Gastroenteropankreatiske neuroendokrine neoplasmer (GEP-NEN) klassifiseres i henhold til gjeldende WHO-klassifikasjonen fra 2019 og er skjematisk fremstilt i figur 5.1 (Digestive System Tumours, 2019). I henhold til WHO-klassifikasjonen deles NEN inn i neuroendokrine tumores grad 1, 2 og 3 (NET G1, G2 og G3) og neuroendokrine karsinomer (NEC). NET er høyt differensierte NEN og NEC er lavt differensierte NEN. GEP-NEN kan stadieinndeles i henhold til gjeldende UICCs TNM-klassifika­sjon (Amin et al., 2017; TNM Classification of Malignant Tumours, 2016) og ESMO-guidelines (Oberg, Knigge, Kwekkeboom, Perren, & Group, 2012) (basert på ENETS TNM-klassifikasjon). Med tanke på kvalitet i fremtidig forskning og registrering, er det anbefalt å bruke TNM-stadieinndeling også for NET/NEC pasienter (Digestive System Tumours, 2019).

I den reviderte klassifikasjonen er det tatt inn en ny gruppe definert som høyt differensierte NEN med Ki67>20 %, NET G3. Disse behandles annerledes enn lavt differensierte NEN, NEC.

Nevroendokrine svulster (NET) G1-G3

Ved NET er tumor bygget opp av ensartede celler med morfologi som likner normale neuro­endokrine (NE) celler i gastrointestinal (GI) traktus. Tumorcellene danner gjerne organoide reder og trabekler. Morfologi kan variere noe alt ettersom hvilken del av GI traktus tumor utgår fra.

Neuroendokrint karsinom (NEC)

Ved NEC er tumor bygget opp av små, mellomstore eller store celler med udifferensiert vekstmønster, eller med vekstmønster som kan minne om NET (Digestive System Tumours, 2019).

Ikke alle NEN med Ki67>20 % klassifiseres som NEC. I tilfeller hvor svulstene er høyt differensierte med Ki67>20 % klassifiseres de nå som NET G3.

MiNEN («mixed neuroendokrin/non-neuroendokrine neoplasm») består av to ulike tumor­kompo­nenter som består av en neuroendokrin komponent og ikke-neuroendokrin komponent. Som oftest er den ikke-neuroendokrine komponenten et adenokarsinom og den neuro­endo­krine komponenten et NEC, disse omtales i slike tilfeller som MANEC («mixed adeno­neuro­endocrine carcinoma»). Hvilke tumorkomponenter som er til stede kan variere ut i fra hvilken del av GI traktus tumor utgår fra. Hver tumorkomponent utgjør 30–70 % av tumor. I tilfeller der mindre enn 30 % av tumor har NE-differensiering klassifiseres de som for eksempel adeno­karsinom med neuroendokrin differensiering, og i tilfeller der mer enn 70 % av tumor har neuroendokrin differensiering, klassifiseres de som for eksempel NEC med adenocarcinom differensiering. Hvilke tumorkomponenter MiNEN er bygget opp av bør fremgå i patologirapporten.

Småcellet GEP NEC likner morfologisk på småcellet karsinom i lunge, og har gjerne negativ immunreaksjon for antistoff mot CgA. Disse svulstene kan i tillegg ha kun fokal positiv eller negativ reaksjon for synaptofysin. I tilfeller hvor både CgA og synaptofysin er negativ, er diagnosen småcellet NEC en eksklusjonsdiagnose.

Storcellet NEC er gjerne bygget opp av celler med store og pleomorfe kjerner som danner øyer/flak med eller uten nekroser, men kjertler kan også forekomme. I tilfeller hvor det foreligger lite differensierte GEP karsinomer bør patologene vurdere immunhistokjemiske (IHC) undersøkelser med synaptofysin og CgA for å se etter neuroendokrin differensiering i tumor. NEC viser gjerne sterk positiv reaksjon for synaptofysin og svak positiv eller negativ reaksjon for CgA.

I henhold til WHO-klassifikasjonen fra 2019 er NEC definert som lite differensierte NEN med proliferasjonsindeks > 20 % (Digestive System Tumours, 2019). Nyere forskning har vist at NEN med proliferativ aktivitet >20 % er mer heterogen enn tidligere antatt. NORDIC NEC-studien viste at NEN med prolifera­sjonsindeks > 55 % responderte bedre på platinum basert kjemoterapi sammenliknet med svulstene med proliferasjonsindeks mellom 20–55 %. Denne gruppen hadde likevel kortere median overlevelse sammenliknet med NEN med proliferasjonsindeks mellom 20–55 % (Sorbye et al., 2013). Andre studier har vist at svulstene med proliferasjonsindeks > 20 %, men med høyt differen­siert morfologi, har bedre overlevelse sammenliknet med svulster med proliferasjonsindeks >20 % og lite differensiert morfologi (Basturk et al., 2015; Heetfeld et al., 2015; Tang et al., 2016). Sub-gruppen med Ki67 > 20 %, men med høyt differensiert morfologi, utgjør ca. 10 % av tilfellene og forekommer spesielt i pankreas. Slike svulster i pankreas ble derfor omklassifisert til NET G3 (Klöppel et al., 2017). I den siste WHO utgaven fra 2019 gjelder dette også for svulster oppstått andre steder i GI-tractus (Digestive System Tumours, 2019).

Proliferasjonsindeks Ki67

Vurdering av proliferasjonsindeks ved hjelp av Ki67 er obligatorisk for vurdering av tumorgrad (Digestive System Tumours, 2019; McCall et al., 2013). Ki67 indeks skal vurderes i områder med flest positive kjerner, såkalte «hot-spots». Antall positive celler vurdert i et område med 500–2000 celler angis i prosent. Det er flere måter å regne ut proliferasjonsindeksen på (Reid et al., 2015). Proliferasjonsindeksen skal angis med et mest mulig nøyaktig tallestimat (Rindi et al., 2006; J. R. Strosberg et al., 2010). Dette kan gjøres digitalt, ved hjelp av gitter, eller ved at en printer ut et Ki67 farget snitt fra et «hot-spot»-område og teller på papiret (Reid et al., 2015). Ki67 viser flere celler i deling sammenliknet med proliferasjonsindeks målt ved mitosetelling per 10 HPF, og det er dessuten vanskelig å identifisere «hot-spots» i tumor uten Ki67. I de tilfeller der Ki67 indeks og antall mitoser per 10 HPF angir ulik grad, er det anbefalt å velge høyeste grad.

Molekylærpatologi ved nevroendokrine neoplasmer

Selv om NET og NEC kan ha overlappende morfologi, tyder genanalyser på at disse svulstene ikke er relaterte (Digestive System Tumours, 2019; Jiao et al., 2011). Ved NET i pankreas er det ofte mutasjoner i MEN1 genet, DAXX og ATRX genene, gener assosiert med mTOR signalveiene, og noe sjeldnere von Hippel Lindau relaterte gener (Digestive System Tumours, 2019; Jiao et al., 2011). Disse mutasjonene er vanligvis ikke til stede ved NEC i pancreas. I disse svulstene er det vanligere med mutasjoner eller genetiske endringer i TP53, RB1 og andre karsinomassosierte gener (Jesinghaus et al., 2017; Konukiewitz et al., 2017; Yachida et al., 2012). Sporadiske NET i pankreas kan også være assosiert med mutasjoner i DNA reperasjonsgenene MUTYH, CHEK2 og BRCA2 (Digestive System Tumours, 2019; Waddell et al., 2015). I tilfeller der det er vanskelig å skille mellom NET G3 og NEC vil påvisning av mutasjoner i TP53 eller genetiske endringer i RB1 kunne være til hjelp til å skille mellom disse to entitetene. NET G3 kan ha tap av DAXX og ATRX, men nesten alltid normalt uttrykk av RB1 og TP53.

Anbefalinger:
Ved mistanke om NEN er det følgende minimumskriterier til et patologisvar:

• Differenseringsgrad (høyt eller lavt differensiert).
• Immunhistokjemi med CgA, Synaptofysin.
• Immunhistokjemisk undersøkelse med Ki67 for vurdering av proliferasjonsindeks «hotspots» med mest mulig nøyaktig tallangivelse.
• Ved NEC skal småcellet eller storcellet morfologi angis.
• NEN klassifiseres i henhold til gjeldende WHO-klassifikasjon. (D)