Progressiv sykdom defineres som 25 % økning av M-komponenten i serum eller urin, i differan­sen mellom lette kjeder (dFLC) eller økning i plasmacelleandelen i benmargen (se tabell 8.2). Det finnes to typer indikasjoner for behandling av tilbakefall.

Klinisk tilbakefall: nye eller økte osteolytiske eller bløtvevslesjoner, forverring av hypercalcemi, anemi eller nyresvikt. Hyperviskositet.

Progressiv sykdom (se over og i tabell 8.2): Kort fortalt økning på 25 % i en eller flere klonale parametere, med et minimum på 5 g/l (s-m-komponent), 200 mg/døgn (u‑m‑komponent), 100 mg/l (dFLC), eller 10 % (benmarg) (Kumar et al., 2016).

Klinisk tilbakefall skal alltid behandles. I de fleste tilfeller bør også biokjemisk tilbakefall behandles. Det er publisert data som viser at det går bedre med pasienter som behandles på biokjemisk tilbakefall (Goldman-Mazur et al., 2023).

• Alder
• Performance status
• Komorbiditet (organfunksjon, benmargsfunksjon, polynevropati mm.)
• Preferanse iv/sc versus tabletter
• Refraktæritet for behandling
• Toksisitet

Viktige prinsipper for tilbakefallsbehandling er følgende:

• Behandle paraproteinrelaps / progressiv sykdom
• Bytt til eller legg til ny virkningsmekanisme.
• All behandling er i utgangspunktet kontinuerlig, selv om man dosereduserer og deretter seponerer hvis manglende toleranse.

Dokumentasjonen for 2. gangs HMAS er relativt svak. Det er vist gevinst av HMAS vs peroral cyklofosfamid (Cook et al., 2014), og det er også teoretisk og erfaringsbasert grunnlag for å anbefale ny HMAS ved tilbakefall. Deler av tilnærmingen er likevel annerledes. HMAS er også aktuell ved tilbakefall hvis dette ikke er gjort før. 2. gangs HMAS har blitt mindre og mindre vanlig både i Europa og USA.

• Man bør vurdere en annen induksjonsbehandling. Bakgrunnen for dette valget er det samme som for hvordan man velger annen tilbakefallsbehandling, og dette forklares nedenfor.
• Da dokumentasjonen for ny HMAS er svak, bør ikke dette valget frata pasienter muligheten til godt dokumentert tilbakefallsbehandling. Derfor bør behandlingen gitt som induksjons­behand­ling kontinueres etter HMASen. Pasientene bør altså få samme behandling på kontinuerlig basis som tilbakefallspasienter uten HMAS, men med et tillegg av HMAS etter 4 sykluser.
• Hvilken behandling man bruker som induksjon og kontinuerlig behandling, velges på samme grunnlag som annen tilbakefallsbehandling.

(for dosering, se "Mer detaljer om behandlingsregimer" lenger ned i dette kapittelet)

Valg av regimer vil avhenge av flere faktorer, der de viktigste er overlevelsesgevinst i studier og hva pasienter tidligere har fått. Basert på konsensus, anbefales for en «standardpasient» følgende:

Førstelinje: Basert på bortezomib og lenalidomid

Andrelinje: Basert på daratumumab

Tredjelinje: Basert på carfilzomib

Fjerdelinje: Basert på pomalidomid

Anbefalt rekkefølgen på behandlingslinjer VRd => DVd => KRd => Pd

Man kan vurdere å kombinere Kd eller Pd med bendamustin eller cyklofosfamid, men dokumentasjonen er dårlig

Det er også økende oppmerksomhet rundt opportunistiske infeksjoner ved bruk av bendamustin, og disse pasienter bør få Bactrim-profylakse.

En optimal rekkefølge hvis alt EMA-godkjent hadde finansiering ville vært DRd /DVRd-Len => KdD/Isa-Kd => EloPd => BCMA-rettet behandling

Venetoclax gir høye responser og god PFS i pasienter med t(11;14). Dette legemiddelet har foreløpig ikke MT/EMA-godkjenning for myelomatose, og er heller ikke vurdert i Nye metoder. Dersom venetoclax vurderes brukt off label, er det med dagens dokumentasjon er det naturlig å bruke venetoclax tidligst aktuelt i 4. linje, etter lokal godkjenning/vurdering fra Ekspertpanelet (Kumar et al., 2017; Kumar et al., 2020; Moreau et al., 2017).
Se også informasjon om behandling utenfor indikasjon:

• eHåndbok - Utprøvende behandling med legemiddel utenfor indikasjon («off-label»). (ous-hf.no)
• Utprøvende behandling - nasjonale prinsipper - Helsedirektoratet

Teclistamab og Cilta-Cel er har MT/EMA-godkjenning og under vurdering av Nye metoder. Elranatamab og talquetamab er tilgjengelig som compassionate use. Melflufen og selinexor har begge MT/EMA-godkjenning, men er ikke markedsført i Norge.

Den 23.02.2024 ble markedsføringstillatelsen ikke fornyet for belantamabmafodotin (Blenrep) som monoterapi ved multippelt myelom hos voksne, som har fått minst fire tidligere behandlinger og med sykdom som er refraktær for minst én proteasomhemmer, ett immunmodulatorisk middel og et anti-CD38 monoklonalt antistoff, og som har vist sykdomsprogresjon ved den siste behandlingen. Metoden skal ikke brukes.

• Ta hensyn til medikamenters bivirkningsprofil i lys av komorbiditet og vedvarende bivirkninger fra tidligere behandling
• Når pasienter er refraktære for enkeltmedikamenter, elimineres valgene fra listen nedenfor. Prioriteringene mellom dem er fortsatt den samme.
• Blant kombinasjoner på samme prioritering, velges det regime som gir endring av virknings­mekanisme fra det som har vært brukt, med størst fokus på det som ble brukt sist.
• Tripletter foretrekkes fremfor dubletter
• Listen er basert på medikamentkombinasjoner som har vært brukt i Norge.
• Revlimid og Velcade brukes med salgsnavn, mens for de andre bruker vi generiske navn. Dette fordi det er slik bruken av bokstavkombinasjoner har utviklet seg.
• OS-gevinst i fase-3-studier:
  • Karfilzomib-Revlimid-Dexametason (KRd vs Rd) (Siegel et al., 2018)
  • Elotuzumab-Revlimid-Dexametason (ERd vs Rd) (Dimopoulos et al., 2018b)
  • Karfilzomib-Dexametason (Kd vs Vd) (Dimopoulos et al., 2018a)
  • Daratumumab-Revlimid-Dexametason (DRd vs Rd)
  • Elotuzumab-Pomalidomid-Dexametason (EPd vs Pd)
    Må ha prøvd Revlimid
• PFS-gevinst:
  • Daratumumab-Carfilzomib-Dexametason (DKd vs Kd)
  • Isatuximab-Carfilzomib-Dexametason (IKd vs Kd)
  • Isatuximab-Pomalidomid-Dexametason (IsaPd vs Pd)
  • Daratumumab-Velcade-Dexametason (DVd vs Vd)
  • Pomalidomid-Velcade-Dexametason (PVd vs Vd)
    Må ha prøvd Revlimid
  • Ixazomib-Revlimid-Dexametason (IRd vs Rd)
• OS-gevinst over kun dexamethason i fase-3-studier:
  • Revlimid-Dexametason (Rd vs D)
  • Velcade-Dexametason (Vd vs D)
  • Pomalidomid-Dexametason (Pd vs D)
    Må ha prøvd Revlimid
• Fase-2-studier:
  • Daratumumab (anbefaler å legge til Dexametason i vanlig dose)
  • Daratumumab-Pomalidomid-Dexametason (Chari et al., 2017)
  • Bendamustin-Velcade-Dexametason (Rodon et al., 2015)
  • Bendamustin-Revlimid-Prednisolon (Beck et al., 2017)
  • Bendamustin-Pomalidomid-Dexametason (Sivaraj et al., 2018)
  • Venetoclax-Dex til pasienter med t(11;14) (Kumar et al., 2017)
  • Cyklofosfamid-Velcade-Dexametason (de Waal et al., 2015)
  • Cyklofosfamid-Revlimid-Prednisolon (Nijhof et al., 2016)
  • Cyklofosfamid-Pomalidomid-Dexametason (Baz et al., 2016)
  • Cyklofosfamid-Carfilzomib-Dexametason (Bringhen et al., 2014)
  • Bendamustin-Carfilzomib-Dexametason

Primært refraktær sykdom

Vi anbefaler følgende håndtering i forbindelse med HMAS:

• For pasienter som har progresjon i starten av induksjonsbehandlingen => Bytt induksjons­behandling, og involver en ekspert i valg av behandling.
• For pasienter som har progresjon sent i induksjonsbehandling => Gå raskt til HMAS
• For pasienter som ikke har progresjon, men suboptimal respons => Fullfør 4 sykluser induksjonsbehandling og gå raskt til HMAS

For pasienter som ikke skal til HMAS, behandler man videre til progresjon, og bytter så til det neste aktuelle behandlingsregimet.

Anbefalt behandling ved tilbakefall

HMAS kan være del av behandlingen hvis pasienten antas å tåle dette, og det er stamceller tilgjengelig. Man velger induksjonsbehandling på samme måte som ved tilbakefall, og kontinuerer behandlingen til progresjon etter HMAS

Anbefalt rekkefølge på regimerer

VRD => DVd => Kd => Pd Se kommentarer til disse behandlingene tidligere i dokumentet.

Hvis pasienten ved første tilbakefall har nevropati og ikke kan få standard behandling med DVd, anbefales det behandling med daratumumab (eller isatuximab) i kombinasjon med carfilzomib-dex.

Hvis pasienten ikke er refraktær for lenalidomid, anbefales DRd ved første tilbakefall.

K=Karfilzomib, R=Revlimid, d=dexametason, E=elotuzumab, D=daratumumab, V=Velcade, I=Ixazomib, Pan=panobinostat, P=pomalidomid, Benda=bendamustin, Pred=prednisolon, C=cyklofosfamid

Alle medikamenter som kan gis oralt eller subkutant, er dosert slik. Hvis ikke annet er beskrevet er behandlingen til progresjon eller manglende toleranse. Fordi pasienter har ulik behandlingshistorie, er det er beskrevet regimer her som ikke var nevnt i tabellen over

For alle behandlinger anbefaler vi ukentlig dexametason 40mg for pasienter under 75 år og ukentlig dexametason 20mg for pasienter over 75 år

Vd, Pd, KRd, Kd, ERd, EPd, IRd ogPVd

• Beskrevet i Felleskatalogen, med følgende unntak
  • Dexametason iht beskrivelse ovenfor
  • Carfilzomib gis alltid ukentlig, og i 70mg/m², bortsett fra første dose som er 20mg/m². I pasienter hvor man er usikker på toleransen er det lurt å trappe opp dosen via 36 og 56mg/m².

Rd

• R som i Felleskatalogen
• Dexa ukentlig 40 mg peroralt

Dara (D)

• Beskrevet i felleskatalogen. Vi anbefaler tillegg av 40 mg dexametason ukentlig

DRd

• Daratumumab beskrevet i Felleskatalogen
• Rd som beskrevet ovenfor

DVd

• 28-dagerssykluser
• Daratumumab gis som beskrevet i Felleskatalogen for monoterapi
• Velcade dag 1,8 og 15 i de 8 første (4-ukers)-syklusene
• Dexametason 40 mg dag 1,8,15 i de 8 første (4-ukers)-syklusene

DPd

• 28-dagerssykluser
• Daratumumab som i monoterapi
• PomDex som i Felleskatalogen

IsaPd

• Isatuximab og PomDex, begge som i Felleskatalogen

DKd

• 28-dagerssykluser
• Daratumumab som i monoterapi
• Karfilzomib 20 mg/m² dag 1 i syklus 1
• Karfilzomib 70 mg/m² dag 8,15 i syklus 1 og dag 1,8,15 fra syklus 2
• Dexametason 40 mg ukentlig

BendaVd

• 28-dagerssykluser
• Bendamustin 70 mg/m² dag 1 og 8
• Velcade 1,3 mg/m² dag 1,8,15,22
• Dexametason 20 mg dag 1,8,15,22
• 6 sykluser hver 4. uke. Deretter 6 sykluser hver 8. uke. Til sammen 12 sykluser.
• Hvis god toleranse bør man vurdere å fortsette.

BendaRDexa

• 28-dagerssykluser
• Bendamustin 75 mg/m² dag 1 og 2
• Revlimid 25 mg dag 1–21
• Dexametason 40mg ukentlig
• 8 sykluser
• Hvis god toleranse bør man vurdere å fortsette

BendaPd

• 28-dagerssykluser
• Bendamustin 120 mg/m² dag 1 syklus 1–12
• Pomalidomid 3 mg dag 1–21 (fortsettes også etter syklus 12)
• Dexametason 40 mg dag 1,8,15,22 syklus 1–6
• Dexametason 20 mg dag 1,8,15,22 fra syklus 7

Venetoclax-Dex (kun aktuelt for pasienter med translokasjon 11;14)

• 21-dagerssykluser
• Venetoclax 800 mg 1–21
• Dexametason 40 mg ukentlig
• Pasienter >75 år halverer dosen dexametason

CVd

• Syklus 1–3: 21-dagerssykluser
  • Velcade 1,3 mg/m² dag 1,8
  • Cyklofosfamid 50 mg dag 1–21
  • Dexametason 40mg ukentlig
• Syklus 4–6: 35-dagerssykluser
  • Velcade 1,6 mg/m² dag 1,8,15,22
  • Cyklofosfamid 50 mg dag 1–35
  • Dexametason 40 mg ukentlig
• Syklus 7 og videre: 28-dagerssykluser
  • Velcade 1,3 mg/m² dag 1,15
  • Cyklofosfamid 50 mg dag 1–28

CRDexa

• 28-dagerssykluser
• Revlimid 25 mg dag 1–21
• Cyklofosfamid 50 mg dag 1–28
• Dexametason 40mg ukentlig

CPd

• 28-dagerssykluser
• Pomalidomid 4 mg dag 1–21
• Dexametason 40 mg ukentlig
• Pasienter >75 år halverer dosen dexametason
• Cyklofosfamid 400 mg dag 1,8,15

CKd

• 28-dagerssykluser
• Cyklofosfamid 300 mg/m² dag 1,8,15
• Karfilzomib 20 mg/m² dag 1,2 i syklus 1
• Karfilzomib 36 mg/m² dag 8,9,15,16 i syklus 1; dag 1,2,8,9,15,16 fra syklus 2
• Dexametason 40mg ukentlig

Benda-Kd

• 28-dagerssykluser
• Bendamustin 70 mg/m² dag 1 og 8 syklus 1–8
• Karfilzomib 20 mg/m² dag 1,2 i syklus 1
• Karfilzomib 27 mg/m² dag 8,9,15,16 i syklus 1; dag 1,2,8,9,15,16 fra syklus 2–8
• Karfilzomib 27 mg/m² dag 1,2,15,16 fra syklus 9
• Dexametason 40mg ukentlig

Spesielle forhold og bivirkninger ved nyere behandlinger

Bispesifikke antistoffer og CAR-T:

To bispesifikke antistoffer mot BCMA er godkjente av Nye metoder, teclistamab (juni 2024) og elranatamab (september 2024). Maksimal dosering som framstilt i tabellen nedenfor. De godkjente maksimale doseringene er avvikende fra doseringene i SPC, se vedtakene Nye metoder for teclistamab (nyemetoder.no) og elranatamab (nyemetoder.no).

Talquetamab, som er et bispesifikt antistoff mot GPRC5D, er til vurdering i Nye metoder.

Ciltacabtagene Autoleucel, ett CAR-T-produkter mot BCMA, er til vurdering i Nye Metoder. Følg saken ciltacabtagene autoleucel 1 og ciltacabtagene autoleucel 2.

I tillegg finnes flere nyere produkter i kliniske studier i Norge.

Det følgende er generell informasjon om håndtering av komplikasjoner relatert til disse behandlingene:

Cytokinstorm (cytokine release syndrome, CRS) er en feberreaksjon som kan utvikle seg til en alvorlig tilstand med multiorgansvikt. CRS skyldes aktivering av T-celler og makrofager. Diagnosen stilles klinisk og kan være vanskelig å skille fra infeksjon/sepsis. CRS oppstår typisk i løpet av den første uken etter CAR-T-celleinfusjon og innen 48 timer etter behandling med bispesifikke antistoffer (gjerne tidlig i første syklus). Sent-innsettende CRS er sjelden, men kan oppstå f.eks. hvis bispesifikke antistoffer gis i forbindelse med (lavgradig) infeksjon eller etter opphold i behandlingen.

CRS behandles etter alvorlighetsgrad. I tillegg til nødvendig støttebehandling, gis tocilizumab (IL-6 reseptorhemmer) og kortikosteroider. Avdelinger som behandler slike pasienter må ha tocilizumab og en algoritme for behandling av CRS tilgjengelig.

Nevrotoksisitet er mindre hyppig og forekommer typisk under eller etter CRS. Tilstanden kan gi nedsatt konsentrasjon og forvirring. Alvorlige former kan gi redusert bevissthet og hjerneødem. Det er også beskrevet andre typer nevrologiske bivirkninger som kan oppstå senere.

Cytopenier og infeksjoner er vanlige komplikasjoner. Cytopeniene kan være langvarige. Behandlingen rettes også mot normale B-celler og plasmaceller og hypogammaglobulinemi er vanlig. Pasientene kan også ha T-celledefekter med risiko for reaktivering av CMV og EBV samt økt risiko for alvorlige forløp av COVID-19, influensa, RS-virus, parvovirus, adenovirus og andre virale infeksjoner. Erfaringene så langt tilsier at denne risikoen er større ved bispesifikke antistoffer enn ved CAR-T-celler.

• Immunglobulinsubstitusjon anbefales ved IgG < 4 g/L.
• G-CSF kan gis, men bør unngås i den første fasen pga risiko for forverring av CRS.
• Herpes zoster profylakse (Valaciclovir 250 mg x2) og pneumocystis jiroveci profylakse (f.eks. Bactrim 1 tablett daglig eller hver annen dag) bør gis. Anbefalt varighet etter CAR-T-celleinfusjon er minst 1 år og til CD4 T-celler er over 200/µL. Ved bispesifikke antistoffer bør profylaksen trolig beholdes til etter avsluttet behandling.