3.2 Genetiske risikofaktorer

• Medlemmer av familier med Lynch syndrom, og samtidig familieanamnese på urotelkreft bør vurderes testet med urinstix og cytologi årlig fra 35 års alder.
• Pasienter med urotelkreft i de øvre urinveier som er under 60 år og har familiemedlemmer med kolorektalkreft eller endometriekreft bør henvises til genetisk veiledning mhp. utredning for HNPCC (Metcalfe et al., 2018; Mork et al., 2015; Rouprêt et al., 2015).

3.3 Tidligere kreftbehandling

• Pasienter som har fått strålebehandling mot bekkenet bør undersøkes med urinstix årlig fra fem år etter avsluttet strålebehandling og resten av livet.
• Alle pasienter med mikrohematuri etter strålebehandling mot bekken bør utredes, men utenfor pakkeforløp (jf. kap. 6.1.2).

6.1 Symptomer og indikasjon for utredning

Utredning av makroskopisk hematuri (Makrohematuri)

• Ved makroskopisk hematuri skal alltid pasienten undersøkes i pakkeforløp med:
  • Kontrastforsterket CT abdomen
  • Cystoskopi
  • Makrohematuri utløst av antikoagulasjon skal utredes.
• Unntak for utredning:
  • Klinisk cystitt hos kvinner <50 år, der hematuri opphører innen 4 uker etter antibakteriell behandling.
  • Klinisk steinsykdom der stein bekreftes radiologisk og hematurien opphører etter steinbehandling.
  • Blødning i direkte tilslutning til manipulering av urinveiene.

Utredning for mikroskopisk hematuri (Mikrohematuri)

• Mikroskopisk hematuri defineres som minimum 2+ på urinstix på 3 prøver med 1 mnd. mellomrom eller funn av > 2 røde blodceller pr. synsfelt ved stor forstørrelse i mikroskop.
• Det er ikke indikasjon for CT eller annen billeddiagnostikk ved utredning.
• Asymptomatiske pasienter uten risikofaktorer trenger ikke urologisk utredning med cystoskopi.
• Symptomatiske pasienter >50 år, og pasienter med risikofaktorer skal utredes utenfor pakkeforløp med cystoskopi
• Unntak for aldersgrense er gjennomført strålebehandling og genetisk disposisjon for UTC.
• Pasienter <50 år med urinveissymptomer og mikroskopisk hematuri skal utredes i henhold til symptomene.

6.2 Klinisk undersøkelse, cystoskopi og billeddiagnostikk

Cystoskopi

• Cystoskopi skal ved blæresvulst beskrive følgende forhold ved tumor og blære: Størrelse, lokalisasjon, utseende, antall, urinjet fra ostier og ev. slimhinneforandringer utenom selve svulsten.

Billeddiagnostikk

Anbefalinger for radiologisk utredning av makrohematuri og staging av blærecancer:

• Kontrastforsterket CT abdomen anbefales før cystoskopi. Èn-fase CT er som regel tilstrekkelig.
• CT abdomen tatt i forbindelse med primærutredning er tilstrekkelig for abdominal staging.
• Ved abdominal staging, er det viktig at CT gjøres før TURB.
• CT thorax anbefales ved påvist MIBC og ved høy-gradig NMIBC.
• Forsiktighet i forhold til kontrast bør utvises ved GFR < 30 ml/min.
• Det anbefales MR blære for staging under forutsetning av lokal forankring og kvalitetssikring.

Urinundersøkelser

Molekylære urintester

• Urincytologi er indisert ved følgende tilfeller:
  • Makroskopisk hematuri uten positive funn ved cystoskopi og bildeundersøkelse av øvre urinveier.
  • Usikkert cystoskopifunn.
  • Negativ cystoskopi hos pasient med suspekte urinveissymptomer.
  • Negativ cystoskopi og mulig svulst i øvre urinveier ved bildeundersøkelse.
• Det anbefales at Paris-systemet for rapportering av urincytologi brukes.
• Urincytologi skal gjentas hvis den viser atypiske uroteliale celler i første prøve.
• Molekylære tester kan ikke erstatte cytologi grunnet lavere spesifisitet.

6.3 Klassifikasjon og risikogruppering

• Det anbefales at WHO-systemet fra 2004 anvendes for klassifisering av svulstene.
• Det anbefales at urologen gjennomgår den histologiske diagnosen sammen med patologen i MDT, særlig ved høygradig tumor.
• Den histologiske bedømmingen bør gjøres etter etablert mal.

6.4 Utredning og klassifikasjon av UTUC (Upper Tract Urothelial Carcinoma)

• Cystoskopi skal alltid gjøres.
• Cytologi skal alltid utføres.
• Èn-fase CT abdomen skal alltid gjennomføres.
• Diagnostisk ureterorenoskopi utføres når indisert.

6.5 Utredning og klassifikasjon av cancer i urethra

• Urethracancer utredes med cystoskopi, cytologi og eventuelt biopsi.
• Lokal tumorutbredelse og regionale lymfeknuter utredes med multiparametrisk MR penis/bekken.
• CT benyttes for kartlegging av metastaser i abdomen og thorax.

7.1 TURB

• TURB er primærprosedyre ved alle blæresvulster. Samtidig bimanuell palpasjon bør gjennomføres ved mistenkt muskelinfiltrerende svulst (kan erstattes med MR).
• Små svulster reseseres i ett stykke med noe underliggende blæreveggsmuskulatur.
• Store overfladiske og alle åpenbart muskelinfiltrerende svulster reseseres fraksjonert (inkludert blærevegg) og med tilsvarende fraksjonert biopsiforsendelse.
• Biopsi gjøres av unormalt utseende blæreslimhinne, og av posteriore urethra ved svulst eller mistanke om CIS i blærehals.
• Ved usikre cystoskopifunn bør poliklinisk biopsering vurderes.
• Poliklinisk koagulering av små lavgradige residiver kan redusere antall TURB.

7.2 Re-TURB

• Re-TURB ved T1 eller mistanke om inkomplett primær-TUR.

7.3 Visualiseringsteknikker ved endoskopi av blære

• Vurder bruk av PDD, evt NBI ved TURB for å øke deteksjonsrate av små svulster og CIS, samt ved positiv cytologi men negativt cystoskopifunn.

Instillasjon av kjemoterapeutikum i blære

• Enkeltinstillasjon med kjemoterapi etter TUR (operasjonsdøgnet) hos alle med tilsynelatende ikke-muskelinfiltrerende svulst. Tillegg av vedlikeholdsbehandling er nødvendig ved risikosvulster.
• Ved kjent høygradige residiver og ved hyppige residiver er der ikke vist effekt av enkeltinstillasjon av cytostatika.
• Blæreskylling med steril 0.9 % NaCl til neste dag kan alltid vurderes fremfor singel shot mitomycin.

Instillasjonsbehandling med BCG i blære

Hyperterm og Device-assisted instillasjon av kjemoterapi ved NMIBC

• Kjemoterapi kan anvendes primært ved lavgradig, residiverende svulstsykdom med lav progresjonsrisiko, samt ved intolerable bivirkninger av eller svikt av BCG-behandling.
• Kjemoterapi må gis i en pH-optimalisert løsning, og væskerestriksjon anbefales for å holde konsentrasjonen av cellegiften i blæren høyest mulig.
• BCG gir bedre langtidsbeskyttelse mot residiv enn kjemoterapi, og bare BCG har evne til å redusere progresjonsrisiko.
• Den optimale varigheten av vedlikeholdsbehandlingen etter induksjons-behandlingen er ikke fastslått, men for BCG anbefales minst 1 år og for kjemoterapi 6–12 måneder.
• BCG er generelt førstevalget, fremfor alt ved høygradige svulster, og CIS, som har både residiv- og progresjonsrisiko
• Instillasjonsbehandling med hyperterm kjemoterapi (DAIC) kan tilbys ved BCG-svikt til pasienter som ikke er kandidater for radikal cystektomi, primært innenfor en klinisk studie.

7.6 Radikal behandling av NMIBC

• Ved svikt av instillasjonsbehandling bør radikalbehandling (cystektomi) sterkt overveies.

• Pasienter hvor det planlegges radikal cystektomi eller radikal strålebehandling skal vurderes i multidisiplinært team for å skreddersy optimal behandling inkludert neo¬adjuvant behandling.

8.1 Cystektomi

• Radikal cystektomi anbefales ved T2-T4a N0-NX M0, residiverende T1HG/G3 og CIS og variant histologi.
• Preoperativ strålebehandling anbefales ikke.
• Lymfeknutedisseksjon skal utføres og som et minimum med kranial begrensning ved ureters kryssing av iliacakarene.
• Urethra fjernes primært eller sekundært etter individuell vurdering.
• Nervesparende cystektomi kan utføres hos selekterte pasienter, mens prostatabevarende operasjon bør som hovedregel unngås.
• Robotassistert cystektomi har vist sammenlignbare resultater med åpen prosedyre, men bør utføres ved sentra med mye erfaring.

8.2 Urinavledning

Pasienter som skal gjennomgå cystektomi må informeres om mulige alternativer for avledning/rekonstruksjon, og det endelige valg av metode må baseres på en konsensus mellom pasient og operatør.

8.3 Strålebehandling / Trimodal behandling

• Kurativt rettet strålebehandling (stadium T2-T4a N0 M0) skal vurderes som alternativ til pasienter som er uegnet for radikal kirurgi og tilbys til pasienter som ikke ønsker operasjon.
• Operable pasienter bør informeres om trimodal behandling som alternativ til cystektomi. Evidensgrad: B
• Kurativt rettet strålebehandling skal så sant mulig gis i form av trimodal behandling. Evidensgrad: A
• Pasienter som er best egnet for trimodal behandling har god blærefunksjon, begrenset, unifokal tumor i urinblæren (cT2) uten tumorbetinget hydronefrose eller CIS.
• Neoadjuvant cisplatinbasert kjemoterapi kan vurderes gitt før trimodal behandling. Evidensgrad: B
• Elektiv lymfeknutebestråling anbefales ikke, men kan vurderes til pasienter med svært høy risiko/N1-2. Evidensgrad: D
• Pasienter som er kandidater for strålebehandling bør undersøkes for CIS.

8.4 Systemisk behandling i kurativ hensikt ved blærekreft

• Preoperativ neoadjuvant cisplatin-basert kombinasjonsbehandling skal vurderes ved muskelinfiltrerende blærekreft uten påvisbare metastaser, stadium T2-T4a N0/NX M0. Evidensgrad: A
• Doseintensivert M-VAC er foretrukket regime i kurativ setting grunnet best dokumenta¬sjon. Det foreligger ikke data fra randomiserte studier for at GC-regimet eller andre kombinasjoner er effektive i kurativ setting. Evidensgrad: A
• Pasienter som ikke har fått neoadjuvant kjemoterapi, og som etter cystektomi har pT3 eller høyere og/eller regionale lymfeknutemetastaser bør vurderes for adjuvant cisplatin-basert kombinasjonskjemoterapi. Evidensgrad: B
• Neoadjuvant immunterapi ved muskelinfiltrerende blærekreft skal ikke benyttes utenom studier.
• Adjuvant behandling med nivolumab etter cystektomi er under metodevurdering.

8.5 Behandling av ikke-urotelial cancer og differensierte former av UTC

• Rene varianter av non-UTC og sjeldne differensieringer av UTC skal MIBC behandles med direkte cystektomi.
• De vanligste differensierte UTC-varianter av MIBC bør vurderes for neoadjuvant kjemoterapi.
• BCG er dårlig dokumentert ved differensierte varianter av NMIBC, og bør bare tilbys informerte pasienter med plateepitel-, adenocarcinom- eller nested differensiering uten resttumor.
• Småcellede carcinomer metastaserer tidlig og behandles uavhengig av infiltrasjon med kjemoterapi som ved småcellet lungecarcinom.
• Sarkomer og andre mesenkymale tumores behandles iht. egne protokoller.

8.6 Behandling av UTUC

Kirurgisk behandling for UTUC

• Tilby endoskopisk behandling for lavgradig tumor. Evidensgrad: C
• Tilby endoskopisk behandling ved høygradig tumor og singel nyre eller redusert nyrefunksjon når det ikke reduserer kreftspesifikk overlevelse i forhold til radikal nefroureterektomi. Evidensgrad: C
• Tilby ureterreseksjon av distal ureter hos de med høygradig tumor hvis redusert nyrefunk¬sjon eller singel nyre. Evidensgrad: C
• Radikal nefroureterekotomi er gullstandard ved høygradig sykdom, multifokalitet, og store svulster. Evidensgrad: B
• Gjør lymfeknutetoalett ved T2-sykdom. Evidensgrad: C
• Postoperativ singelshot kjemoinnstillasjon reduserer tilbakefall i blæren. Evidensgrad: B

Kjemoterapi og strålebehandling for urotelial kreft i øvre urinveier

• Alle pasienter med nyoppdaget, avansert urotelial kreft i øvre urinveier (nyrebekken eller ureter) uten fjernmetastaser, bør diskuteres på multidisiplinært tverrfaglig møte med tanke på kjemoterapi.
• Adjuvant platinumbasert behandling anbefales til pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) med UTUC, stadium pT2-T4 pN0-2 og alle pN1-2. Det gis 4 kurer gemcitabin og cisplatin hver 3. uke ved GFR ≥ 50 eller gemcitabin og karboplatin ved GFR 30-49. Behandlingen bør starte innen 90 dager postoperativt. Evidensgrad: A
• Neoadjuvant behandling kan vurderes til pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og god nyrefunksjon (GFR ≥ 60) med radiologisk avansert sykdom cT3-T4 og/eller cN1-2 og/eller hvor nefrektomi sannsynlig vil svekke nyrefunksjonen slik at adjuvant cisplatin ikke kan gis. I denne situasjonen anbefales 3 doseintensiverte MVAC-kurer eller 3 kurer gemcitabin og cisplatin hver 3. uke. Evidensgrad: C
• Kurativt rettet strålebehandling anbefales ikke.
• For pasienter med fjernmetastaser anbefales systemisk behandling etter samme retningslinjer som for metastaserende urinblærekreft.

8.7 Behandling av urethracancer

• Urethracancer er sjeldne og skal diskuteres i tverrfaglig møte.
• Primær urethracancer uten annen lokalisasjon av UTC hos kvinner kan behandles med lokal reseksjon, men forutsetter sikker fri margin.
• Primær urethracancer uten annen lokalisasjon av UTC hos menn kan behandles med urethrectomi, men forutsetter sikker fri margin.
• Ikke-infiltrerende UTC og CIS i prostatisk urethra kan behandles med TURP og BCG.
• Ved ductal eller stromal infiltrasjon eller manglende effekt av BCG på UTC i prostata skal pasienten tilbys cystoprostatektomi med utvidet lymfeknutedisseksjon.
• Ved lokalavansert urethracancer bør cisplatin-basert neoadjuvant behandling vurderes.

9.2 Palliativ systemisk behandling

Førstelinjes behandling

• Cisplatinbasert kjemoterapi i kombinasjon med metotrexat, vinblastin og adriamycin (M VAC) eller gemcitabin (GC) har best dokumentert effekt som 1.-linjes behandling ved metastatisk sykdom, og egner seg primært for pasienter med tilstrekkelig nyrefunksjon (GFR>60 ml/min) og relativt god ECOG-status. GC foretrekkes fremfor M VAC grunnet mindre bivirkninger. Evidensgrad: A
• Ved kontraindikasjoner mot cisplatin grunnet nedsatt nyrefunksjon, nedsatt allmenntilstand eller organsvikt kan kombinasjonen karboplatin/gemcitabin være aktuell. Evidensgrad: A
• Kombinasjonsbehandling med avelumab som vedlikeholdsbehandling anbefales til pasienter som ikke har progrediert på 1.-linjes behandling med platinumbasert kjemoterapi etter 4-6 sykluser. Evidensgrad: A
• Ved kontraindikasjon for platinumbasert kjemoterapi er monoterapi med atezolizumab godkjent som palliativ systemisk behandling. Evidensgrad: A

Andre-, tredje- og fjerdelinjes behandling

• Det anbefales immunterapi hvis dette ikke er gitt som vedlikeholdsbehandling.
• Immunterapi med PD-1 hemmeren pembrolizumab har høyest evidens med dokumentert effekt på overlevelse og anbefales som 2.-linjes behandling. Evidensgrad: A
• PD-L1-hemmeren atezolizumab anbefales som 2.-linjes behandling fremfor kjemoterapi. Evidensgrad: A
• PD1-hemmeren nivolumab anbefales som 2.-linjes behandling fremfor kjemoterapi. Evidensgrad: B
• Det er ikke indikasjon for PD-L1 analyse før behandling med PD1- eller PD-L1 hemmer for behandling i 2. linje.
• Kjemoterapi kan vurderes til pasienter i god allmenntilstand, ECOG ≤ 1.
• Vinflunin kan tilbys som 2.-linjes behandling når immunterapi ikke kan gis. Evidensgrad: A
• Taxan som monoterapi, kan være et alternativ. Evidensgrad: C
• Hvis immunterapi er gitt som vedlikeholdsbehandling, kan pasienter med initial respons på GC og lang progresjonsfri periode (minimum 6 mnd), vurderes for ny behandlingssyklus med GC. Evidensgrad: D
• 3.-linjes behandling kan vurderes til pasienter som fortsatt er i god allmenntilstand (ECOG ≤ 1).
• Vinflunin eller taxan kan gis som 3.-linjes behandling etter manglende effekt av eller progresjon under immunterapi. Evidensgrad: D
• Hvis immunterapi er gitt som 2.-linjes behandling, kan pasienter med initial respons på GC og lang progresjonsfri periode før 2.-linjes behandling (minimum 6 mnd), vurderes for ny behandlingssyklus med GC. Evidensgrad: D
• 4.-linjes behandling kan vurderes til pasienter som fortsatt er i god allmenn¬tilstand (ECOG ≤ 1).
• Vinflunin eller taxan kan gis som 4.-linjes behandling etter manglende effekt av eller progresjon under GC gitt som rebehandling i 3. linje. Evidensgrad: D

9.3 Palliativ strålebehandling

• Ved symptomer fra svulst lokalt i blæren som smerter, hematuri og vannlatings¬besvær anbefales hypofraksjonert strålebehandling. Evidensgrad: A

9.4 Palliativ kirurgi

• Palliativ cystektomi kan gi økt levetid, særlig i kombinasjon med palliativ kjemoterapi, men kan også være indisert i forbindelse ved oppståtte eller forventede intraktable tumorrelaterte symptomer. Evidensgrad: D

10.2 Oppfølging av ikke-muskelinfiltrerende blærekreft

• Første cystoskopikontroll skal gjøres 3 måneder etter TUR hos alle, uavhengig av risikogruppe.
• Ved negativ 3 måneders kontroll cystoskoperes pasienter med lav risiko for residiv og progresjon ved måned 12 etter TURB og kontrolleres deretter årlig med cystoskopi i min. 5 år.
• Pasienter med intermediær risiko cystoskoperes etter den initiale 3 måneders kontroll hver 6. måned i 2 år og deretter årlig i minst 10 år.
• Ved høy risiko for residiv og progresjon, men uten svulst ved 3 måneders kontrollen, cystoskoperes med følgende intervaller: hver 3. måned i 2 år, hver 6. måned til 5 år og deretter årlig livet ut.
• Billeddiagnostikk av øvre urinveier med kontrastforsterket CT hos pasienter med høyrisiko bør vurderes utført hvert 2. år.

10.3 Kontroll etter strålebehandling

• Kontroll etter radikal strålebehandling hos operable pasienter (som er kandidat for salvage cystektomi):
  • Pasienten kontrolleres hos onkolog 6 uker etter avsluttet strålebehandling for å vurdere akutte bivirkninger. Deretter årlige kontroller hos onkolog for å vurdere kroniske bivirkninger.
  • Alle pasienter kontrolleres hos urolog med cystoskopi etter 3 mnd.
  • Intervaller: cystoskopi hver 3. mnd. første år, videre hver 6. mnd i 2 år, deretter årlig så lenge de ansees operable.
  • CT-thorax (lavdose), kontrastforsterket CT urinveier hver 6. mnd. i 2 år, deretter årlig i 3 år. Etter dette etter individuell vurdering.
  • Pasientene bør anbefales livslang, årlig kontroll av nyrefunksjon hos fastlege.
• Kontroll etter radikal strålebehandling, inoperable pasienter:
  • Pasienten kontrolleres hos onkolog 6 uker etter avsluttet strålebehandling for å vurdere akutte bivirkninger. Deretter årlige kontroller hos onkolog for å vurdere kroniske bivirkninger.
  • Pasienter som ikke er kandidat for salvage cystektomi trenger ikke oppfølging med cystoskopi.
  • CT-thorax, abdomen og bekken hver 6. mnd. i 2 år, deretter årlig i 3 år hvis pasienten er kandidat for intensiv palliativ systemisk behandling.
  • Pasientene bør anbefales livslang, årlig kontroll av nyrefunksjon hos fastlege.
• Kontroll etter palliativ strålebehandling:
  • Hyppigheten av kontroller og spesielt indikasjon for cystoskopi er avhengig av pasientens symptomer og nødvendighet av palliativ TURB.

10.4 Kontroll etter radikal kirurgi

• Kontroll etter cystektomi er rettet både mot oppfølging av kreftsykdommen og mot sikring av en velfungerende urinavledning.
• Isotoprenografi anbefales som kontroll av avløpsforhold etter 6–12 uker. Evidensgrad: D
• Bruk av CT thorax (lavdose) og CT urinveier kontrastforsterket må inngå i kontrollopplegget for å avdekke avløpsforhold, metakron tumor og metastaser de første 5 år.
• Pasienter som tilbakeføres for oppfølging hos fastlege skal medfølge en beskrivelse av undersøkelser og områder som skal observeres.
• Pasienter som utvikler nyresvikt, makroskopisk hematuri, residiverende urinveisinfeksjoner eller symptomer suspekt på tilbakefall av sykdom bør vurderes for henvisning til urolog.

• Det anbefales at WHO-systemet fra 2004 anvendes for klassifisering av svulstene. Evidensgrad: D
• Det anbefales at urologen gjennomgår den histologiske bedømmelsen sammen med patologen, i alle fall hos de pasientene der dette vil kunne få avgjørende betydning for valg av behandling. Evidensgrad: D