrekke på grunn av raskere effekt og kortere virketid, men begrenses av antall doseringer daglig (maks 4). Kombinasjonsløsninger kan være gode alternativer.

Hurtigvirkende opioider med kort halveringstid kan benyttes profylaktisk ved forutsigbare smerter, 20–30 min før smerteprovokasjon (W).

Bruk av opioider til pasienter med nyre- og/eller leversvikt

Opioider bør brukes med forsiktighet til pasienter med alvorlig nyresvikt (GFR<30 ml/min) (W).

EAPC retningslinjene anbefaler fentanyl eller buprenorfin som førstevalg (Caraceni et al., 2012; King et al., 2011). Alternativt kan morfin i reduserte doser eller redusert dosefrekvens benyttes i korttidsbehandling. Dette er spesielt aktuelt hos døende pasienter.

Det er begrenset dokumentasjon for at hydromorfon og oksykodon kan være et bedre valg enn morfin (Dean, 2004). Metadon har ingen aktive metabolitter og kan brukes uendret ved nyresvikt.

Ved opioidbehandling til pasienter med leversvikt foreligger det ikke tilstrekkelig kvalitet på data til å kunne gi en terapianbefaling. Som en generell forsiktighetsregel gjelder at pasienter med alvorlig nyre- og/eller leversvikt vil ha både økt og forlenget effekt av alle medikamenter med CNS-påvirkning.

Behandling av opioidrelatert kvalme

For oppdaterte anbefalinger om behandling av opioidrelatert kvalme, se kapittel om kvalme.

Behandling av opioidrelatert obstipasjon

For anbefalinger om behandling av opioidrelatert obstipasjon, se kapittel om obstipasjon. Generelt gjelder at alle pasienter som benytter opioider skal benytte laksantia.

Behandling av opioid-relaterte CNS symptomer

Dosereduksjon av opioider bør vurderes ved opioidrelaterte bivirkninger som delirium, hallusinasjoner, myoklonus og hyperalgesi (W). Dette er vanligvis tegn på overdosering.

Methylphenidat (Ritalin^®) kan brukes for å redusere opioid-indusert sedasjon (W), men det terapeutiske vinduet er smalt. De norske forskrivningsreglene for methylphenidat er meget strenge, og denne behandlingen blir derfor sjelden brukt.

Bruk av paracetamol og NSAIDs i tillegg til trinn III opioider

NSAIDs og paracetamol kan bidra til bedre smertelindring eller redusert opioidbehov (W).

Begrenset bruk av NSAIDs anbefales på grunn av risiko for alvorlige bivirkninger, spesielt til gamle og til pasienter med nyresvikt, hjertesvikt og leversvikt. Paracetamol bør foretrekkes på grunn av bivirkningsprofil (W), men medikamentets effekt er ikke godt dokumentert.

Adjuvante medikamenter ved nevropatisk smerte

Amitriptylin eller gabapentin bør vurderes til pasienter med nevropatisk kreftsmerte som ikke er tilfredsstillende smertelindret med opioider (S). Pregabalin/gabapentin er et alternativ. Kombinasjon med opioider gir ofte mer CNS-bivirkninger, og nøye dosetitrering av begge medikamenttyper er nødvendig.

Ketamin er et anestetikum som utøver sin virkning via blokade av NMDA-reseptoren. I små doser på 1–1,5 mg/kg/d er ketamin uten anestetisk effekt, men har vært benyttet for å gi en analgetisk tilleggseffekt særlig ved nevropatiske smerter. Imidlertid har randomiserte studier vedrørende ketamin som adjuvans ved nevropatiske smerter så langt vært negative (R. F. Bell, Eccleston, & Kalso, 2017). Prekliniske studier kan tyde på at pasienter med sentral hyperalgesi kan være en pasientgruppe som hypotetisk kan profitere på bruk av ketamin, men ESMOs retningslinjer for smerte foreslår dette som et tema for videre klinisk forskning (Fallon et al., 2018).

Annen, adjuvant medikamentell behandling

• Ved utilstrekkelig generell smertelindring benyttes ofte tillegg av ett eller flere medikamenter med antatt analgetisk tilleggseffekt.
• Aktuelle medikamentgrupper er lokalanestetika, NMDA-reseptor-antagonister, og alfa2-agonister. Evidens for effekt av disse medikamentene varierer. Effekten begrenses dessuten ofte av plagsomme bivirkninger.
• Kortikosteroider har også vært mye benyttet, men en ny, randomisert studie viser ingen sikker smertelindrende effekt ved kreftsmerte (Paulsen et al., 2014). Preparatet kan ha effekt ved å redusere ødem.
• Benzodiazepiner er indisert ved angst, uro og søvnproblemer. Medikamenter med kort halveringstid bør velges, eks. oxazepam 10–25 mg inntil x 3–4/døgn (Loge, 2008; Salt, Mulvaney, & Preston, 2017). Som et parenteralt alternativ anbefales sc. midazolam 1–2 mg/dose inntil 20 mg/d. Dette er spesielt aktuelt hos døende (Mercadante et al., 2011).

Spesielle smerteutfordringer

• Visceral smerte: Cøliakus-blokade bør vurderes tidlig i forløpet hos pasienter med sterke smerter forårsaket av tumor i pankreas.
• Nevropatisk smerte: Erfaringsmessig er det verdt å forsøke antiepileptika og/eller antidepressiva, ev. kortikosteroider, ved nervekompresjon. Blokader kan være effektive.
• Skjelettsmerte: Strålebehandling bør alltid vurderes.

Annen behandling

Årsaksrettet behandling bør alltid vurderes, også ved avansert sykdom.

Strålebehandling, kirurgi, kjemoterapi, hormonterapi, målrettede legemidler og benresorpsjonshemmere, er aktuelle muligheter.

Palliativ strålebehandling
Strålebehandling lindrer effektivt smerter relatert til skjelettmetastaser. Forventet tid til effekt etter palliativ strålebehandling av skjelettmetastaser er 2–4 uker. I perioden etter strålebehandling er det ofte behov for nedtrapping av opioiddosen. Rebestråling kan gis dersom det skulle være behov for det. Strålebehandling kan også ha smertelindrende effekt ved bløtdelsmetastaser og ved hjernemetastaser. (Se kapittel Palliativ strålebehandling av skjelettmetastaser).

Kirurgi
Stabiliserende kirurgi ved patologiske fakturer, avlasting ved tarmobstruksjon og ulike typer stenting, er eksempler på prosedyrer som gir svært effektiv symptomlidning og som må vurderes, selv langt ut i sykdomsforløpet. Kirurgi bør også vurderes vedtverrsnittslesjoner. Kirurgisk behandling omtales i de respektive handlingsprogrammene for ulike krefttyper.

Systemisk tumorrettet behandling
Hormonbehandling, tradisjonelle cytostatika og målrettede medikamenter (medikamenter med biologisk angrepsvinkel) kan gi god symptomlindring. Spesialist i onkologi er en sentral samarbeidspartner for å vurdere indikasjon for slik behandling.

Benresorpsjonshemmere
Dokumentasjon om smertelindrende effekt av bisfosfonater er begrenset. Bisfosfonater reduserer antall skjelettrelaterte hendelser (SRE – patologiske frakturer, behov for ortopedisk kirurgi, behov for strålebehandling og forekomst av hyperkalsemi), og forlenger tid til slike hendelser hos pasienter med skjelettmetastaser fra en rekke ulike primærtumores, men først etter minst seks måneders behandling. Blant de mest brukte bisfosfonater er zoledronat, bondronat og pamidronat. Et relativt nytt alternativ er denosumab, et monoklonalt antistoff som gjenkjenner og bindes til RANK-ligand, et viktig signalstoff i benstoffskiftet. En fordel med denosumab er at det kan gis subcutant. I en metaanalyse ble det konkludert med at denosumab gir signifikant større reduksjon i antall SREs og lengre tid til forekomst av SREs enn zoledronat og pamidronat. Når det gjelder smertelindring, ble det ikke funnet noen sikker for­skjell i effekt mellom denosumab og bisfosfonater, men data var ikke sterke nok til å konklu­dere (Ford et al., 2013). Behandling med bisfosfonater på denne indikasjon bør skje i samarbeid med onkolog.

Andre behandlingstiltak
Smertelindrende fysioterapitiltak bør vurderes fortløpende. Avlastende hjelpemidler kan forebygge og lindre smerter. Ivaretakelse av psykososiale og åndelige/eksistensielle behov er også viktig for pasientens totale smerteopplevelse. (Se mer detaljert omtale i kapittel Kjennetegn og utfordringer ved palliasjon.)

Refusjonsordning for analgetika
Gjeldende refusjonsordninger for medikamenter er omtalt under Legemiddelinformasjon, refusjon over blå resept.

Smertestillende legemidler som inneholder opioider kan påvirke både oppmerksomhet, våkenhet og reaksjonsevne, og dermed redusere kjøreferdighetene på liknende måte som alkohol. Førerkortforskriften har derfor bestemmelser om bilkjøring og bruk av ulike legemidler som nødvendigvis vil begrense enkeltpersoners mulighet til å kjøre. De norske helsekravene tar utgangspunkt i EUs helsekrav til sjåfører.

Helsepersonell, og spesielt leger som forordner smertestillende legemidler, har plikt til å gjøre pasienten oppmerksom på virkningen legemidlene har på kjøreevnen og at man ikke har rett til å kjøre bil når man ikke oppfyller helsekravene.

Ifølge Forskrift om helsekrav til bilførere mv. § 2 (FOR 1984-07-13-1467) har lege

«plikt til å advare innehaver av førerkort dersom legen ved undersøkelse finner det av helsemessige grunner uforsvarlig at personen fortsetter å kjøre motorvogn.»

Førerkortforskriften vedlegg 1 fra oktober 2016 har bestemmelser om maksimumsdoser for smertestillende legemidler som kan påvirke kjøreevnen. Bestemmelsene skiller mellom opioider ved kronisk smertebehandling og opioider ved kortvarig smertebehandling, jf. vedlegg 1 annet ledd § 36 nr. 5 og 6.

Ved bruk av opioider til kronisk smertebehandling er helsekrav i førerkortgruppe 2 og 3 ikke oppfylt. For førerkortgruppe 1 er helsekrav oppfylt dersom:

1. Det er klar medisinsk indikasjon
2. Det er minst en uke etter siste doseøkning
3. Det brukes en maksimal døgndose som tilsvarer inntil 300 mg morfinekvivalenter per os
4. Legemidlene er langtidsvirkende, og
5. Det har gått 8 timer etter inntak av ekstra dose korttidsvirkende opioid

Ved kortvarig smertebehandling med opioider er helsekravet ikke oppfylt for noen førerkortgruppe ved kontinuerlig medisinering gjennom døgnet, selv om dette er innenfor rammen av anbefalte døgndoser. Ved inntak av enkeltdose er helsekravet bare oppfylt dersom enkeltdosen er anbefalt av lege og legemiddelet inntas minimum 8 timer før kjøring. Både ved kronisk smertebehandling og kortvarig behandling må det i tillegg gjøres en helhetsvurdering av om legemiddelbruken medfører en helsesvekkelse som kan gi økt trafikksikkerhetsrisiko.

Etter forskriften vedlegg 1 § 37 må maksimumsdosen halveres ved bruk av andre legemidler opplistet i § 36, herunder benzodiazepiner, benzodiazepinlignende legemidler og bruk av anti­histaminer som sovemiddel. Ved bruk av tre legemidler opplistet i § 36 er helsekrav ikke oppfylt.

«Førerkort – veileder til helsekrav» (IS-2541) fra oktober 2016 går nærmere inn på kriteriene for å vurdere om helsekravene er oppfylt ved bruk av opioider og ved kombinasjon med andre legemidler.

Hvis pasienten kortvarig ikke oppfyller helsekravene (under 6 måneder), er det tilstrekkelig at legen informerer pasienten om at han eller hun ikke har rett til å kjøre bil før helsekravene er oppfylt. Anser legen at helsekravene ikke vil være oppfylt i mer enn seks måneder, skal legen også gi melding til fylkesmannen, jf. helsepersonelloven § 34.

Det skal dokumenteres i pasientens journal at slik informasjon er gitt, og det anbefales at det gis både muntlig og skriftlig informasjon til pasienten.