Behandling av metastatisk sykdom / livsforlengende og palliativ behandling
Medikamentell behandling
Medikamentell behandling av metastatisk eller ikke-operabel lokalisert sykdom avhenger av sykdomsutbredelse og histologisk subtype og krever individuelle vurderinger. Behandlingen bør styres av sarkomsentre, og med lav terskel for diskusjon i multidisiplinære team.
Bløtvevssarkom
Ved begrenset metastatisk sykdom kan man legge kurativ målsetting på behandlingen, spesielt ved lungemetastaser. Om kjemoterapi har tilleggseffekt hos metastasektomerte pasienter er ikke avklart. Ved kjemoterapifølsomme svulster (f.eks. synovialt sarkom) og kurativ intensjon, er det i de fleste internasjonale miljøer vanlig å kombinere metastasektomi med kjemoterapi (Gronchi et al., 2021).
Ved metastatisk sykdom er kjemoterapiregimer basert på antrasykliner førstelinjes behandling (Evidensgrad A). Standard dosering er doksorubicin 75 mg/m2 gitt hver tredje uke. Lavere doser eller ukentlig doksorubicin kan vurderes ved nedsatt allmenntilstand eller komorbiditet. Det er ikke vist at kombinasjonsregimer gir bedre totaloverlevelse sammenlignet med doksorubicin monoterapi (Judson et al., 2014). Responsraten ved kombinasjonsbehandling er høyere, og kombinasjonen antrasyklin og ifosfamid bør vurderes ved histologiske undergrupper som er følsomme for ifosfamid, og dersom det anses fordelaktig å oppnå en dimensjonell respons (Evidensgrad A). Ved leiomyosarkom ser det ikke ut til å være noen gevinst av kombinasjonsbehandling med ifosfamid, men kombinasjonen doksorubicin og dakarbazin bør vurderes dersom objektiv respons er ønskelig å oppnå (D'Ambrosio et al., 2020) (Evidensgrad C). Toksisiteten ved kombinasjonskurene er signifikant høyere enn ved doksorubicin monoterapi, og dette bør vektlegges i vurderingen av behandlingsvalg (Judson et al., 2014).
Alternative regimer i andre og senere linjer er gemcitabin/docetaksel, trabektedin, pazopanib, eribulin, høydose ifosfamid, trofosfamid og dakarbazin. De ulike regimene er ikke sammenlignet direkte i prospektive studier, og noen klar anbefaling om prioritert rekkefølge kan ikke gis. Gemcitabin/docetaksel, trabektedin, pazopanib og eribulin har vist effekt i randomiserte fase III-studier og vil normalt være foretrukket. Mer utfyllende informasjon om de enkelte regimene følger under.
Kombinasjonen gemcitabin og docetaksel er vist å ha effekt ved flere histologiske undergrupper, spesielt ved leiomyosarkom, og kombinasjonsbehandling er mer effektivt enn gemcitabin alene (Evidensgrad B) (Hensley et al., 2002). Gemcitabin og docetaxel er sammenlignet med monoterapi doksorubicin i første linje i en randomisert studie som inkluderte de vanligste histologiske subtypene (Seddon et al., 2017). Det var ingen forskjell i progresjonsfri overlevelse eller totaloverlevelse, og heller ingen signifikant forskjell i toksisitet eller rapportert livskvalitet. Basert på tidligere ikke-randomiserte data har man antatt at pasienter med leiomyosarkomer har større nytte av gemcitabinbasert behandling, men det var i denne studien ingen signifikant forskjell mellom de histologiske undergruppene i subgruppeanalyser. Gemcitabin/docetaksel ansees som et alternativt førstelinjes regime (Evidensgrad A), men fordi doksorubicin er enklere å administrere (færre oppmøter og kortere tid), og billigere, vil det naturlige førstevalget fortsatt vanligvis være doksorubicin. Gemcitabin/docetaksel anbefales derfor hovedsakelig fra og med andre linje, alternativt i første linje i metastatisk situasjon, dersom antrasyklinbasert behandling er gitt adjuvant.
Trabektedin er sammenlignet med dakarbazin i en randomisert fase III-studie ved liposarkom og leiomyosarkom (Demetri et al., 2016). Det var en tydelig bedre progresjonsfri overlevelse i trabektedinarmen, men ingen signifikant forskjell i totaloverlevelse. En énarmet fase II-studie har vist at trabektedin kan gi sykdomskontroll også ved andre histologiske subtyper (Le Cesne et al., 2005). Responsraten ved myksoide liposarkomer er bedre enn ved øvrige subtyper, og kan tyde på at trabektedin bør foretrekkes som andrelinjes behandling ved denne undergruppen (Grosso et al., 2009). Medikamentet er lite benmargstoksisk, lite nyre- eller hjertetoksisk og gir sjelden hårtap. Alvorlig leverpåvirkning og rhabdomyolyse kan oppstå. I en randomisert fase III studie er det nylig vist at trabektedin kombinert med doksorubicin ga bedre progresjonsfri overlevelse enn doksorubicin monoterapi ved leiomyosarkom (Pautier et al., 2022). Kombinasjonsbehandling anbefales foreløpig ikke fordi det er vesentlig mer toksisk, fordi det ikke er dokumentert noen totaloverlevelsesgevinst, og fordi det er usikkert om kombinasjonsbehandling er bedre enn sekvensiell behandling med doksorubicin og trabektedin.
Pazopanib er en lite spesifikk tyrosinkinasehemmer som er registrert til behandling av voksne pasienter med spesifikke undergrupper av avansert bløtvevssarkom. Grunnlaget er data fra en fase II-studie med 142 pasienter (Sleijfer et al., 2009), og dernest en randomisert fase III-studie der pazopanib ble sammenlignet med placebo hos 372 pasienter med metastatisk, ikke-lipogent bløtvevssarkom. Det ble påvist en signifikant bedret median progresjonsfri overlevelse på 4,6 måneder mot 1,6 måneder i placebo-armen. Totaloverlevelse var imidlertid ikke signifikant bedre (van der Graaf et al., 2012) (Evidensgrad A). Anbefalt dose er 800 mg daglig. Medikamentet er et alternativ fra og med andre linje, men er ikke godkjent ved liposarkom. Bivirkningene er vanligvis moderate, men man må være oppmerksom på risiko for hypertensjon og påvirkning av leverfunksjon.
Tubulinhemmeren eribulin er sammenlignet med dakarbazin i en randomisert fase III-studie hos pasienter med leiomyosarkom og liposarkom som tidligere har fått antracyklinbasert kjemoterapi (Demetri et al., 2017; Schöffski et al., 2016). Eribulin var assosiert med lengre progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse hos pasienter med liposarkom, men ikke leiomyosarkom. Medikamentet er basert på denne studien godkjent for pasienter med inoperabelt liposarkom som tidligere har fått antrasyklinholdig behandling. Eribulin ved inoperabelt/metastaserende liposarkom er vurdert i Nye Metoder. Beslutningsforum tok 30.08.21 følgende beslutning:
- Eribulin (Halaven) innføres til behandling av voksne pasienter med inoperabel liposarkom som tidligere har fått antrasyklinholdig behandling (med mindre uegnet) mot avansert eller metastaserende sykdom.
- Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
- Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.
Eribulin anbefales som et alternativ fra og med andre linje ved liposarkom (Evidensgrad A). Det foreligger ikke data som støtter bruk av eribulin ved andre histologiske undergrupper.
Dakarbazin monoterapi kan ha effekt ved leiomyosarkom og solitær fibrøs tumor, og kan være et alternativ ved disse undergruppene (Stacchiotti et al., 2013; Van Glabbeke et al., 2002) (Evidensgrad C). Høydose ifosfamid er vist å gi objektiv respons, også etter behandling med standard dose ifosfamid, og kan være et alternativ, spesielt ved subtyper som er følsomme for ifosfamid (Le Cesne et al., 1995) (Evidensgrad C). Toksisiteten er imidlertid betydelig. Trofosfamid (Ixoten) er sammenlignet med monoterapi doksorubicin i en randomisert fase II-studie hos pasienter >60 år (Hartmann et al., 2020). Progresjonsfri overlevelse var sammenlignbar og toksisiteten var lavere med trofosfamid. Antracsklinbasert behandling er aktuelt i andre linje, eller senere, dersom det ikke er gitt i første linje (Evidengrad B).
Histologisk subtype bør tillegges vekt i valg av medikamentell behandling fordi det er ulike responsrater ved ulike undergrupper. Det vil eksempelvis være mer aktuelt å gi kombinasjonsbehandling med ifosfamid ved synovialt sarkom og udifferensiert pleomorft sarkom fordi disse subtypene oppfattes å være mer følsomme for ifosfamid (Eriksson, 2010). Ved angiosarkomer er responsraten på behandling med taksaner i monoterapi høyere enn ved andre subgrupper, og monoterapi taksaner er et aktuelt alternativ fra og med andre linje (Evidensgrad B) (Penel et al., 2008). Antrasyklinbaserte regimer har begrenset effekt ved solitær fibrøs tumor og anbefales generelt ikke (Constantinidou et al., 2012).
Enkelte sjeldne subtyper er ikke følsomme for kjemoterapi, som f.eks. alveolært bløtdelssarkom og klarcellet sarkom.
Det foreligger studier som viser at immunsjekkpunkthemmere har effekt ved enkelte histologiske undergrupper (D'Angelo et al., 2018; Tawbi et al., 2017; Wilky et al., 2019), og at responsene kan være av lang varighetIngen immunsjekkpunkthemmere har markedsføringstillatelse for sarkom, og de er heller ikke vurdert i Nye Metoder.
Nytten man kan forvente å oppnå ved medikamentell behandling hos pasienter med utbredte metastaser kan ofte være begrenset. Det er viktig å gi realistisk informasjon til pasienten og å balansere potensiell nytte mot risiko for bivirkninger. I enkelte tilfeller vil det være riktig å ikke tilby videre systemisk tumorrettet behandling. Smertelindrende medikamentell behandling, strålebehandling og annen symptomrettet behandling vil ofte være viktigere å tilby pasientene i sene sykdomsfaser.
Anbefalinger:
- Ved metastatisk sykdom er kjemoterapiregimer basert på antrasykliner førstelinjes behandling (Evidensgrad A).
- Aktuelle regimer i andre og senere linjer er gemcitabin/docetaksel (Evidensgrad A), trabektedin (Evidensgrad A), pazopanib (Evidensgrad A), eribulin (Evidensgrad A), høydose ifosfamid (Evidensgrad B), trofosfamid (Evidensgrad A) og dakarbazin (Evidensgrad A).
- Histologisk subtype bør tillegges vekt i valg av regime fordi det er ulike responsrater ved enkelte undergrupper (Evidensgrad C).
Gastrointestinal stromal tumor
Førstelinjes behandling ved metastatisk eller lokalisert, ikke-operabel GIST er tyrosinkinashemmeren imatinib (Evidensgrad A). Mutasjonsanalyse skal utføres i forbindelse med oppstart av behandling.
Over 90% av pasientene med svulster med mutasjon i KIT eller PDGFRA har effekt av imatinib. Anbefalt dose imatinib er 400 mg x 1. Ved mutasjon i KIT ekson 9 anbefales det å forsøke doseøkning til 800 mg x 1 fordi økt dose i denne undergruppen ser ut til å gi bedret progresjonsfri overlevelse (Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST), 2010). Det foreligger ikke studier som viser at konsentrasjonsmåling av imatinib i plasma eller serum bør være klinisk rutine, men det kan muligens være fordelaktig i spesielle situasjoner, som f.eks. ved uvanlig kraftige bivirkninger med tanke på å styre dosereduksjon. Bivirkningene av imatinib er som regel moderate, og ødemer, kvalme, diaré, dermatitt og fatigue er de vanligste.
Behandling med imatinib bør gis livslangt eller til progresjon. Seponering er vist i en randomisert studie å føre til progresjon hos nesten alle pasientene (Le Cesne et al., 2010). En skandinavisk studie har undersøkt om seponering kan være trygt hos pasienter med oligometastatisk sykdom etter minimum 5 års behandling med imatinib og lokalbehandling av alle metastaser (SSG XXV: The Stop-GIST Trial; Discontinuation of Imatinib in Patients With Oligo-metastatic GIST, 2016-2022). Studien er stengt for inklusjon, men resultatene er foreløpig ikke publisert.
Svulster uten påvist mutasjon i KIT eller PDGFRA responderer vanligvis ikke på imatinib. Likevel anbefales ofte imatinib i fravær av andre behandlingsalternativer, og fordi mutasjonsanalysen i enkelte tilfeller kan være falsk negativ. Svulster med D842V mutasjon i PDGFRA genet responderer ikke på imatinib. Avapritinib er en ny tyrosinkinasehemmer med meget god effekt ved D842V-mutert GIST (Jones et al., 2021), og er godkjent av EMA, og er til vurdering i Nye Metoder.
Ved progresjon på imatinib kan lokalbehandling i form av kirurgi, RFA eller strålebehandling vurderes dersom det er lokal og begrenset progresjon, ofte vurdert som inntil tre progredierende metastaser. Dersom det er behov for å endre medikamentell behandling er doseøkning av imatinib til 800 mg x 1 et alternativ (Zalcberg et al., 2005), spesielt dersom pasienten har lite bivirkninger ved standard dose. Anbefalt andrelinjes behandling er sunitinib gitt i 6 ukers syklus med 4 uker i dosering 50 mg x 1 etterfulgt av 2 ukers pause (Demetri et al., 2006) (Evidensgrad A). Anbefalt tredjelinjes behandling er regorafenib (Demetri et al., 2013) (Evidensgrad A). Både sunitinib og regorafenib gir en median gevinst i progresjonsfri overlevelse på 4-5 måneder sammenlignet med placebo. Begge medikamenter kan gi betydelige bivirkninger, og en avveining av nytteverdi mot bivirkninger bør gjøres fortløpende under behandlingen. I en randomisert fase III studie er det vist at behandling med ripretinib i fjerde linje ga bedre progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse sammenlignet med placebo (Blay et al., 2020). Medikamentet er godkjent av EMA, men det er besluttet i Nye Metoder at legemidlet ikke skal benyttes inntil ny beslutning i Nye Metoder foreligger, fordi firmaet ikke har levert dokumentasjonen som er nødvendig for å gjennomføre metodevurderingen. ( Ripretinib (Qinlock) - Nye metoder)
Andre tyrosinkinasehemmere er også vist å ha effekt ved GIST. Disse inkluderer blant annet ripretinib, pazopanib, cabozantinib, nilotinib og sorafenib (Blay et al., 2020; Ferraro et al., 2014; Garcia del Muro, 2015; Joensuu et al., 2015; Mir et al., 2016; Schöffski et al., 2020). Ingen av disse er foreløpig vurdert i Nye Metoder. Det er vist at fortsatt behandling med en tyrosinkinasehemmer etter progresjon kan forsinke ytterligere sykdomsutvikling, og at behandling med imatinib i senere linjer kan gi gevinst tross tidligere progresjon på imatinib (Kang et al., 2013). Å kontinuere behandling tross progresjon, eller reoppstart imatinib, er således et alternativ.
Anbefalinger:
- Imatinib anbefales som førstelinjes behandling ved metastatisk eller lokalisert, ikke-operabel GIST (Evidensgrad A).
- Behandling med imatinib bør gis livslangt eller til progresjon (Evidensgrad A).
- Anbefalt andrelinjes behandling er sunitinib (Evidensgrad A).
- Anbefalt tredjelinjes behandling er regorafenib (Evidensgrad A).
Osteosarkom
Ved metastatisk sykdom på diagnosetidspunkt kan det legges kurativ målsetting på behandlingen dersom alle metastaser er resektable (Bielack et al., 2008) (Evidensgrad B). I praksis betyr dette pasienter med begrenset spredning til lungene. Langtidsoverlevelse opp mot 40 % har vært rapportert ved kjemoterapi kombinert med kirurgi. Kjemoterapi gis etter samme anbefalinger som for lokalisert sykdom (Evidensgrad A). Kjemoterapi med perifer stamcellestøtte (HMAS) har vært utprøvd for pasienter med metastaser på diagnosetidspunktet (protokoll ISG/SSG II) (ISG et al., 2002), men resultatene var ikke bedre enn ved konvensjonell behandling (Boye et al., 2014).
Ved tilbakefall er kurativ målsetting også mulig dersom all sykdom er resektabel. Elementer som må vektlegges i valg av behandling er antall metastaser, lokalisasjon av metastaser og tid etter primærbehandlingen. Kirurgi er som hovedregel eneste behandling ved få og resektable lungemetastaser, spesielt hvis tid siden primærbehandling er lang. Betydningen av kjemoterapi ved tilbakefall er ikke avklart, men flere rapporter tyder på en viss effekt. Dersom kurativt siktemål kan legges til grunn, anbefales tillegg av høydose ifosfamid, eventuelt i kombinasjon med etoposid, for pasienter som tidligere ikke har fått slik behandling (Bielack et al., 2008; Strauss et al., 2021) (Evidensgrad B). Aktuelle regimer ved livsforlengende behandling er i tillegg til høydose ifosfamid (med eller uten etoposid), gemcitabin/docetaksel (Palmerini et al., 2016), karboplatin/etoposid (Van Winkle et al., 2005), regorafenib (Davis et al., 2019; Duffaud et al., 2019) og pazopanib (Longhi et al., 2019). Regorafenib og pazopanib har ikke vært til vurdering i Nye Metoder.
Anbefalinger:
- Ved metastatisk sykdom på diagnosetidspunkt kan det legges kurativ målsetting på behandlingen dersom alle metastaser er resektable (Evidensgrad D).
- Kjemoterapi i første linje gis etter samme anbefalinger som for lokalisert sykdom, i henhold til EURAMOS-1 protokollen <40 år (Evidensgrad A) og i henhold til EURO-B.O.S.S.-protokollen >40 år (Evidensgrad B).
- Aktuelle regimer i andre og senere linjer er høydose ifosfamid med eller uten etoposid (Evidensgrad B), gemcitabin/docetaksel (Evidensgrad C), karboplatin/etoposid (Evidensgrad B), regorafenib (Evidensgrad A) og pazopanib (Evidensgrad C).
Ewings sarkom
Ved metastatisk sykdom kun til lunge og/eller pleura på diagnosetidspunkt er det utført to studier (Euro-E.W.I.N.G. 99 og Ewings 2008) som har sammenlignet konvensjonell behandling med HMAS, ogresultatene fra disse er analysert samlet (Dirksen et al., 2019). Alle pasienter fikk induksjonsbehandling med VIDE (vinkristin, ifosfamid, doksorubicin og etoposid), og ble randomisert til 1 VAI + HMAS eller 8 VAI + total lungebestråling som konsoliderende behandling. Det var en ikke-signifikant forskjell til fordel for HMAS når det gjaldt hendelsesfri overlevelse («event-free survival»), men ingen forskjell i totaloverlevelse. Akutt toksisitet var som forventet høyere med HMAS. I ISG/SSG IV-studien som hovedsakelig inkluderte pasienter med lungemetastaser ble det gitt både HMAS og total lungebestråling (Luksch et al., 2012). Studien var ikke randomisert, og således vanskelig å sammenligne direkte med andre studier, men resultatene er ikke åpenbart bedre enn med konvensjonell kjemoterapi og total lungebestråling. Basert på de foreliggende studiene anbefaler de fleste internasjonale grupper ikke HMAS til pasienter med metastaser til lunge/pleura, og man bør som hovedregel følge disse internasjonale anbefalingene. Det anbefales således behandling i henhold til Euro Ewing 2012-protokollen uten HMAS (Evidensgrad A).
Ved metastaser utenfor lunge/pleura på diagnosetidspunkt er det ingen studier som entydig kan avgjøre hva som er den beste behandlingen, og beslutningen vil til en viss grad bli en individuell vurdering avhengig av sykdomsutbredelse, risikofaktorer, tilgjengelighet for adekvat lokal behandling og eventuelle kontraindikasjoner mot HMAS (Ladenstein et al., 2010; Oberlin et al., 2006). Anbefalt induksjonsbehandling i første linje er VDC/IE i henhold til Euro Ewing 2012-protokollen (Evidensgrad A). Som konsoliderende behandling er det to alternativer; VC/IE som ved lokalisert sykdom eller HMAS. Data fra Ewing 2008-studien viser at HMAS med treosulfan og melfalan ved metastatisk sykdom gir bedre langtidsoverlevelse hos pasienter <14 år (Koch et al., 2022). I denne protokollen var VIDE gitt som induksjonsbehandling. Foreløpige data fra Euro Ewing 2012 viser at VDC/IE er bedre enn VIDE også i denne pasientgruppen, og det er således uklart om resultatene vil være overførbare. HMAS kan vurderes hos denne pasientgruppen etter en individuell vurdering, og etter diskusjon om fordeler og ulemper med pasient/foreldre.
Ved tilbakefall etter, eller progresjon underveis i primærbehandlingen, er prognosen dårlig. Ved begrenset sykdomsutbredelse, spesielt ved isolert lokalt residiv eller ved isolerte lungemetastaser, er kurativt siktemål mulig. Høydose ifosfamid anbefales som andre linjes behandling ved kurativt siktemål. Lokalbehandling av all makroskopisk sykdom er en forutsetning. Kirurgi og/eller strålebehanding er aktuelle modaliteter.
Ved ikke-resektabel, utbredt sykdom er kurativt siktemål urealistisk. Det foreligger ikke publiserte studier som har sammenlignet ulike regimer. Den pågående, internasjonale fase 2/3 studien rEECur har som mål å sammenligne ulike regimer ved residiverende eller primært refraktær Ewings sarkom, og det anbefales inklusjon i denne studien hvis mulig. Inkluderte regimer så langt er høydose ifosfamid, cyklofosfamid/topotekan, gemcitabin/docetaksel, irinotekan/temozolomid og karboplatin/etoposid.
Foreløpige data har vist at høydose ifosfamid ser ut til å være mest effektivt, men endelige resultater fra studien foreligger ikke. Dersom inklusjon i studien ikke er mulig, oppfattes alle de ovennevnte regimene som aktuelle alternativer.
Anbefalinger:
- Ved metastatisk sykdom kun til lunge og/eller pleura på diagnosetidspunkt anbefales behandling i henhold til Euro Ewing 2012-protokollen med total lungebestråling uten HMAS (Evidensgrad A).
- Ved metastaser utenfor lunge/pleura på diagnosetidspunkt anbefales behandling i henhold til Euro Ewing 2012-protokollen (Evidensgrad A). HMAS kan vurderes etter en individuell vurdering, og etter diskusjon om fordeler og ulemper med pasient/foreldre (Evidensgrad B).
- Ved primært refraktær sykdom eller residiv etter primærbehandling, anbefales inklusjon i rEECur-studien eller behandling i henhold til denne (Evidensgrad D).
