Kjemoterapi med BEP-regimet er den viktigste førstelinjebehandlingen av metastatisk non-seminom. Hvis det foreligger utilfredsstillende tumormarkørfall (forlenget halveringstid) etter to sykluser med kjemoterapi, anbefales intensivert kjemoterapi. Hvis nivåene i tumormarkører øker under behandlingen (ikke på grunn av «surge» av tumormarkører, dvs. økning av markør­verdier de første dagene etter kurstart, på dag 15 i hver kur), må pasienten evalueres på nytt for behandlingsresistente metastaser i hjerne eller skjelett og kontralateral testikkelsvulst, og kirurgi må vurderes for å identifisere hvilke tumorkomponenter som er til stede for å endre behandlingen på en adekvat måte.

Et generelt prinsipp er at pasienter med retroperitoneale lymfeknutemetastaser etter kjemoterapi ≥ 1 cm i største aksiale diameter opereres med RPLND. Det kan imidlertid være unntak, og derfor skal denne beslutningen diskuteres på nasjonale/regionale tverrfaglige møter. Det finnes visse forhold som kan påvirke beslutningen, se Annen kirurgi enn orkiektomi.

Resttumorer utenfor retroperitoneum bør om mulig reseseres på grunn av diskordansratene til retroperitoneale og ekstra-retroperitoneale restmasser (Hartmann, Candelaria, Kuczyk, Schmoll, & Bokemeyer, 1997; Masterson et al., 2012). Hvis patologisk undersøkelse av restvev fra den første lungen viser nekrose, er reseksjon av kontralaterale pulmonale lesjoner ikke obligatorisk (Besse et al., 2009). Man bør imidlertid være klar over muligheten for diskordant histologi, og derfor ha lav terskel for kirurgi i lesjoner som viser tegn på vekst (Schirren et al., 2012).

Flere studier har vist verdien av behandlingsintensivering basert på utilfredsstillende markør­fall. SWENOTECA har siden 1995 brukt utilfredsstillende markørfall for å initiere intensivert behandling. Det har blitt vist forbedret overlevelse basert på intensivering i ett trinn under initial behandling (Fizazi, Pagliaro, et al., 2014; Motzer et al., 2007). Ved slutten av den initiale behandlingen kan langsomt fall i tumor­markører være en del av den naturlige kinetikken til tumormarkører, og indikerer derfor ikke behov for intensivering (Christensen et al., 1999). Vi har valgt å endre våre retningslinjer for intensivering til ett trinns intensivering under initial behandling.

Behandlingsanbefalinger for metastatisk non-seminom

Tumormarkører måles ved dag 1, 5 og 15 i hver kur

Responsevaluering av tumormarkører utføres etter 2 kurer, tumormarkørfall bør plottes i grafer, for ß-hCG og AFP

Restvev ≥ 1 cm etter kjemoterapi: Vurder kirurgi på nasjonalt/regionalt tverrfaglig møte

Hvis det finnes annen germinalcellekreft enn teratom i restvev etter kjemoterapi, bør pasienten diskuteres i SWENOTECA eller på nasjonale tverrfaglige teammøter

SWENOTECA-erfaring med non-seminom CS II–IV

I SWENOTECA IV (1995–2010) ble behandlingen av pasienter med metastatisk sykdom styrt av fall i tumormarkører. Alle pasientene fikk initialt 2 kurer med BEP. Senere behandling ble bestemt av fall i tumormarkører. Pasienter med tilfredsstillende markørfall fortsatte med BEP, mens de med utilfredsstillende fall fikk intensivert behandling. Behandlingen ble intensivert i 2 trinn: Første trinn med tillegg av ifosfamid og andre trinn var høydose kjemoterapi med stamcellestøtte (HDCT). Publiserte data fra SWENOTECA inkluderte pasienter behandlet i perioden 1995–2003 (Olofsson et al., 2011). Pasientene med intermediær prognose hadde gunstige resultater sammenlignet med tidligere rapporterte studier (van Dijk, Steyerberg, & Habbema, 2006), og vi anser den individuelle behandlingsintensiveringen basert på forsinket markørfall som en mulig strategi for å unngå over- eller underbehandling av disse pasientene. Av pasientene som var klassifisert som pasienter med dårlig prognose, hadde pasienter med forhøyede nivåer av tumormarkører bare en signifikant bedre OS sammenlignet med pasienter med ikke-pulmonale visceral metastaser (Olofsson et al., 2011).

I SWENOTECA VIII (2011–2020) ble behandlingsanbefalingene ytterligere presisert. Standard førstelinjebehandling var BEP, med unntak av kontraindikasjoner mot bleomycin eller primære metastaser til CNS. Den initiale behandlingen med BEP x 4 i SWENOTECA IV ved god prognose hadde blitt endret til BEP x 3. Prinsippene for behandlingsintensiveringen forble uendret, men intensiveringstrinn 1 ble endret til TIP for pasientene med dårlig prognose med ikke-pulmonale viscerale metastaser eller med mediastinal primær ekstragonadal sykdom.

Metastatisk non-seminom: PFS og OS i henhold til IGCCCG-klassifiseringen i den opprinnelige publikasjonen, til en nylig IGCCCG-oppdatering (9530 pasienter behandlet i perioden 1990–2013, inkludert SWENOTECA-data) og resultater fra SWENOTECA IV (behandlet 1995–2003).

* Ekstragonadale tumorer er ikke inkludert

Non-seminomer med god prognose

Non-seminom CS IIA Mk-

Lett forstørrede retroperitoneale lymfeknuter <2 cm hos pasienter uten forhøyede nivåer av tumormarkører representerer et diagnostisk problem. Hvis det er mulig, bør det utføres en biopsi. Hvis biopsien ikke gir noe klart svar eller ikke kan gjennomføres, trengs det videre evaluering for å etablere et «sant» klinisk stadium.

For å redusere risikoen for seneffekter anbefaler SWENOTECA unilateralt templat for RPLND, se (RPLND), med tillegg av adjuvant BEP x 1 hvis det finnes annen germinalcellekreft enn teratom retroperitonealt. Det bør utføres en preoperativ FDG-PET for å samle erfaring fra denne undergruppen av pasienter. Pasienter med rent teratom i testikkelen og metastatisk sykdom med lavt volum kan håndteres med primær RPLND (Foster et al., 1996; Stephenson et al., 2007).

Behandlingsanbefalinger ved non-seminom CS IIA Mk-

Restadiebestemmelse:

Tilbakegang: Som CS I

Voksende lesjoner med normale tumormarkører og negativ biopsi: RPLND. Preoperativ FDG-PET. Hvis retroperitoneal germinalcellekreft (unntatt teratom): Adjuvant BEP x 1

Bekreftet metastatisk sykdom, dvs. stigende tumormarkører og/eller positiv biopsi (unntatt teratom): I henhold til IGCCCG prognosegruppe

Voksende lesjon til > CS IIB med normale tumormarkører: I henhold til IGCCCG god prognosegruppe

Rent teratom i testikkelen: Primær RPLND

Flytskjema: Appendix VI

Disse pasientene bør registreres som sykdom CS IIA Mk- i henhold til primærstadie­bestemmelse, uavhengig av ytterligere funn for å muliggjøre identifikasjon i registeret.

Behandlingsanbefalinger for non-seminom med god prognose, ekskludert CS IIA Mk-

Kjemoterapi: BEP x 3 (bleomycin kontraindisert: EP x 4 eller PEI x 3)

Forsinket fall i tumormarkør etter BEP x 2: Intensivering med PEI x 2

Hvis PEI ble gitt initialt: Intensivering med TIP x 2

Kirurgi etter kjemoterapi hvis resttumor er ≥ 1 cm, TM forhøyet og avtagende eller TM lett forhøyet og stabil (såkalt «tail»)

Flytskjema: Appendix VII

Kommentarer til non-seminom med god prognose

En lett forhøyet stabil tumormarkør gir ingen grunn til å fortsette med kjemoterapi utover anbefalingen ovenfor, men heller til å fortsette med reseksjon av gjenværende sykdom.

Radiologisk evaluering med CT thorax, abdomen og bekken bør utføres etter 2 og 3 eller 4 kurer (inkludert pasienter med CS Mk+), for å evaluere tumorregresjon og behovet for kirurgi etter kjemoterapi.

Hvis pasienten har normale tumormarkører før oppstart av kjemoterapi, og radiologisk regresjon etter 2 BEP er mindre enn 25 % (tumorvolum definert som produkter av to perpendikulære aksiale diametere målt med CT), anbefales kirurgi.

Se generelle kommentarer om metastatisk sykdom i Generelle kommentarer om metastatisk sykdom.

Non-seminom med intermediær prognose

Det finnes få kliniske studier på pasienter med intermediær prognose. Den randomiserte fase III EORTC-studien på pasienter med germinalcellekreft med intermediær prognose, sammenlignet paklitaksel-BEP (T-BEP) med standard BEP. Studien ble avsluttet for tidlig på grunn av langsom datainnsamling og OS var ikke statistisk signifikant (R. de Wit et al., 2012).

Behandlingsanbefalinger for non-seminom med intermediær prognose

Behandlingen av pasienter med intermediær prognose er den samme som for pasienter klassifisert som dårlig prognose utelukkende på grunn av forhøyede nivåer av tumormarkører. Se behandlingsanbefaling nedenfor.

Non-seminomer med dårlig prognose

Pasienter med ikke-pulmonale viscerale metastaser, f.eks. hjerne-, skjelett- eller lever­metas­taser, har ugunstig prognose. SWENOTECA-erfaringen og flere retrospektive analyser har bekreftet at ikke-pulmonale viscerale metastaser, samt primær mediastinal GCT, er forbundet med et dårligere resultat sammenlignet med pasienter som har dårlig prognose utelukkende på grunn av forhøyede nivåer av tumormarkører (N Adra et al., 2014; N. Adra et al., 2016; Feldman et al., 2016; Kollmannsberger et al., 2000; C. Oing et al., 2017).

Det har blitt gjort tallrike forsøk på å forbedre utfallet for pasienter med dårlig prognose ved å intensivere den primære kjemoterapien eller bruke høydose kjemoterapi i tillegg. Mange studier i fase II har rapportert lovende resultater med kureringsrater på 70–75 % (Bhala et al., 2004; Christian et al., 2003; Fizazi et al., 2002; Fossa et al., 2005; Germa-Lluch et al., 1999; Hartmann et al., 2007; Huddart et al., 2015; Schmoll et al., 2003; Tryakin et al., 2011).

Det finnes noen få randomiserte studier (Culine et al., 2008; Daugaard et al., 2010; Fizazi, Delva, et al., 2014; Hinton et al., 2003; Motzer et al., 2007), hvorav tre bruker høydose kjemoterapi med stamcellestøtte i den eksperimentelle armen. Ingen av de få randomiserte studiene av intensivert initial behandling hos pasienter med dårlig prognose har vist noen nytte av intensivering av primærbehandlingen sammenlignet med standard BEP.

I studien som ble rapportert av Motzer, hadde pasienter med forsinket fall i tumormarkører (TM) under initial kjemoterapi en signifikant fordel av høydose kjemoterapi, men ikke pasien­ter med tilfredsstillende fall i TM. Den nyere studien GETUG-13 er en randomisert studie basert på TM-kinetikk. Pasienter med forsinket fall i TM etter syklus 1 BEP, ble randomisert mellom 3 ytterligere sykluser med BEP og intensivert behandling, inkludert oxaliplatin, paklitaksel og ifosfamid. Studien bekreftet den prognostiske verdien av TM-kinetikk. Dette er den første randomiserte studien som støtter SWENOTECA-prinsippet om å ta TM-kinetikk i betraktning i behandlingsstrategien. SWENOTECA anser studien som bevis på prinsippet, uten nødvendigvis å definere det optimale intensiveringsregimet. I SWENOTECA X anbefaler vi en ett-trinns behandlingsintensivering hos pasienter med forsinket fall i TM-nivåer, sammenlignet med tidligere totrinns intensivering.

Behandlingsanbefalinger for non-seminom med dårlig prognose

Intermediær og dårlig prognose utelukkende basert på forhøyede nivåer av tumormarkører

Kjemoterapi: BEP x 4 (bleomycin kontraindisert: PEI x 4)

Forsinket fall i TM etter BEP x 2: Intensivering med PEI x 3 og stamcellehøsting

Hvis PEI gitt primært: Intensivering med TIP x 3

Kirurgi etter kjemoterapi hvis resttumor er ≥ 1 cm, TM forhøyet og avtagende eller TM lett forhøyet og stabil (såkalt «tail»)

Flytskjema: Appendix VIII

Dårlig prognose med ikke-pulmonale viscerale metastaser eller mediastinal ekstragonadal sykdom

Kjemoterapi: BEP x 4

Hjernemetastaser eller kontraindikasjon mot bleomycin: PEI x 4

Forsinket fall i TM etter BEP x 2: Intensivering med TIP x 1, stamcellehøsting og 2 høydose Karboplatin Etoposid med autolog stamcellestøtte

Kirurgi etter kjemoterapi hvis resttumor er ≥ 1 cm, TM forhøyet og avtagende eller TM lett forhøyet og stabil (såkalt «tail»)

Flytskjema: Appendix IX

Kommentarer til behandling av non-seminom med dårlig prognose

• Pasientene med dårlig prognose representerer en liten andel av metastatisk NSGCT, ca. 15 %, hvorav ca. 60 % har ikke-pulmonale viscerale metastaser og 40 % har dårlig prognose utelukkende på grunn av forhøyede TM-nivåer. De krever behandling på sentre med lang erfaring innen avansert metastatisk germinalcellekreft. Komplekse behandlings­beslutninger tas etter diskusjon i SWENOTECA-nettverket ettersom den kliniske presenta­sjonen er variabel og dette behandlingsprogrammet ikke kan dekke alle situasjoner.
• Noen pasienter befinner seg i en alvorlig tilstand når de diagnostiseres, for eksempel lungesvikt på grunn av omfattende lungemetastaser, og starten på kjemoterapi bør ikke forsinkes av orkiektomi hvis diagnosen er sikker. Orkiektomi må utføres senere uten å forsinke den systemiske behandlingen.
• Ved forekomst av massive lunge- eller hjernemetastaser, spesielt hos pasienter med koriokarsinom, kan det oppstå lunge- eller hjerneblødning under initial behandling, og behandlingssenteret bør være forberedt på å håndtere situasjonen. Pasienter må kanskje behandles på intensivavdelingen.
• Tumorlysesyndrom kan forekomme (svært sjelden), og behandlingssenteret bør være forberedt på dette og vurdere profylakse hos pasienter med stor tumorbyrde.
• Pasienter som i utgangspunktet anses som uegnet for oppstart av fulldose kjemoterapi, kan behandles med et innledende 3-dagers regime, etterfulgt av en fulldosesyklus 2 på dag 15.
• Planer for mulig stamcellehøsting og høydose kjemoterapi bør gjøres så tidlig som mulig for å redusere risikoen for forsinkelse av behandlingen.
• I løpet av de første 10–15 dagene etter starten av kjemoterapi kan TM øke (= «surge»). Hvis denne økningen i TM ikke erkjennes, vil fallet i TM feilaktig bli vurdert som forsinket. Derfor bør beregningen av fallet i TM baseres på TM-nivåene på dag 14/15 i den første BEP-syklusen og dag 1, 5 og 14/15 i den andre BEP-syklusen.
• Hos noen pasienter, for det meste hos de med svært høyt TM-nivå før kjemoterapi (ß-hCG > 100 000 IE / L, AFP > 50 000ug / L), kan fallraten for TM være tilfredsstillende etter de første 2 eller 3 kurene med kjemoterapi, men så avtar fallet i TM etter tredje eller fjerde kur for å holde seg lett forhøyet, ofte rundt 30–50, og synker bare sakte. Dette fenomenet (stabile, lett forhøyede markører, såkalt «tail»), skal ikke betraktes som en behandlingssvikt. Hvis man er i tvil, kan man diskuter dette i SWENOTECA-nettverket.
• Pasienter med viabel germinalcellekreft ved residual reseksjon etter kjemoterapi bør diskuteres i SWENOTECA-nettverket angående videre kirurgi og/eller kjemoterapi. Målet bør alltid være å oppnå fullstendig reseksjon av restmasser (Fizazi et al., 2008).
• Se generelle kommentarer om metastatisk sykdom Generelle kommentarer om metastatisk sykdom.