Febril nøytropeni, høy risiko for alvorlig forløp
Anbefaling
Sterk anbefaling for å gi antibiotika. Standard eller alternativ behandling velges ut fra pasient og situasjon.
Behandling
Anbefalingen gjelder for pasienter med febril nøytropeni og høy risiko for alvorlig forløp. Klinisk skjønn er viktigst for vurdering av risiko.
Febril nøytropeni er en alvorlig og potensielt livstruende tilstand hos pasienter som mottar cellegiftbehandling.
Høy risiko for alvorlig forløp kan forventes hos stamcelletransplanterte pasienter og hos pasienter med: solide svulster med underliggende komorbiditet, akutt leukemi, lymfom og nevroblastom som har fått deksametason i induksjonsfasen.
Start behandling med antibiotika så raskt som mulig innen en time.
Behandlingsvarighet vurderes fortløpende ut ifra kliniske forhold, se "Praktisk".
Standardbehandling
- Gentamicin iv 6 mg/kg x 1
- + Benzylpenicillin iv 3 g x 4
Spesielle hensyn
Amming
Gentamicin
Kan brukes. Liten absorpsjon fra barnets tarmkanal. Risiko for påvirkning av barnet er lav ved bruk av terapeutiske doser.
Benzylpenicillin
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Gravid
Gentamicin
Gentamicin eller tobramycin bør kun brukes ved alvorlige infeksjoner i svangerskapet. Det er ikke påvist økt risiko for strukturelle misdannelser etter bruk av gentamycin eller tobramycin i første trimester.
Aminoglykosider bør unngås i andre og tredje trimester fordi det ikke kan utelukkes at legemiddelet kan påvirke barnets hørsel. Både hørsels- og vestibularisskader har vært rapportert hos barn etter bruk av streptomycin og kanamycin under graviditet. Imidlertid er det ingen rapporter på ototoksisitet etter bruk av gentamicin eller tobramycin. Risikoen for toksisitet reduseres ved å unngå høy total kumulativ dose, langvarig behandling og samtidig behandling med andre oto- eller nefrotoksiske legemidler. Enkeltdose representerer trolig liten risiko. Kvinnens nyrefunksjon bør overvåkes.
Benzylpenicillin
Kan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Nedsatt nyrefunksjon
Gentamicin
Det er flere tilstander og faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av nyreskade og hvor man bør utvise forsiktighet med med bruk av aminoglykosider.
Kroniske tilstander: Alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter eller hos organtransplanterte.
Akutte tilstander: Tegn til betydelig hypovolemi eller sirkulasjonssvikt.
Benzylpenicillin
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Penicillin bivirkning
Benzylpenicillin
Pasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin straksreaksjon
Benzylpenicillin
Pasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Behandlingsalternativer
Alternativ med tobramycin ved mulig Pseudomonas
- Benzylpenicillin iv 3 g x 4
- + Tobramycin iv 6 mg/kg x 1
Spesielle hensyn
Amming
Benzylpenicillin
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Tobramycin
Kan brukes. Liten absorpsjon fra barnets tarmkanal. Risiko for påvirkning av barnet er lav ved bruk av terapeutiske doser.
Gravid
Benzylpenicillin
Kan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Tobramycin
Gentamicin eller tobramycin bør kun brukes ved alvorlige infeksjoner i svangerskapet. Det er ikke påvist økt risiko for strukturelle misdannelser etter bruk av gentamycin eller tobramycin i første trimester.
Aminoglykosider bør unngås i andre og tredje trimester fordi det ikke kan utelukkes at legemiddelet kan påvirke barnets hørsel. Både hørsels- og vestibularisskader har vært rapportert hos barn etter bruk av streptomycin og kanamycin under graviditet. Imidlertid er det ingen rapporter på ototoksisitet etter bruk av gentamicin eller tobramycin. Risikoen for toksisitet reduseres ved å unngå høy total kumulativ dose, langvarig behandling og samtidig behandling med andre oto- eller nefrotoksiske legemidler. Enkeltdose representerer trolig liten risiko. Kvinnens nyrefunksjon bør overvåkes.
Nedsatt nyrefunksjon
Benzylpenicillin
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Penicillin bivirkning
Benzylpenicillin
Pasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin straksreaksjon
Benzylpenicillin
Pasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Ved kontraindikasjon mot aminoglykosid eller ved mulighet for Pseudomonas
- Piperacillin og tazobaktam iv 4000/500 mg x 1 ladningsdose etterfulgt av Piperacillin og tazobaktam iv 4000/500 mg x 4
- Ladningsdosen gis over 30 min. Neste dose startes umiddelbart etter ladningsdosen. Denne og videre doser gis over 3 timer
Spesielle hensyn
Amming
Piperacillin
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Gravid
Piperacillin
Kan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Nedsatt nyrefunksjon
Piperacillin
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Penicillin bivirkning
Piperacillin
Pasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin straksreaksjon
Piperacillin
Pasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Ved ESBL-bærerskap eller penicillinallergi, ikke straksallergi
- Meropenem iv 1 g x 1 ladningsdose etterfulgt av Meropenem iv 2 g x 3
- Ladningsdosen gis over 30 min. Neste dose startes umiddelbart etter ladningsdosen. Denne og videre doser gis over 3 timer.
Spesielle hensyn
Amming
Meropenem
Begrenset med dokumentasjon på bruk hos ammende. Ingen bivirkninger hos brysternærte barn rapportert. Overgang til morsmelk er minimal for meropenem og ertapenem. Opplysninger om overgang til morsmelk mangler for imipenem, men er trolig minimal.
Gravid
Meropenem
Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Tilgjengelige data har ikke gitt grunn for å mistenke økt risiko ved bruk i svangerskapet.
Nedsatt nyrefunksjon
Meropenem
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Penicillin straksreaksjon
Meropenem
Karbapenemer kan brukes ved penicillin- og cefalosporin straksallergi. Ved sikker karbapenem straksallergi skal karbapenemer ikke benyttes. Bruk retningslinjens alternative antibiotika.
Kontakt allergolog ved spørsmål.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Ved straksallergi mot penicillin
- Klindamycin iv 600 mg x 4
- + Gentamicin iv 6 mg/kg x 1
Spesielle hensyn
Amming
Klindamycin
Kan brukes. Alternativt antibiotikavalg bør vurderes der det er mulig, da gastrointestinale bivirkninger hos brysternærte barn har blitt rapportert. Brysternærte barn bør observeres for diaré.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Gentamicin
Kan brukes. Liten absorpsjon fra barnets tarmkanal. Risiko for påvirkning av barnet er lav ved bruk av terapeutiske doser.
Gravid
Klindamycin
Ingen holdepunkter for teratogen effekt. Utvis forsiktighet, alternativt antibiotikaum bør vurderes. Tilbakeholdenhet med høye doser og parenteral bruk på grunn av risiko for Clostridioides difficile-assosiert diaré og konsekvenser av dette hos den gravide.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Gentamicin
Gentamicin eller tobramycin bør kun brukes ved alvorlige infeksjoner i svangerskapet. Det er ikke påvist økt risiko for strukturelle misdannelser etter bruk av gentamycin eller tobramycin i første trimester.
Aminoglykosider bør unngås i andre og tredje trimester fordi det ikke kan utelukkes at legemiddelet kan påvirke barnets hørsel. Både hørsels- og vestibularisskader har vært rapportert hos barn etter bruk av streptomycin og kanamycin under graviditet. Imidlertid er det ingen rapporter på ototoksisitet etter bruk av gentamicin eller tobramycin. Risikoen for toksisitet reduseres ved å unngå høy total kumulativ dose, langvarig behandling og samtidig behandling med andre oto- eller nefrotoksiske legemidler. Enkeltdose representerer trolig liten risiko. Kvinnens nyrefunksjon bør overvåkes.
Nedsatt nyrefunksjon
Klindamycin
Dosering som ved normal nyrefunksjon.
Gentamicin
Det er flere tilstander og faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av nyreskade og hvor man bør utvise forsiktighet med med bruk av aminoglykosider.
Kroniske tilstander: Alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter eller hos organtransplanterte.
Akutte tilstander: Tegn til betydelig hypovolemi eller sirkulasjonssvikt.
Ved penicillinallergi og kontraindikasjon mot aminoglykosid
- Klindamycin iv 600 mg x 4
- + Ciprofloksacin iv 400 mg x 3
Spesielle hensyn
Amming
Klindamycin
Kan brukes. Alternativt antibiotikavalg bør vurderes der det er mulig, da gastrointestinale bivirkninger hos brysternærte barn har blitt rapportert. Brysternærte barn bør observeres for diaré.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Ciprofloksacin
Overgang til morsmelk er liten til moderat. Ciprofloksacin og ofloksacin har tradisjonelt vært lite brukt til ammende på grunn av bekymringer for negative effekter på ledd, men observasjonsstudier har ikke gitt holdepunkter for slike effekter. Brysternærte barn bør observeres for diaré, trøske og andre gastrointestinale bivirkninger.
Ciprofloksacin bivirkning
Ciprofloksacin
Inhalasjon eller systemisk bruk av ciprofloksacin, ofloksacin og levofloksacin gir økt risiko for utposning eller brist i hovedpulsåren, og økt risiko for alvorlige bivirkninger fra muskler, skjelett og nervesystemet. Se mer på Legemiddelverket sine sider: Behandling med fluorokinoloner gir økt risiko for utposning eller brist i hovedpulsåren og Kinoloner skal kun brukes ved alvorlige infeksjoner.
Gravid
Klindamycin
Ingen holdepunkter for teratogen effekt. Utvis forsiktighet, alternativt antibiotikaum bør vurderes. Tilbakeholdenhet med høye doser og parenteral bruk på grunn av risiko for Clostridioides difficile-assosiert diaré og konsekvenser av dette hos den gravide.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Ciprofloksacin
Utvis forsiktighet, vurder alternativt antibiotikum. Humandata tyder ikke på at kinoloner slik som ofloksacin eller ciprofloksacin er teratogene. Fordi dyrestudier har vist brusk- og skjelettskader etter eksponering for fluorokinoloner, anbefales fortrinnsvis et alternativt antibiotikum.
Nedsatt nyrefunksjon
Klindamycin
Dosering som ved normal nyrefunksjon.
Ciprofloksacin
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Praktisk - slik kan anbefalingen følges
- Feber defineres som temperatur målt ≥ 38,3 oC eller vedvarende temperatur ≥ 38.0 oC i mer enn en time.
- Nøytropen defineres som nøytrofile ≤ 0,5 x 10 9/L eller ved forventet fall til < 0,5 x 10 9/L i løpet av de neste 48 timene.
- Risikofaktorer for Pseudomonas aeruginosa inkluderer tidligere infeksjon med P. aeruginosa, hematologisk malignitet, infeksjonsfokus i lunger og langvarig sykehus- og antibiotikabehandling. Forekomsten er lav i Norge.
- Kombinasjonsbehandling med piperacillin-tazobaktam/meropenem og enten aminoglykosid eller ciprofloksacin («dobbel gramnegativ dekning») kan vurderes ved kritisk syk pasient for å ta høyde for resistent P. aerginosa eller andre gramnegative bakterier. Konferer med spesialist i infeksjons-eller intensivmedisin og revurder behandling når stabil pasient.
- Behandlingsvarighet vurderes fortløpende ut i fra kliniske forhold.
- Etter 48 timer:
- Ved opphør av feber, stabil pasient og ingen påvist mikrobe kan aminoglykosid seponeres.
- Etter 72 timer:
- Vurder seponering av antibiotika etter minst 72 timers intravenøs behandling hvis pasienten har vært hemodynamisk stabil etter feberstart og uten feber de siste 48 timer, uavhengig av granulocyttnivå.
- Dersom påvirket pasient og vedvarende feber, vurdere eskalering av behandling som dekker for P. aeruginosa.
- Ved bakteriemi: Varighet tilpasses påvist fokus og mikrobe.
- Etter 48 timer:
- Ved klinisk forverring eller manglende bedring på pågående behandling:
- Vurder soppbehandling
- Vurder muggsoppbehandling
- Vurder mulighet for pneumocystis-pneumoni ved langvarig bruk av glukokortikoider
- Vurder kateter-assosiert infeksjon ved inneliggende intravaskulært kateter.
Sikre blodkulturer og juster behandling etter eventuelle mikrobiologiske funn.
- Gentamicin bør unngås ved bruk av cisplatin, ifosfamid høydose og metotreksat høydose.
-
For dosering og konsentrasjonsmåling av gentamicin, se kapittel om dosering og konsentrasjonsbestemmelse av antibiotika.
Lenker til nyttige ressurser for klinisk vurdering og mikrobiologisk diagnostikk:
- Håndbok infeksjonsmedisin. Oslo universitetssykehus Ullevål
- Metodebok i Akutt Indremedisin, Infeksjonssykdommer, Helse Bergen.
- Brukerhåndbok i mikrobiologi, Oslo universitetssykehus
- Brukerhåndbok mikrobiologi, St. Olavs hospital
- Laboratoriehåndbok mikrobiologi, Universitetssykehuset Nord-Norge
- Mikrobiologiportalen
Begrunnelse - dette er anbefalingen basert på
Sammendrag
Det er i internasjonale retningslinjer bred enighet om bruk av betalaktam med effekt på P. aeruginosa som første behandlingsvalg for pasienter med nøytropen feber (Averbuch et al., 2013; Febrile neutropenia, 2019; Freifeld et al., 2011; Guidelines in the Management of Febrile Neutropenia for Clinical Practice, 2017; Klastersky et al., 2016; Neutropenic sepsis: prevention and management in people with cancer. Nice guideline [CG151], 2012). I Norge er imidlertid forekomsten av P. aeruginosa svært lav og det var i 2019 kun registrert 229 positive blodkulturer på landsbasis (Skov Simonsen, Salvesen Blix, Grave, & Urdahl, 2020). Av aminoglykosidene har tobramycin in vitro noe bedre effekt på Pseudomonas spp. enn gentamicin (Skov Simonsen et al., 2020).
I henhold til norske behandlingstradisjoner, har empirisk regime med benzylpenicillin i kombinasjon med gentamicin vært anbefalt regime i mange år. Det er ingen internasjonale retningslinjer som støtter dette valget, men flere nasjonale studier og årelang klinisk erfaring har ikke vist behandlingssvikt som et problem hos denne gruppen som ofte har annen årsak enn infeksjon til sin febrile nøytropeni (Sigurdardottir et al., 2005; Torfoss et al., 2017).
Utifra ovennevnte erfaring og etablert tradisjon, har vi valgt å opprettholde anbefaling om bruk av benzylpenicillin i kombinasjon med gentamicin som første behandlingsvalg ved nøytropen feber.
Alternativ behandling med piperazillin-tazobaktam eller meropenem er anbefalt i henhold til internasjonale retningslinjer (Averbuch et al., 2013; Febrile neutropenia, 2019; Freifeld et al., 2011; Guidelines in the Management of Febrile Neutropenia for Clinical Practice, 2017; Klastersky et al., 2016).
Dobbel Gram-negativ dekning med piperacillin-tazobaktam/meropenem i kombinasjon med ciprofloksacin eller aminoglykosid har vært brukt som eskalering av behandling ved kritisk syk pasient. Rasjonale for behandlingen er duobehandling som gir god dekning for eventuell resistent P. aeruginosa i kombinasjon med andre Enterobacterales. Dokumentasjonen en sparsom (Vardakas, Tansarli, Bliziotis, & Falagas, 2013).
Det finnes ikke entydige anbefalinger om behandlingsvarighet dersom mikrobe og sikkert infeksjonsfokus ikke påvises. Dersom klinisk bedring og avtakende feber uten sikkert påvist infeksjonsfokus er behandling 5-7 døgn tilstrekkelig for lavrisikopasienter (Averbuch et al., 2013; Febrile neutropenia, 2019; Guidelines in the Management of Febrile Neutropenia for Clinical Practice, 2017)
Referanser
