Behandling i senere linjer er avhengig av det som ble benyttet i første linje.

Behandling etter kombinasjonsbehandling

Dokumentasjonen på andre- og senere linjes behandling er i hovedsak fra ikke-randomiserte studier som inkluderte få pasienter. I lys av rask utvikling av førstelinjebehandling godtas likevel dette datagrunnlaget for anbefaling, og pasientene bør vurderes for behandling.

Tydelig evidens for å anbefale bruk av et bestemt legemiddel eller kombinasjon framfor andre finnes ikke.

Monoterapi

Monoterapi med TKI har klinisk effekt og kan anbefales etter progresjon på kombinasjons­behandling.

Kabozantinib har vist tydelig PFS og OS gevinst sammenlignet med everolimus hos pasienter som har progrediert på tyrosinkinasehemmer. Denne effekten var også sett hos få pasienter som var inkludert i samme studie og hadde progrediert både på TKI og nivolumab (Choueiri et al., 2015).

Aksitinib og tivozanib forlenger PFS etter progresjon på tyrosinkinasehemmere og kan gi klinisk effekt etter progresjon på immunterapi (Auvray et al., 2019; Ornstein et al., 2019; Rini et al., 2020).

Kryssresistens er ikke vanlig og ved progresjon anbefales det å bytte til TKI som ikke har vært brukt tidligere.

Nyere generasjons TKI med aksitinib, kabozantinib og tivozanib er å foretrekke. Sunitinib, pazopanib og sorafenib kan også brukes i senere linjer, men det finnes begrenset dokumenta­sjon for bruk etter immunterapibasert behandling.

Flere studier har vist bedre effekt av TKI sammenlignet med everolimus. Everolimus kan likevel være et behandlingsvalg i enkelte tilfeller.

Monoterapi med immunsjekkpunkthemmer anbefales ikke.

Kombinasjonsbehandling senere linjer

Lenvatinib pluss everolimus er godkjent fra EMA og FDA og anbefales fra ESMO sine retningslinjer basert på en prospektiv fase II-studie; det er vist betydelig lengre PFS ved kombinasjonsbehandling sammenlignet med monoterapi med everolimus (Motzer et al., 2015b). Foreløpig må det søkes til fagdirektør for denne kombinasjonen.

Lenvatinib pluss pembrolizumab har vist klinisk effekt i en prospektiv fase Ib/II-studie der pasientene tidligere var behandlet med nivolumab pluss ipilimumab, tyrosinkinasehemmere og immunterapi enten i kombinasjon eller sekvensielt. Responsraten (ORR) var på ca. 50 % som er betydelig i andre eller tredje behandlingslinje. Det mangler imidlertid data på sykdomsfri og total overlevelse (Lee et al., 2021).

En nylig publisert faste 3 studie, CONTACT-03, med kabozantinib pluss atezolizumab etter progresjon på immunterapi, har vist verken bedre sykdomsfri eller total overlevelse sammenlignet med monoterapi med kabozantinib (Pal et al., 2023).

På bakgrunn av sistenevnte studie, kan ikke bruk av immunterapi etter tidligere progresjon på immunsjekkpunkthemmer anbefales på generelt grunnlag.

Behandling etter tyrosinkinasehemmer

To randomiserte fase 3-studier med kabozantinib og nivolumab har vist OS gevinst sammen­lignet med everolimus etter tidligere progresjon på monoterapi med sunitinib (Choueiri et al., 2015; Motzer et al., 2020; Motzer et al., 2015a).

Kabozantinib brukes sjelden som monoterapi i første linje. Det finnes ikke dokumentasjon for behandlingsvalg etter progresjon, og man kan følge samme anbefalinger som ved bruk av sunitinib.

Kombinasjonsbehandling med sjekkpunkthemmer pluss TKI eller dobbel immunterapi er ikke undersøkt i kliniske studier og kan derfor ikke anbefales på generelt grunnlag.

Ved senere linjer anbefales det å bytte til en TKI som ikke har vært brukt tidligere.