Klassifisering av tumor og besvarelse av biopsier, cytologiske prøver og operasjonsresektat skal gjøres i henhold til anbefalinger og terminologi gitt ved gjeldende utgave av WHO-klassifikasjon (https://tumourclassification.iarc.who.int/). Den norske patologforenings mal for besvarelse av lungeresektat skal brukes som utgangspunkt for makroskopisk og mikroskopisk undersøkelse.
Remissen bør inneholde opplysninger om radiologiske funn, røykehistorie, tidligere kreftsykdommer, om det er mistanke om primær lungekreft eller metastaser, presis lokalisasjon for biopsi/cytologisk prøve, prøvetakingsmetode og tidligere relevant behandling.
Svar fra patolog skal inneholde:
Endelig prøvesvar fra patolog bør foreligge før behandlingsbeslutning: I følge Pakkeforløp for lungekreft skal histologisk diagnose foreligge innen 4 kalenderdager etter biopsitakning og innen 2 kalenderdager for cytologiske prøver.
Følgende informasjon bør foreligge fra kirurg:
Følgende opplysninger skal angis i patologibesvarelsen:
Grad |
Differensiering |
Histologisk mønster |
---|---|---|
1 |
Høyt differensiert |
Overveiende lepidisk, fravær av eller < 20 % høygradig mønster* |
2 |
Middels differensiert |
Overveiende acinært eller papillært, fravær av eller < 20 % høygradig mønster* |
3 |
Lavt differensiert |
>20 % høygradig mønster, uansett subtype non-mucinøst adenokarsinom |
* Høygradig mønster: solid, mikropapillært, kribriformt eller komplekst glandulært (fusjonerte kjertler eller enkeltceller i desmoplastisk stroma)
Deskriptor |
Utfyllende kriterier (IASLC) |
|
---|---|---|
RX |
Kan ikke vurderes om det foreligger resttumor |
|
R0 |
Ingen resttumor |
|
R1 |
Mikroskopisk resttumor |
|
R2 |
Makroskopisk resttumor |
|
R0(un) |
Ingen sikker resttumor, men ikke alle kriterier er oppfylt |
|
For oppsummering av klassifisering av epiteliale svulster, anbefalt nomenklatur, immunhistokjemiske -og molekylære analyser, se Tabell 14.
Adenokarsinomer vokser ofte perifert i lungen og utgjør ca 50-60 % av ikke-småcellete karsinomer. Hovedtypene er minimale invasive adenokarsinom (MIA; kan være mucinøse eller non-mucinøse), invasive non-mucinøse, invasive mucinøse, kolloide, fetale og enterisk type adenokarsinom. Invasive non-mucinøse adenokarsinom kan deles i subtypene lepidisk, acinært, papillært, mikropapillært og solid. Ofte foreligger det blanding av flere subtyper.
Atypisk adenomatøs hyperplasi (AAH) og adenokarsinom in situ (AIS) er preinvasive lesjoner og forløpere til adenokarsinom.
Plateepitelkarsinomer utgjør ca. 25-30 % av ikke-småcellete karsinomer. Tumor vokser oftest sentralt i relasjon til store bronkiegrener. I henhold til 5. utgave av WHO-klassifikasjonen (WHO Classification of Tumours 5th ed. Thoracic tumours, 2021) deles plateepitelkarsinom i ikke-keratiniserende og basaloide plateepitelkarsinom, samt lymfoepiteliale karsinom. Lymfoepiteliale karsinomer i lunge er mest hyppige i Asia hos yngre, ikke-røykende pasienter, og er assosiert med Epstein Barr-virus.
Udifferensierte ikke-småcellete karsinomer uten spesifikke morfologiske trekk som kjerteldannelse eller forhorning, samt immunhistokjemisk fravær av uttrykk for plateepitelmarkører (p40/CK5) og adenokarsinommarkører (TTF1/napsin A). Dersom det er immunfenotype som plateepitel eller adenokarsinom skal tumor klassifiseres i henhold til immunprofil. Storcellet karsinom er en eksklusjonsdiagnose som kun stilles på resektater. Se også 6.9.4.2.
Består av to morfologisk og immunhistokjemisk ulike komponenter, med differensiering og immunfenotype forenlig med hhv plateepitelkarsinom og adenokarsinom. Tumor må inneholde > 10 % av hver histologisk variant for å klassifiseres i denne gruppen. Diagnosen stilles vanligvis ikke på små biopsier, kun på resektater. Hos unge, aldri-røykere med plateepitelkarsinom i biopsi, må man tenke på muligheten for adenoskvamøst karsinom.
Ekslusjonsdiagnose forbeholdt ikke-småcellete karsinomer som ikke er klassifiserbare på bakgrunn av histologi og IHK. I resektat kan man vurdere muligheten for storcellet karsinom.
Dette er svulster med epiteliale og sarkomlignende (sarkoide) celler. Hovedtypene er: pleomorft karsinom (som kan deles i subtypene pleomorft karsinom, kjempe celle karsinom og spolcellet karsinom), karsinosarkom og pulmonalt blastom. Epitelial differensiering kan være vanskelig å gjenkjenne, og immunhistokjemisk undersøkelse for epiteliale markører er ofte nødvendig.
Dette er udifferensierte til lavt differensierte karsinom med rearrangering av genet nuclear protein in testis (NUTM1) på kromosom 15q14. Svulstene kan oppstå bl.a. i mediastinum/thymus og lunge. Områder med keratinisering kan forekomme. NUT karsinom er derfor en differensialdiagnose til lavt differenseierte plateepitelkarsinom. Dette er imidlertid sjeldne svulster. I en multikohortstudie som inkludert 14 100 pasiener med solide svulster (ikke bare torakale), ble NUT rearrangering funnet i 0,06 % (Stevens et al., 2019). I en norsk studie av 483 lungesvulster ble det ikke funnet uttrykk av NÙT1 poteinet i noen av svulstene (Lund-Iversen, Grøholt, Helland, Borgen, & Brustugun, 2015).
Udifferensierte, høy-gradige tumores karakterisert av inaktivering av SMARCA4 genet pga mutasjoner. Er assosiert med røyking. Komutasjoner i KRAS, STK11 og KEAP1 forekommer hos nesten halvparten av pasientene. Inaktivering av SMARCA4 kan også forekomme hos andre pasienter med ikke-småcellete karsinom.
Dette er sjeldne svulster som utgår fra seromukøse kjertler i bronkialvegg. Subtypene er de samme som for spyttsvulster i hode/hals området. For diagnostikk av denne type svulster henvises det til gjeldende WHO-klassifikasjon.
De nevroendokrine neoplasmene (NENs) i lunge deles inn i to hovedgrupper: 1) Nevroendokrine tumores (NETs) som omfatter typisk og atypisk karsinoid, og 2) Nevroendokrine karsinom (NEK) som omfatter småcellet karsinom (SCLC) og storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC). I WHO 2021-klassifikasjonen (WHO Classification of Tumours 5th ed. Thoracic tumours, 2021) er begrepene «lavgradig» og «nevroendokrin tumor grad 1 (NET G1)» innført for typisk karsinoid, mens begrepene «intermediær grad» og «nevroendokrin tumor grad 2 (NET G2)» er innført for atypisk karsinoid. Begrepene «typisk /atypisk karsinoid tumor» er beholdt og anbefalt brukt. NET og NEK skiller seg fra hverandre klinisk, epidemiologisk, molekylært og histologisk.
NET og NEK skilles histologisk på bakgrunn av arkitektur, antall mitoser / 2 mm2, tilstedeværelse eller fravær av nekroser og celle/kjernemorfologi. Ofte brukte immunhistokjemiske markører er synaptofysin, kromogranin A, INSM1 og CD56. CD56 bør brukes sammen med andre nevroendokrine markører, pga lav spesifisitet.
De karsinoide svulstene i lunge utgjør < 2 % av de maligne svulstene i lunge. Typisk karsinoid er vanligst og utgjør > 70 % av karsinoide tumores (Caplin et al., 2015). Ingen kjente risikofaktorer er identifisert. Sentral/endobronkial vekst er vanligst, men karsinoidene kan også oppstå perifert i lungene. Fjernmetastaser forekommer hos < 5 % av pasienter med typisk karsinoid og hos ca 20-30 % av pasientene med atypisk karsinoid (Rekhtman, 2010). Metastaser til regionale lymfeknuter, lever, skjelett og hjerne er vanligst, men metastaser til bl.a hud, øye og ovarier er beskrevet (Rekhtman et al., 2019).
Diagnostiske kriterier for typisk karsinoid:
Diagnostiske kriterier for atypisk karsinoid:
Som regel er operasjonsresektat og undersøkelse av hele tumor nødvendig for å kunne skille mellom typisk og atypisk karsinoid. Begrepet «Karsinoid tumor ikke nærmere spesifiserbart (karsinoid NOS) kan brukes i følgende situasjoner:
Proliferativ indeks vurdert ved immunhistokjemisk undersøkelse for Ki67 inngår ikke i diagnoskriteriene, siden cutoff-verdier for Ki67 har vært vanskelig å etablere. Iht WHO klassifikasjonen kan allikevel karsinoide tumores med en Ki67 proliferasjonsindeks > 5 % indikere atypisk karsinoid, mens proliferasjonsindeks > 30 % mer sannsynlig representerer NEK. Metastaser fra NET kan ha høyere Ki67 proliferativ indeks sammenlignet med primærtumor.
Tradisjonelt diagnostiseres LCNEC på bakgrunn av arkitektur, celle/kjernemorfologi og >10 mitoser/2 mm2 (median 70 mitoser/2 mm2). Proliferativ indeks inngår ikke i diagnosekriteriene, men Ki67 er som regel > 20 %. Molekylære studier indikerer at LCNEC består av minst to hovedtyper (J. George et al., 2018). Den ene typen har genomiske trekk av småcellet karsinom, med forandringer i RB1 og TP53 genene. Den andre hovedtypen har genomiske trekk av røykeassosiert adenokarsinom med mutasjoner i KRAS, STK11 og/eller KEAP1. En intermediær type, med genomiske trekk av både småcellet karsinom og adenokarsinom, er også beskrevet. Det er foreløpig ikke grunnlag for molekylær klassifisering av LCNEC i vanlig diagnostikk. Det er heller ikke grunnlag for testing for bl.a EGFR-mutasjoner eller ALK- og ROS1-translokasjoner, pga lav forekomst av forandringer i disse genene. Den prediktive verdien av PD-L1 er usikker, men PD-L1-testing anbefales inntil videre (se avsnitt "Målrettet behandling og immunterapi" Storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC)).
Småcellet karsinom utgjør om lag 15 % av all lungekreft. Tumor ligger ofte sentralt i lungen og vokser submukøst langs veggen av større bronkiegrener. I små biopsier har småcellet karsinom karakteristisk histologi. Tumorcellene er små til middels store (vanligvis < 3 x lymfocyttdiameter) og har høy mitoseaktivitet (> 10 mitoser / 2 mm2). Proliferativ indeks inngår ikke i diagnosekriteriene, men Ki67 er vanligvis > 60 %. Ca 90 % av småcellete karsinomer uttrykker nevroendokrine immunmarkører. Småcellet karsinom med dominerende ekspresjon av POU2F3 er assosiert med lavt eller fraværende immunhistokjemisk uttrykk for nevroendokrine markører. Det er foreløpig ikke grunnlag for molekylær klassifisering av småcellet karsinom i vanlig diagnostikk.
Tumortype WHO |
Formulering besvarelse små biopsier/cytologi |
Formulering besvarelse av resektat |
IHK-markører/spesial-farging/molekylær |
---|---|---|---|
ADENOKARSINOM |
|||
Lepidisk adenokarsinom Mucinøst Nonmucinøst |
Adenokarsinom med lepidisk vekstmønster Hvis kun lepidisk: legg til «invasiv komponent kan ikke utelukkes» |
Tumor ≤ 3 cm med ren lepidisk vekst: Adenokarsinom in situ Tumor ≤ 3 cm med dominerende lepidisk vekst OG infiltrerende komponent ≤ 5 mm: Minimalt invasivt adenokarsinom |
IHK: TTF1 Napsin A PD-L1 ALK ROS1 Spesialfarging Vurderes hvis negativ IHK alcian blå (AB) eller PAS: Ved funn av PAS+/AB+ i små biopsier skal tumor klassifiseres som adenokarsinom Molekylær EGFR KRAS BRAF HER2 (ERBB2) RET NTRK NRG1 (inngår ikke i alle panel) MET |
Invasive non-mucinøse adenokarsinom Acinært Papillært Mikropapillært Solid |
Adenokarsinom (beskriv hvilke vekstmønstere som er identifisert) |
Adenokarsinom med dominerende…(fyll inn).. vekstmønster Angi % av hvert vekstmønster Hvis mikropapillær komponent tilstede: Skal alltid angis |
|
Invasivt mucinøst karsinom Blandet mucinøst og nonmucinøst adenokarsinom |
Invasivt mucinøst adenokarsinom (beskriv hvilke vekstmønstre som er tilstede; bruk begrepet mucinøst adenokarsinom med lepidisk mønster dersom rent lepidisk mønster) |
Invasivt mucinøst adenokarsinom |
|
Kolloid adenokarsinom |
Adenokarsinom med kolloid trekk |
Kolloid adenokarsinom |
|
Føtalt adenokarsinom |
Adenokarsinom med føtale trekk |
Føtalt adenokarsinom |
|
Enterisk type adenokarsinom |
Adenokarsinom med enteriske trekk |
Enterisk type adenokarsinom |
|
NSCC (ikke-småcellet karsinom), sannsynlig adenokarsinom |
Hvis positiv for TTF1/napsin A og negativ for p40: Ikke-småcellet karsinom, forenlig med adenokarsinom |
Hvis positiv for TTF1/napsin A: Ikke-småcellet karsinom, forenlig med adenokarsinom |
|
PLATEEPITELKARSINOM |
|||
Keratiniserende (uavhengig av mengde keratin) Ikke-keratiniserende Basaloid (> 50 % basaloid utseende; hvis < 50 %: Med basaloid komponent |
IHK: P40 CK5/6 PD-L1 Ved mistanke om lymfoepitelialt karsinom: CD8, EBER ISH |
||
Lymfoepitelialt karsinom i lunge |
Lymfocyttrikt karsinom med plateepiteldifferensiering, lymfoepitelialt karsinom mulig |
Lymfoepitelialt karsinom |
|
NSCC (ikke-småcellet karsinom), sannsynlig plateepitelkarsinom |
Hvis positiv for p40 og negativ for TTF1/napsin A: Ikke-småcellet karsinom, forenlig med plateepitelkarsinom |
Ikke-småcellet karsinom, forenlig med plateepitelkarsinom |
|
NSCC, NOS – IKKE-SMÅCELLET KARSINOM, IKKE NÆRMERE KLASSIFISERBART |
|||
NSCC, NOS (Ikke tydelig vekstmønster av adeno-, plate- eller nevroendokrin differensiering eller uttrykk av typiske immunmarkører eller negativ slimfarging |
Ikke-småcellet karsinom, ikke nærmere klassifiserbart |
Storcellet karsinom |
Molekylære undersøkelser: Som for adenokarsinom |
NEVROENDOKRINE NEOPLASMER |
|||
Småcellet karsinom |
Småcellet karsinom |
Småcellet karsinom |
IHK: Synaptofysin Kromogranin INSM1 (CD56) Ki67 (hotspots) |
Storcellet nevroendokrint karsinom |
NSCC (ikke-småcellet karsinom) med nevroendokrin morfologi og positive nevroendokrine markører, mulig LCNEC (storcellet nevroendrokrint karsinom) |
Storcellet nevroendokrint karsinom |
|
NSCC (ikke-småcellet karsinom) med nevroendokrin morfologi og negative nevroendokrine markører |
NSCC (ikke-småcellet karsinom) med nevroendokrin morfologi, Kommenter at morfologi er suspekt på LCNEC (storcellet nevroendrokrint karsinom) og at nevroendokrine markører er negative |
Storcellet karsinom med nevroendokrin morfologi |
|
Typisk karsinoid/NET G1 |
Karsinoid tumor/nevroendokrin tumor, men grad kan ikke bestemmes |
Typisk karsinoid/NET G1 |
|
Atypisk karsinoid/NET G2 |
Nevroendokrin tumor, atypisk karsinoid mulig |
Atypisk karsinoid/NET G2 |
|
STORCELLET KARSINOM |
|||
Storcellet karsinom |
NSCC, NOS (diagnosen skal kun stilles på resektat) |
Storcellet karsinom |
Molekylær: Som adenokarsinom |
SARKOMATOID KARSINOM |
|||
pleomorft karsinom kjempecelle-karsinom spolcellet karsinom pulmonalt blastom karsinosarkom |
Ikke-småcellet karsinom med …(fyll inn type komponent tilstede)… Kommenter om det er adeno -eller plateepitelkarsinom-komponent tilstede |
Ikke-småcellet karsinom med…(fyll inn komponent), forenlig med (type sarkomatoid karsinom) |
IHK: Som for adenokarsinom og plateepitelkarsinom Molekylær Som adenokarsinom |
ADENOSKVAMØST KARSINOM |
|||
Adenoskvamøst karsinom |
Diagnosen kan ofte ikke stilles på små biopsier Hvis suspekt: gi en tolkning, spesifiser og kommenter: Dette kan representere adenoskvamøst karsinom |
Adenoskvamøst karsinom (Begge komponenter ≥ 10 %) |
IHK: Som for adenokarsinom og plateepitelkarsinom Molekylær: Som for adenokarsinom |
ANDRE |
|||
NUT karsinom i toraks/mediastinum |
IHK: NUT protein Molekylær: FISH eller NGS |
||
SMARCA4-deficient undifferentiated tumour (SMARCA4-UT) SMARCA4-deficient NSCLC |
IHK: SMARCA4/BRG1 (tap av uttrykk) |
Maligne pleurale mesoteliomer er i WHO 2021 klassifikasjonen delt i to hovedtyper: 1) Lokalisert pleuralt mesoteliom, og 2) Diffust pleuralt mesoteliom. Lokalisert pleuralt mesoteliom er sjeldent med ca 160 rapporterte tilfeller, og kan forekomme i alle aldre og uten asbesteksponering. Kun diffust pleuralt mesoteliom, som i hovedsak skyldes asbesteksponering, er omtalt her og i kapittel 12.
De diffuse pleurale maligne mesoteliomene deles inn i epitelioide, sarkomatoide og bifasiske mesoteliom. Subtype skal angis i diagnose, siden dette er viktig både ift behandlingsbeslutning og prognose (se kapittel 12). Bifasiske mesoteliom består av blandet epitelioid og sarkomatoid komponent (≥ 10 % av hver komponent).
Anbefalte immunhistokjemiske markører for mesoteliale celler er calretinin, D2-40, WT1, CKae1/ae3 og CK5. Disse markørene er ikke mesotelspesifikke, og brukes som regel sammen med andre markører. Calretinin har lavere sensitivitet i sarkomatoide mesoteliom (50-60 %) enn i epitelioide (ca 90 %), mens D2—40 har fhv høy senstivitet i både epitelioide (80-100 %) og sarkomatoide mesoteliom (75-90 %) (Chapel, Schulte, Husain, & Krausz, 2020). For å skille mesoteliom fra karsinom, er flere epiteliale markører anbefalt, deriblant Ber-EP4, claudin 4 og MOC31.
I biopsier og cytologisk materiale (pleuravæske) kan det være vanskelig å skille malign mesotelprolifrasjon fra reaktiv proliferasjon, og påvisning av infiltrasjon av fett -eller lungevev eller nekroser har vært nødvendig for å kunne stille diagnosen. En rekke immunhistokjemiske markører har tidligere vært brukt for å skille mellom neoplastiske og reaktive mesoteliale celler, deriblant EMA, p53 og desmin. Disse er imidlertid lite spesifikke, og ikke anbefalt brukt (Chapel et al., 2020). Nye markører som BRCA-assosiert protein 1 (BAP1), MTAP og CDKN2A kan imidlertid være til hjelp for å skille maligne meosteliale celler fra reaktive, også i biopiser og cytologisk materiale (pleuravæske).
BAP1: Tap av BAP1 uttrykk forekommer i 70-80 av epitelioide mesoteliom, men i < 20 % av de sarkomatoide mesoteliomene (Chapel et al., 2020). Uttrykket er bevart i reaktive mesotelcller. Ved bevart uttrykk kan man imidlertid ikke utelukke muligheten for mesoteliom.
CDKN2A og MTAP: Homozygot tap av CDKN2A forekommer i > 90 % av sarkomatoide mesoteliom (100 % spesifisitet), men ikke ved reaktiv mesotelproliferasjon. Tap av CDKN2A kan påvises ved FISH eller NGS. p16 immunhistokjemi er ikke anbefalt, pga dårlig korrelasjon med tap av CDKN2A. Ko-delesjon av methylthioadenosin phosphorylase (MTAP)-genet er vanlig, og MTAP kan derfor brukes som surrogatmarkør for CDKN2A. Tap av uttrykk for MTPA ved immunhistokjemisk undersøkelse er korrelert med homozygot tap av CDKN2A (sensitivitet 65-88 %, spesifisitet 96-100 %) (Chapel et al., 2020). Se Figur 13.
I epitelioide mesoteliom er morfologisk trekk som kjerneatypi, mitoserate og nekroser av prognostisk betydning (Kadota et al., 2012). På bakgrunn av dette, er det i WHO 2021-klassifikasjonen anbefalt gradering av epitelioide mesoteliom som lavgradig eller høygradig basert på scoring av kjernegrad og forekomst av nekroser. Gradering kan i noen tilfeller gjøres på biopsier, under forutsetning av at det er nekroser og tilstrekkelig tumorceller tilstede.
Gradering av pleuralt diffust epiteloid mesoteliom |
Score |
|
---|---|---|
Kjerneatypi |
Lett |
1 |
Moderat |
2 |
|
Grov |
3 |
|
Mitoserate |
Lav mitoserate: ≤ 1 mitose/2 mm2 |
1 |
Intermediær mitoserate: 2-4 mitoser/2 mm2 |
2 |
|
Høy mitoserate: ≥ 5 mitoser/2 mm2 |
3 |
|
Kjernegrad I: Sum 2 eller 3 |
Sum |
|
Kjernegrad II: Sum 4 eller 5 |
||
Kjernegrad III: Sum 6 |
||
Nekroser |
Tilstede |
|
Ikke tilstede |
||
Overall tumorgrad |
||
Lavgradig |
Kjernegrad I, eller |
|
Kjernegrad II uten nekroser |
||
Høygradig |
Kjerngrad II med nekroser, eller |
|
Kjernegrad III med/uten nekroser |
Histologisk undersøkelse av preoperativ nålebiopsi, ev. cytologi, supplert med immunhistokjemi er vanligvis tilstrekkelig for diagnose, men i noen tilfeller kan subtyping være vanskelig i små biopsier. Dersom man etter radiologisk diagnostikk og tverrfaglig diskusjon konkluderer med operabilitet, er invasiv preoperativ histopatologisk diagnostikk ikke nødvendig. Dersom man konkluderer med preoperativ onkologisk behandling bør man ta en biopsi før oppstart behandling.
De epiteliale thymussvulstene utgår fra epiteliale celler i mediastinalt eller ektopisk thymusvev og kjennetegnes ved thymus-lignende differensiering, med bl.a lobulært vekstmønster, perivaskulær oppklaring av stroma og tumorinfiltrerende, umodne T-lymfocytter. I WHO 2021-klassifikasjonen er det noen endringer i subtyping av epiteliale thymussvulster sammenlignet med tidligere klassifikasjoner. I tillegg er diagnostiske kriterier for de ulike subtypene angitt som «essensielle», samt «ønskelige» (Marx et al., 2022). For klassifisering og diagnostiske kriterier, se Tabell 13.
Thymussvulster uttrykker cytokeratiner, alltid AE1 subtyper, oftest subtyper 5/6 og 7, varierende subtyper 14 og 19. Ekspresjonsmønsteret av subtyper korrelerer i noen grad med type thymom. Thymuskarsinomer er ofte positive for CD5 og CD117. Lymfocyttpopulasjonene korrelerer i høy grad med thymomtype. Medullære thymocytter er T-celler som er CD3+, CD4+ eller CD8+, CD1a-, CD99- og TdT-, og B-celler som er CD20+. Kortikale thymocytter er T-celler som er CD3+, CD4+CD8+, CD1a+, CD99+ og TdT+.
Differensialdiagnoser avhenger av svulsttype. Viktigste differensialdiagnose ved thymom type A er thymom type B3, samt andre epiteliale og mesenchymale svulster. En aktuell differensialdiagnose ved thymom type B1 er T-lymfoblastisk lymfom. Differensialdiagnose ved thymom type B3 er på den ene siden thymom type A, og på den andre thymuskarsinom. Differensialdiagnose ved mistanke om thymuskarsinom er metastase, først og fremst fra lungekarsinom.
Anbefalte immunhistokjemiske undersøkelser er et panel med pan-cytokeratin, CD3, CD4, CD8, TdT, CD20, CD5 og CD117. Ved differensialdiagnose mot T-lymfoblastisk lymfom gjøres klonalitetsanalyse av T-cellereseptor genrearrangering. Ved differensialdiagnose mot metastase gjøres immunhistokjemisk farging for cytokeratinsubtyper og organspesifikke markører.
Genomiske data fra The Cancer Genome Atlas (TCGA) viser at GTF2I mutasjonen L424H er unik for thymomer (overall ca 38 %), med størst frekvens i thymom type A (nær 100 %) og AB (70 %) (Radovich et al., 2018). Andre gener som ofte er mutert i thymom, er HRAS, NRAS og TP53. Mutasjoner i HRAS forekommer overveiende i thymom type A og AB, mens mutasjoner i NRAS og TP53 er mere vanlig i thymom type B2 og B3, samt thymuskarsinom (Massoth et al., 2020). KMT2A-MAML2-fusjon er beskrevet i thymomer, men synes å være begrenset til type B2 og B3. YAP1-MAML2-fusjon er beskrevet i metaplastisk thymom. Forandringer i drivergener som er viktige ved behandlingsvalg er ikke detektert i thymom. Thymomer har lav tumormutasjonsbyrde (Radovich et al., 2018), og har ofte utbredt og sterkt uttrykk av PD-L1 (Padda et al., 2015).
Genomisk er det få likheter mellom thymom og thymuskarsinom. Vanligste genforandring i thymuskarsinom er tap av kromosom 16q. Forandringer i drivergener som er viktige for behandling er heller ikke detektert i thymuskarsinom. I likhet med thymomene, er det ofte utbredt og sterkt uttrykk av PD-L1 (Padda et al., 2015).
Diagnose |
Nødvendige kriterier |
Ønskelige kriterier |
Kommentarer |
---|---|---|---|
THYMOM |
|||
Type A thymom (ca 11-12 %) |
|
Sterkt uttrykk av epiteliale markører |
|
Type AB thymom (ca 25 %) |
|
TdT ihk for vurdering av mengde TdT+ celler (utelukke type A, som er aktuell differensial diagnose) |
|
Type B1 thymom (ca 17 %) |
|
|
|
Type B2 thymom (ca 26-28 %) |
|
Keratin, p40, p63: Uthever den økte tettheten av epiteliale celler |
|
Type B3 thymom |
|
|
|
Mikronodulært thymom med lymfoid stroma |
lymfocyttrikt stroma uten epiteliale celler |
CD20+/CD79a positive B-celler dominerer i lymfoid stroma |
|
Metaplastisk thymom |
|
|
|
Lipofibroadenom (sjelden, 6 rapporterte kasus) |
|
||
THYMUSKARSINOM (ca 20 % av epiteliale thymussvulster) |
|||
Plateepitelkarsinom (ca 70-80 % av thymuskarsiomene) |
|
|
|
Basaloid karsinom (<5 % av thymuskarsinomene) |
|
P40+ og/eller KIT (CD117)+Immunostaining Negative for TTF1, nevroendokrine markører og NUT |
|
Lymfoepitelialt karsinom (1,3-6 % av thymuskarsinomene) |
|
EBER-ish ikke nødvendig for diagnose, men positiv EBER-ish støtter diagnosen |
Tumorcellene er postivie for pan-CK, p63 og p40. Varierende positivitet for CD5 og CD117 |
NUT karsinom (andel NUT karsinom i mediastinum/thymus vanskelig å anslå siden disse også kan oppstå i lunge og vokse inn i mediastinum) |
|
||
Klarcellet karsinom (sjeldne; ca 25 rapporterte kasus) |
|
|
|
Lavgradig papillært karsinom (ca 3 % av thymuskarsinomene) |
|
Ihk nødvendig for å utelukke metastase fra andre papillære svulster (lunge, pleura, gld. thyreoidea mm) |
|
Mucoepidermoid karsinom (ca 2,5 % av thymuskarsinomene) |
|
Påvsning av MAML2 rearrangering støtter diagnosen, men fravær av MAML2 rearrangering utelukker ikke MEC |
|
Thymuskarsinom med adenoid cystisk karsinom (ACC) -lignende trekk (sjelden, < 10 rapporterte kasus) |
|
Ihk:
|
Vanligst lokalisasjon: Fremre mediastinum |
Enterisk type adenokarsinom (<5 % av thymuskarsinomene) |
|
Ihk: Uttrykk for minst en av flg markører: CK20, CDX2, MUC2. |
Metastase fra kolorektalt adenokarsinom eller adenokarsinom i lunge (intestinal/enterisk type) må utelukkes |
Adenokarsinom NOS (<5 % av adenokarsinomene) |
|
Ihk nødvendig for å ekskludere metastaser/andre adenokarsinom i thymus |
Ihk:
|
Adenoskvamøst karsinom (insidens ukjent) |
|
Ihk: Uttrykk av p63/p40 og/eller CK5/6 i plateepitelkomponent |
|
Sarkomatoid karsinom (ca 2,5-10 % av thymuskarsinomene) Karsinosarkom |
|
Ihk I noen tilfeller nødvendig (epiteliale markører, CD117) |
|
Udifferensiert karsinom (2,5 % av thymuskarsinomene) |
|
Ihk/molekylære analyser må også inkludere uttrykk av NUT eller BRG1 (SMARCA4) eller forandringer i NUT1 (rearrangering) eller SMARCA4 (tap) |
|
Thymus karsinom NOS |
|
||
NEVROENDOKRINE NEOPLASMER |
|||
Typisk karsinoid |
|
Ihk:
|
|
Atypisk karsinoid |
|
||
Nevroendokrine karsinom |
|||
Småcellet karsinom |
|
||
Storcellet nevroendokrint karsinom |
|
Påvisning av inaktiverende TP53 mutasjon og/eller tap av RB1 kan være til diagnostisk hjelp i noen kasus |
Ved thymektomi bør kirurg merke preparatet slik at orientering bevares og medfølgende strukturer som innominate vener (høyre og venstre brachiocephalicus), lungevev, perikard og nervus phrenicus er tydelig identifiserbare. Ved umerket preparat tusjer patolog reseksjonsflatene, ev. med flere farger dersom orientering fremgår av makropreparatet.
I patologiremissen bør følgende fremgå: Pasient- og rekvirentidentifikasjon, relevante opplysninger om sykehistorie, i tillegg til radiologisk beskrivelse.
Besvarelse av små biopsier skal inneholde følgende: Type prosedyre/materiale, tumortype og subtype iht siste WHO klassifikasjon. Besvarelse av operasjonsresektat skal inneholde følgende informasjon:
Ved bruk av IHK for å skille mellom plate- og adenokarsinom, skal det brukes minimalt med markører for å sikre tilstrekkelig materiale til øvrige molekylære analyser (se Figur 14). Dobbeltfarging kan benyttes for å spare materiale.
Validert immunhistokjemisk test for PD-L1 skal gjøres som rutinemessig ledd i primærdiagnostikk («reflekstesting») på alle NSCC. Biopsimateriale anbefales, men cytologi kan også benyttes (Skov & Skov, 2017). Primært anbefales testkit med antistoff 22C3 (Dako), alternativt kan også antistoff SP263 (Ventana) benyttes. Andre PD-L1-antistoff anbefales ikke brukt. Andel tumorceller med PD-L1-uttrykk (tumor proportion score - TPS) skal angis med minimum følgende kategorier: <1 %, 1-49 %, 50-74 % og 75-100 % (se avsnitt "Førstelinjes behandling, ikke-plateepitelkarsinom, ikke-mutert i Medikamentell behandling i førstelinje) (Aguilar et al., 2018). PD-L1-uttrykket i immunceller vurderes ikke.
Alle ikke-småcellete karsinom av ikke-plateepitelkarsinomtype skal testes for uttrykket av ALK og ROS1 protein i tumorcellene. Se Figur 14.
Pga økende tilgang til målstyrt behandling, også via kliniske studier, er det nå mange gener som bør undersøkes mtp behandlingsrelevante forandringer (oppsummert i Tabell 14). Nestegenerasjonssekvensering (NGS) anbefales derfor framfor enkeltgenanalyser, men enkeltgenanalyser f.eks mtp EGFR- og KRAS-mutasjoner (hotpots) kan vurderes. Er det påvist mutasjoner i EGFR eller KRAS, er det ikke nødvendig med NGS siden forandringer i «driver-gener» som regel er gjensidig ekskluderende. Det er fortsatt ikke-småcellete karsinomer unntatt plateepitelkarsinom som skal testes. Siden resultat av molekylære analyser styrer behandlingsvalg for pasienter med avansert sykdom, er det viktig at resultatet av molekylære analyser foreligger innen < 10 arbeidsdager. For å unngå forsinkelser i behandlingsbeslutning anbefales det at molekylære analyser bestilles samtidig med eventuelle immunhistokjemiske analyser nødvendige for subklassifisering av tumor. Adjuvant behandling med osimertinib for pasienter med EGFR ekson 19-delesjoner eller L858R i ekson 21 forutsetter også at EGFR-status på pasienter som blir operert bør foreligge innen 14 dager etter operasjon, med mindre det er gjort analyse av diagnostisk biopsi..
For pasienter som er aktuelle for neoadjuvant kjemoimmunterapi, må EGFR- og ALK-svar (samt PD-L1) foreligge før beslutning om slik behandling tas.
Se for øvrig Figur 14.
Gen |
Type genforandringer |
Funksjon |
Forekomst |
Analysemetode |
Pasientkarakteristika |
Behandling |
Kommentar |
---|---|---|---|---|---|---|---|
EGFR |
Mutasjoner (substitusjonsmutasjoner, InDels), ekson 18-21 |
RTK |
12-15 % |
DNA sekvensering |
Ikke-røykere > røykere |
Ja |
Ekson 20-insersjoner ikke aktuell for standard terapi |
ALK |
Rearrangering; |
RTK |
2-5 % |
IHK (screening), FISH, NGS |
Ikke-røykere > røykere |
Ja |
IHK antistoff anbefalt:5A4 (Novocastra), D5F3 (Cell signaling) |
ROS1 |
Rearrangering, mange fusjkonspartnere |
RTK |
1-2 % |
IHK (screening), FISH, NGS |
Ikke-røykere > røykere |
Ja |
IHK antistoff anbefalt: D4D6 fra Cell Signaling Technology og SP384 fra Ventana Medical Systems |
KRAS |
Substitusjonsmutasjoner; hotspots kodon 12, 13 og 61 |
30 % |
DNA sekvensering |
Røykere >> ikke-røykere |
Ja, kliniske studier (kun G12C) |
||
BRAF |
Substitusjonsmutasjoner (V600E) |
Thr/Ser kinase |
2-3 % |
DNA sekvensering |
Ja |
Non V600-mutasjoner ikke aktuell for BRAF-rettet behandling |
|
RET |
Rearrangering |
RTK |
1-2 % |
FISH, NGS |
Ikke-røykere > røykere |
Ja |
|
ERBB2 (HER2) |
|
RTK |
2 % |
DNA sekvensering, FISH, IHK |
Ikke-røykere > røykere |
Ja, kliniske studier |
|
NTRK |
Rearrangering |
RTK |
1 % |
IHK (screening), FISH, NGS |
Ja |
TRKA, TRKB og TRKC |
|
MET (Awad et al., 2016) |
|
RTK |
3 % |
Mutasjoner: DNA sekvensering Ekson 14 skipping: RNA-NGS/hybrid capture Amplifikasjon: FISH, NGS |
Røykere > ikke-røykere |
Ja |
Ved påvist mutasjon i ekson 14 anbefales RNA basert NGS, ev. hybrid capture for påvisning av ekson 13-15 fusjonstranskript |
NRG1 |
Rearrangering |
Ligand til Erbb3 |
Ca 0,3 % (alle typer NSCLC), ca 30 % IMA |
FISH, NGS (RNA/hybrid capture) |
Mucinøse adenokarsinom > andre ADC |
Ja, kliniske studier |
Inngår ikke i alle NGS-panel |
Forkortelser: RTK: reseptor tyrosin kinase; Thr: threonin; Ser: serin; InDels: insersjons og delesjonsmutasjoner; IMA: invasivt mucinøst adenokarsinom; ADC: adenokarsinom; FISH: fluorescens in situ hybridisering; NGS: nestegenerasjonsekvensering; IHK: immunhistokjemi.
Prøvetaker: Det er viktig å sikre mest mulig biopsimateriale/cytologisk materiale. Dersom det er tatt mange biopsier kan disse legges på separate glass. Dette kan bidra til en mer effektiv utnyttelse av materialet, da ulike glass kan brukes til ulike undersøkelser.
Prøvematerialet: Optimal fikseringstid for små er biopsier 6-12 timer. Lang fikseringstid, samt dekalsinering, kan medføre dårlig DNA- og RNA-kvalitet. Ved lite prøvemateriale bør patolog, ev. i samråd med kliniker, vurdere om molekylærpatologisk undersøkelse skal prioriteres foran ev. immunhistokjemisk undersøkelse.
Det bør tilstrebes at resultat med tolkning av ev. relevante genforandringer kommer klart fram i rapporten. For oversikt over gener som er aktuelle for testing, se Tabell 14. Se også Figur 14. Den molekylærpatologiske svarrapporten bør inneholde følgende informasjon:
Sirkulerende cellefritt tumor-DNA (ctDNA) er DNA som frigjøres til sirkulasjonen fra bl.a apoptotiske og nekrotiske tumorceller, og kan også sannsynligvis frigjøres fra levende tumorceller. I tilfeller hvor biopsitaking er vanskelig eller hvor biopsi/cytologisk materiale ikke er egnet for EGFR-analyse, kan validert EGFR-analyse av plasma brukes. Det er anbefalt og enten bruke Cobas EGFR Mutation test v.2 CE-IVD (Roche, Basel, Switzerland) som er godkjent av US Food and Drug Administration eller Therascreen mutation kits (Qiagen, Hilden, Germany) som er godkjent av European Medicines Agency. Analyser av ctDNA forutsetter optimal logistikk og metode for håndtering av blodprøve, nøye beregninger av deteksjonsgrenser, omfattende validering av metode og fortløpende kvalitetskontroll. Ved negative analyseresultat skal det angis at mutasjon ikke er detektert, men at dette ikke utelukker at mutasjon er tilstede i tumor. Når det gjelder preanalytisk håndtering av blod, henvises det til The European Committee for Standardization (CEN), Standardization and improvement of generic pre-analytical procedures for in vitro diagnostics for personalized medicine (SPIDIA4P) og International Organization for Standardization (ISO) for oppdaterte retningslinjer.