Blod 388a: GO43980 Cevostamab prefase dag 1, 0,3 mg blod_388a.pdf

Blod 388b: GO43980 Cevostamab prefase dose 2, 3,3 mg blod_388b.pdf

Blod 388c: GO43980 Cevostamab target dose, 132 mg blod_388c.pdf

Blod 388d: GO43980 Cevostamab full primingfase (0,3+3,3 mg) blod_388d.pdf

Blod 389a: GO43980 XmAb24306 0,02 mg/kg blod_389a.pdf

Blod 389b: GO43980 XmAb24306 0,04 mg/kg blod_389b.pdf

Blod 389c: GO43980 XmAb24306 0,08 mg/kg enkeltdose blod_389c.pdf

Blod 456: GO43980 Cevostamab/XmAb 0,08 mg/kg C1 blod_456.pdf

Blod 457: GO43980 Cevostamab/XmAb 0,08 mg/kg C2-6 blod_457.pdf

Blod 458: GO43980 Cevostamab/XmAb 0,08 mg/kg C7 og videre blod_458.pdf

A PHASE Ib, OPEN-LABEL, MULTICENTER DOSE-ESCALATION STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, PHARMACOKINETICS, AND ACTIVITY OF XmAb24306 IN COMBINATION WITH CEVOSTAMAB IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Protokollnummer: GO43980

Hovedutprøver: Fredrik Schjesvold (fredrikschjesvold@gmail.com, fschjesv@ous-hf.no)

Deltagende sentra: OUS

Sponsor: Genentech, Inc.

EudraCT nummer: 2022-001204-18

Myelomatose, residiv eller refraktær sykdom, etter minst tre tidligere behandlingslinjer som inkluderer minst én immunmodulerende behandlingsform, én proteasominhibitor og ett anti-CD38 monoklonalt antistoff.

Studien har to behandlingsarmer:

• Arm A: XmAb24306 + cevostamab. Doseeskalering + ekspansjonsfase
• Arm B: Monoterapi med cevostamab
  
  

Behandlingsoversikt for arm B:

Cross-over fra arm B til arm A er tillatt for pasienter som ikke lenger har nytte av monoterapi med cevostamab, etter kriterier beskrevet i protokollens seksjon 3.1.3.1 s. 50.

Kurmatrise cevastamab, gjelder begge behandlingsarmer:

*) Det må gå minimum 20 timer fra avslutning av priming dose 1 til start av priming dose 2

**) Hvis første target dose gis uten at det opptrer infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) eller cytokinfrigjøringssyndrom (CRS), kan infusjonstiden senere eventuelt reduseres til 2 timer (protokoll seksjon 4.3.2.2 s. 73).

§) Blod 388d inneholder hele primingfasen og har definert priming dose 2 på dag 3. Hvis man ønsker å bestille hele primingfasen som én kur, må dose 2 ev. flyttes dersom det viser seg at den ikke kan gis på dag 3.

Kurmatrise XmAb24306, gjelder bare behandlingsarm A:

***) I kohort 1 og 2 må XmAb24306 bestilles på diagnose 2 siden timingen i forhold til cevostamab avhenger av eventuelle reaksjoner på cevostamab. Det er ikke definert kurer som inneholder en hel syklus for disse kohortene

§§) Det er også definert kurer som gjelder en full syklus (28 dager) av kombinasjonen cevostamab/XmAb24306 for kohort 3, 0,08 mg/kg, hhv. blod 456 for C1, blod 457 for C2-6 og blod 458 for C7+. For C1 er XmAb definert til dag 3. Dersom det tilkommer infusjonsrelatert reaksjon på første target dose av cevostamab slik at XmAb må utsettes, kan XmMab enten flyttes eller utelates fra kur blod 456 og bestilles separat på diagnose nr. 2 (blod 389c).

Sykluslengde: 28 dager. Prefasen med priming dose 1 og 2 gis i løpet av siste uke før start av syklus 1.

Behandlingsvarighet inntil 12 måneder avhengig av respons.

Nøytrofile granulocytter ≥ 1,0 x 10⁹/L, trombocytter ≥ 25 x 10⁹/L og Hb ≥ 8 g/dL forutsatt at lave blodverdier ikke skyldes benmargsinfiltrasjon av myelomceller

Se protokoll for studiens in- og eksklusjonskriterier.

Se protokoll

60 min (± 15 min) før hver dose cevostamab:

• Deksametason *) 20 mg iv. Gis før hver dose i syklus 1 og 2, kan ev. utelates fra og med syklus 2 dag 15 hvis pasienten ikke har hatt infusjonsrelaterte reaksjoner på tidligere infusjoner (protokollens tabell 2).
• Paracetamol 750-1000 mg po før hver dose cevostamab
• Antihistamin (cetirizin10 mg po eller deksklorfeniramin 5 mg iv) før hver dose cevostamab
• Når XmAb24306 gis på samme dag som cevostamab, er det ikke nødvendig med gjentatt premedikasjon, men hvis XmAb24306 gis neste dag, må premedikasjon med paracetamol/antihistamin gjentas.

*) Deksametason foretrekkes fremfor alternative steroider, kan ev. erstattes av 80 mg metylprednisolon

Sannsynligvis lav til moderat emetogenisitet. Individuell kvalmebehandling.

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

• Antiviral profylakse: valaciklovir (Valtrex) 250 mg x 2
• Pneumocystisprofylakse og ev. annen infeksjonsprofylakse inkludert substitusjon med immunglobulin er tillatt etter individuell vurdering.
• G-CSF (filgrastim/peg-filgrastim) er anbefalt ved nøytropeni grad 3 eller 4
• Eventuell behandling med andre hematopoietiske vekstfaktorer er tillatt etter institusjonell praksis/retningslinjer

Se for øvrig protokollens seksjon 4.4 fra s. 77 for tillatt/ikke tillatt samtidig medikamentell behandling.

• Pasienten må være godt hydrert før hver dose cevostamab og hver dose XmAb24306.
• Obs. risiko for tumorlysesyndrom (stor tumorbyrde eller andre risikofaktorer) i starten av behandlingen. Økt hydrering og ev. allopurinol/rasburikase ved behov.
• Anafylaksiberedskap må være tilgjengelig
  

   

• Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling
• Ved IRR Grad 1-2: sett ned infusjonsrate til ≤ 50% eller avslutt infusjon (kan så ev. restarte på 50%) (protokoll Appendix 10)
  
  
• Tocilizumab må være tilgjengelig. Tocilizumab (monoklonalt antistoff mot IL-6R) er i denne studien definert som studiemedikament
  
  
• Det må brukes filter med diameter 0,2 eller 0,22 µm ved administrasjon av både cevostamab og XmAb24306. Filteret byttes etter cevostamab når XmAb skal gis etterpå på samme dag.

Målinger:

• Vitale tegn i henhold til aktivitetsplan i protokoll vedlegg 1
• På doseringsdager som krever sykehusinnleggelse, kontroller vitale tegn før infusjon, hvert 30. minutt under infusjonen, ved slutten av infusjonen, og deretter hvert 60. minutt til 6 timer etter avsluttet infusjon. Deretter hver 4. time frem til utskrivning

Behandlingsarm A:

• Pasienten må være hospitalisert i minst 48 timer etter hver priming dose og begge target-dosene cevostamab i syklus 1, og i minst 24 timer etter XmAb24306 i syklus 1. Dette skyldes høy risiko for cytokinfrigjøringssyndrom (CRS), spesielt i begynnelsen av behandlingen.
• I syklus 2 og senere er hospitalisering bare påkrevet hvis det var infusjonsrelaterte reaksjoner i syklus 1. I så fall anbefales hospitalisering i 24 timer etter avsluttet XmAb-infusjon
• Pasienter som ikke krever hospitalisering, må observeres i minimum 90 minutter etter hver avsluttet cevostamabinfusjon med henblikk på feber, frysninger, hypotensjon, kvalme eller andre tegn på infusjonsrelatert reaksjon.
• Eventuell utvikling av CRS behandles med tocilizumab. Se retningslinjer i e-håndbok: Cytokinfrigjøringssyndrom - CRS
  og protokoll seksjon 5.1.1.1
  
  
• XmAb24306 skal alltid gis etter cevostamab, fra og med syklus 2 på samme dag hvis det ikke tidligere har vært signifikante infusjonsrelaterte reaksjoner.
• Minimum observasjonstid mellom avsluttet cevostamab og start av XmAb24306 er 90 minutter.
• Pasienten må observeres nøye i minimum 4 timer etter avsluttet XmAb24306-infusjon i syklus 1-3, minimum 90 minutter etter senere infusjoner.
• Pasienten skal være godt hydrert før infusjon av XmAb24306. Gi eventuelt 500 ml NaCl 9 mg/ml om nødvendig.
• Når XmAb24306 ikke gis på samme dag som cevostamab, må pasienten få premedikasjon med antihistamin og paracetamol som beskrevet under premedikasjon
• Startdosen for XmAb24306 i kohort 1 er 0,02 mg/kg.
• Startdosen kan økes med inntil 100 % av foregående dosenivå for hver etterfølgende kohort (men ikke for enkeltpasienter) til dosebegrensende toksistet nås i en enkelt pasient.
• Se retningslinjer for doseeskalering i protokollens seksjon 3.1.2.2

Behandlingsarm B:

• Pasienten må være hospitalisert i minst 48 timer etter hver priming dose og første target-dose cevostamab i syklus 1. Dette skyldes høy risiko for cytokinfrigjøringssyndrom (CRS), spesielt i begynnelsen av behandlingen.
• Ev. behov for hospitalisering etter senere doser må vurderes individuelt basert på toleranse i prefasen og første fulle dose i syklus 1.

Cevostamab:

Reduksjon i target dose kan vurders etter dosebegrensende toksisitet, se protokoll seksjon 5.1.5.1 s. 108 og Appendix 10. Medisinsk monitor må i så fall konsulteres. Det er ikke anledning til å redusere dosen mer enn én gang i samme pasient.

XmAb24306:

Det er anledning til å redusere XmAb-dosen inntil to ganger i samme pasient ved signifikant doserelatert toksistet. Etter en eventuell dosereduksjon skal dosen ikke økes igjen. Hvis XmAb24306 må seponeres pga. toksisitet, men cevastamab tolereres, kan pasienten eventuelt fortsette med monoterapi med cevastamab.

Etter protokoll

Sannsynligvis ikke vevstoksisk

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Monoklonale antistoffer har generelt lang utskillelsestid, i størrelsesorden 4 uker.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

• Begge medikamenter gir risko for infusjonsrelaterte reaksjoner og cytokinfrigjøringssyndrom (CRS): feber, frysninger, dyspnoe, blodtrykks- og pulsendringer, rygg-/magesmerter, kvalme, brekninger, diaré, utslett.
• Mer alvorlig: hypotensjon, hypoksi, organdysfunksjon, nevrologiske symptomer. Cytopenier.
• Makrofagaktiveringssyndrom (MAS)/HLH som tidligere er beskrevet ved andre T-celleengasjerende bispesifikke anstistoffer (eks. blinatumumab). Har overlappende symptomer med CRS.
• ICANS (protokoll seksjon 5.1.1.2.2). ICE-score x1/døgn iht. prosedyre Nevrologiske bivirkninger/ICANS ved CAR-T-celleterapi og CD3 bispesifikke antistoffer

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema