Naturlige hormoner

Hos noen kvinner oppnår man ikke god symptomlindring med ikke hormonelle alternativ (se under). Dersom kvinnen har betydelige plager og lav risiko for residiv av sin brystkreftsykdom kan man vurdere å seponere bruk av endokrin behandling eller bruke østrogen for en kort periode (fortrinnsvis lokal behandling om plagene tilsier dette, men ikke samtidig med bruk av aromatasehemmer) (ikke mer enn 5 år). I slike situasjoner er det viktig med informasjon til pasienten om de usikkerheter som foreligger.

En randomisert, kontrollert studie (HABITS) viste en tre ganger økning i risiko for en ny primær eller et lokalt tilbakefall av brystkreft hos kvinner som brukte østrogensupplement («hormonal replacement therapy» (HRT)) (Holmberg, Iversen, et al., 2008). Den andre av de to randomiserte studiene som foreligger (Stockholmsstudien), viste ikke økt residivrisiko (von Schoultz & Rutqvist, 2005). Disse to studiene belyser ikke effekten av østrogen alene (i begge ble gestagen benyttet i tillegg, men på forskjellig måte). Østrogen­bruk alene har til nå kun vært rapportert hos tidligere friske (dvs ikke brystkreft), hvor det er funnet lavere risiko for å utvikle brystkreft enn ved bruk av kombinasjonspreparater. Da vi ikke har andre data tilgjengelige for sikkerhet ved bruk etter brystkreft, frarådes på generelt grunnlag bruk av østrogen etter brystkreft. Gestagen i seg selv kan være effektivt for hete­tokter og var mye brukt tidligere, men tillegg av gestagen til østrogen synes klart å øke risikoen for å utvikle brystkreft. En bør derfor være tilbakeholden med å bruke gestagen alene til brystkreftopererte kvinner.

Ca. 40 % av alle postmenopausale kvinner vil oppleve symptomer på vaginal tørrhet, kløe og urinveissymptomer. I motsetning til hetetokter, vil denne plagen gjerne øke med tiden fra menopause. Tamoxifen har noe østrogenlignende effekt i vagina og endometriet og gir derfor mindre vaginaltørrhet enn aromatasehemmere (AI). Med økende bruk av aromatasehemmere, vil problemet med atrofisk vaginitt øke. Både systemisk og vaginalt østrogen er effektiv behand­ling, men det er mulig vaginal behandling virker best. Ved vaginal behandling kan man bruke lavere doser østrogen enn ved systemisk behandling. Lokal østrogen-applikasjon øker sirkulerende østradiol til et slikt nivå at det må antas å kunne interferere med terapeutisk effekt hos AI brukere (Kendall, Dowsett, Folkerd, & Smith, 2006). Bruk av østrogener lokalt er derfor kontraindisert hos pasienter som bruker aromatasehemmere. Man kan evt. vurdere å skifte fra AI til tamoxifen for at kvinnen skal kunne benytte vaginalt østrogen.

Planteøstrogener

Planteøstrogen (fytoøstrogener) er naturlige, kjemiske forbindelser fra planter som har strukturell likhet med østrogener og som kan påvirke østrogenreceptorer (Madsen, 2009). Kilder til planteøstrogener er bl.a. soya, rødkløver, linfrø og nattlys. Soya i mat kan trygt benyttes, men det er ikke holdepunkt for at planteøstrogener er virksomme mot overgangsalderplager. Planteøstrogener som ekstra kostholdstilskudd i form av f.eks. kapsler trenger ytterligere studier før en kan vurdere effekt og sikkerhet (Fritz et al., 2013; Kucuk, 2017; F. F. Zhang et al., 2017).

Syntetiske hormoner

Tibolone (Livial) er en syntetisk forbindelse med svak østrogen, progesteron og androgen-agonistisk virkning (Kenemans et al., 2009). Det virker godt på hetetokter og vaginal tørrhet. Tibolone hemmer enzymet sulfatase i brystet. Sulfatase regulerer dannelsen av østrogen og reduserer derved østrogenstimuleringen. I humane brystceller vil tibolone hemme proliferasjon, og medika­mentet stimulerer apoptose i brystkreftcellelinjer (Gompel et al., 1997). Tibolone gir ikke økt bryst-tetthet, og en stor studie (Beral, 2003) viste at assosiasjonen med brystkreft var mindre enn ved bruk av HRT, men høyere enn ren østrogenbehandling. Imidlertid er en større prospektiv, randomisert, placebo-kontrollert studie med tibolone til brystkreftopererte nylig stoppet fordi sikkerheten ved preparatet ikke var lik placebo (LIBERATE trial, Organon 8). Vi kan derfor ikke anbefale tibolone brukt til brystkreftopererte kvinner.

Det er utført få kliniske, randomiserte studier på ikke-hormonelle behandlingsalternativer. Placebo-effekten synes å spille en viktig rolle både i forbindelse med medikamentinduserte hetetokter og i behandlingen av disse. Det er rapportert effekt på hetetokter hos 25–70 % av placebo-behandlede pasienter (H. D. Nelson et al., 2006). Studier med akupunktur har vist varierende resultat (Borud, Alraek, & White, 2010; Deng et al., 2007). Studiene er generelt små, og gir ikke grunnlag for sikre konklusjoner. Hetetokter er mer uttalt hos kvinner som er overvektige eller som røyker. Mange kvinner forteller om symptom­bedring ved fysisk aktivitet. Avslapningsteknikker kan ha god effekt hos noen og hypnose har vist ca. 60 % reduksjon i hetetokter i en pilotstudie (Elkins, Marcus, Stearns, & Hasan, 2007).

Anti-depressiva har vært prøvd ut mot østrogenmangelsymptomer ved adjuvant antihormonell behandling hos tidligere brystkreftopererte kvinner (Henry et al., 2018).

SSRI (selektive serotonin reopptak inhibitorer) og SNRI (selektive noradrenalin reopptak inhibitorer) har en virkningsmekanisme i forhold til effekt på østrogenmangelsymptomer som er ukjent og uavhengig av deres antidepressive effekt. De har en del bivirkninger som hode­pine, kvalme, redusert appetitt og 10–20 % avbryter behandlingen pga disse bivirkningene. Effekten er bedre enn placebo, men generelt dårligere enn for HRT.

Man skal være oppmerksom på risiko for interaksjon mellom antidepressiva og tamoxifen; SSRI/SNRI (for eksempel Seroxat (paroxetin), Fontex (fluoksetin), Efexor (venlafaxin), Zoloft (sertralin) og Cipramil (citalopram) og Cipralex (escitalopram)) konkurrerer om binding til cytokrom P450 2D6 (CYP2D6)), som aktiverer tamoxifen gjennom konvertering til 4-hydroxy-N‑desmethyltamoxifen (endoxifen) (M.P. Goetz et al., 2007). Graden av hemming av CYP2D6 er forskjellig, fra irrever­sibel (paroxetin) til svak hemming (for eksempel venlaflaxin og cipralex). Selv om den potensielle kliniske betydning av slike interaksjoner med tanke på behandlingseffekten av tamoxifen ennå er uklar (Aubert et al., 2009; Schroth et al., 2009), er det nylig rapportert at paroxetin i kombinasjon med tamoxifen øker brystkreftdødelighet (C. M. Kelly et al., 2010). Dette oppfattes å være på grunn av hemming av tamoxifen. Studien viste ikke slike effekter når tamoxifen var kombinert med andre SSRI/SNRI (fluoxetine, sertraline, citalopram, venlaflaxine). Likevel utelukkes det ikke at det kan være ugunstige effekter av å kombinere tamoxifen med en av disse. I andre studier har det blant annet vært sett hemmende effekter av aktivering av tamoxifen ved samtidig bruk av fluoxetin. Inntil resultater fra ytterligere studier foreligger, anbefales det å benytte antidepressiva med svak/ingen hemming av CYP2D6 (venlaflaxin og citalopram), der hvor det er klar indikasjon for å benytte slik medikasjon i kombinasjon med tamoxifen. I en del tilfeller kan dette også være på bakgrunn av betydelige plager med hetetokter, selv om en da primært bør vurdere andre behandlingsvalg.

Gabapentin (Neurontin) brukes oftest i behandling av epilepsi og kroniske smerter. Medika­mentet er også rapportert å gi god effekt på hetetokter, men resultatene så langt er begrenset, og man trenger mer data for å gi endelige anbefalinger. Svimmelhet og trøtthet kan være et problem hos opptil 20 %, men vil raskt avta og er oftest borte etter 4 ukers bruk (Butt, Lock, Lewis, Ross, & Moineddin, 2008; Toulis, Tzellos, Kouvelas, & Goulis, 2009).

Clonidin er en alfa-adrenerg agonist som tidligere ble benyttet til behandling av hypertensjon. Medikamentet har opp til moderat effekt på behandling av hetetokter (40–50 % reduksjon) (H. D. Nelson et al., 2006). Bivirkninger som kan opptre er munntørrhet, søvnvansker og trøtthet.

For kvinner med moderate til kraftige hetetokter, kan man benytte SSRI/SNRI dersom pasien­ten ikke benytter tamoxifen (vurderes som førstevalg ved siden av gabapentin (se nedenfor)). Dersom pasienten benytter tamoxifen og trenger antidepressiv behandling (som også vil være gunstig for hetetoktene), bør det velges et middel med svak/ingen hemming av CYP2D6. Dersom ikke pasienten trenger antidepressiva, bør en vurdere andre behandlings­alternativer for hetetokter primært. Hvis det likevel er aktuelt å benytte SSRI/SNRI, bør det velges et middel med svak/ingen hemming av CYP2D6 (for eksempel venlafaxin eller citalopram).

Behandlingsforslag når SSRI/SNRI ønskes benyttet:

• Venlafaxin (Efexor) 37,5 mg daglig, økende til 75 mg daglig etter en uke.
• Paroxetin (Seroxat) 10 mg økende til 20 mg daglig etter en uke dersom symptomene vedvarer. Bør ikke benyttes sammen med tamoxifen.
• Hvis ikke tamoxifen benyttes og venlafaxin ikke har effekt, er det grunn til å skifte til paroxetin og vice versa.

SSRI og SNRI er kontraindisert hos kvinner som bruker monoaminoksidase inhibitorer (Aurorix (moklobemid)) og skal brukes med forsiktighet hos kvinner med bipolar eller manisk depresjon fordi det kan gi mani (M. Hickey et al., 2008). Dersom behandlingen ikke har effekt innen 4 uker, så vil den trolig ikke ha effekt.

Gabapentin kan benyttes i opptrappende doser til 900 mg/døgn (nedre doseområde ved epilepsi-behandling). Det ser ikke ut til å være noen tilleggsgevinst ved å bruke gabapentin i tillegg til SSRI/SNRI (Loprinzi et al., 2007).

Catapressan i dosering 25–75 mikrogram 2 ganger daglig kan benyttes. Tilgjengelig preparat er nå kun Carexarit. Doser som brukes for å behandle hetetokter ser ikke ut til å ha effekt på blodtrykket (Pandya et al., 2000).

Det er kommet noen publikasjoner som viser effekt av peroral oxybutinin mot hetetokter (Leon-Ferre et al., 2020; Simon, Gaines, & LaGuardia, 2016). Studiene har benyttet peroral formulering. Det rapporteres om bivirkninger som munntørrhet og urineringsvansker. Medikamentet foreligger i Norge kun som plaster (Kentera) med indikasjon urge inkontinens.

Ikke hormonelle behandlingsalternativ inkluderer Replens eller Repadina Plus som er tilførsel av fuktighet. Dette er ikke så effektivt som østrogen. Dersom Replens/Repadina Plus ikke har effekt, bør man vurdere vaginalt østrogen/østriol dersom pasienten ikke bruker aromatase­hemmer. Andre glidemidler og saliva kan ha god effekt på vaginal tørrhet.

Libido er avhengig av både østrogennivå og testosteronnivå. Peroral eller transdermal østrogen vil i utgangspunktet ikke anbefales etter brystkreft. Vaginal østrogen kan potensielt være aktuelt for pasienter som ikke benytter aromatasehemmere. Dersom det ikke er motforestillinger mot østrogen vil medikamentell behandling mot redusert libido vanligvis starte med å optimalisere østrogenerstatningen og deretter legge til testosteron. Det anbefales i så fall at østrogenbehandlingen gis vaginalt (eller transdermalt dersom det er besluttet å gi systemisk) for å unngå førstepassasje-effekten i lever. Når østrogen ikke skal/kan benyttes, kan det være grunnlag for å gi testosteron alene. Men selv om testosteronbehandling er effektivt for kvinner med redusert sexlyst, skjer det en perifer omdanning av testosteron til østrogen og undergrupper av brystkreft uttrykker også androgenreseptor. Dette gjør at den enkelte pasient må informeres om disse forhold, og at vi så langt ikke har tilstrekkelig data på betydningen. En mindre studie av testosteronbehandling i kombinasjon med aromatasehemmere til kvinner med gjennomgått brystkreft viste at det ikke var noen tilbakefall av brystkreft eller økning i østrogen (Glaser & Dimitrakakis, 2015).

Når det gjelder risiko for residiv ved inneliggende hormonspiral etter brystkreft foreligger det lite dokumentasjon. Det betyr at vi ikke kan gi evidensbaserte vurderinger av denne problem­stilling. Som et utgangspunkt for valg av prevensjon etter brystkreft, anbefales ikke hormon­spiral som førstevalg. Dersom pasienten har inneliggende hormonspiral fra før diagnosen brystkreft, bør grunnlaget for å videreføre denne prevensjonsmåte vurderes. Hvis den har sittet inne i flere år, oppfattes det som lite sannsynlig at dette vil medføre risiko (hormon-nivået avtar med tiden).