Basert på en randomisert studie fra EORTC (Andre et al., 2017), anbefales det at pasienter som har stadium I/IIA gjennom-går en interim PET-CT etter 2 ABVD-kurer. Ved komplett respons (Deauville score 1–3) gis ovennevte behandling i sin helhet. Norsk lymfomgruppe anser erfaringene med de ofte relativt små strålefeltene som gode, risiko for alvorlige seneffekter så langt som lav, og en anbefaler ikke å utelate strålebehandling eller erstatte dette med ytterlige kjemoterapi hos de fleste pasienter (Lagerlöf et al., 2020). Et unntak er pasienter med relativt utbredt stadium IIA, der et strålefelt vil gi dose til relevanter organer som hjerte, lunger eller bryst. Her viser nevnte EORTC studie at behandling med totalt 6 kurer (analogt til RATHL studien, se nedenfor) gir akseptabel progresjons-fri overlevelse selv uten strålebehandling (Federico et al., 2024).

Ved fortsatt PET opptak med Deauville score 4–5 etter 2 ABVD anbefales gitt 2 kurer eskalert BEACOPP etterfulgt av «involved site» strålebehandling til 30 Gy. Denne intensiveringen vil, spesielt hos pasienter med risikofaktorer, kunne forhindre en stor del av tilbakefallene i denne gruppen. Det forventes at under 20 % av pasientene med stadium I-IIA vil trenge en slik intensivering.

Kryopreservering av ovarialvev eller egg kan være aktuelt hos yngre kvinner, og dette bør tenkes på tidlig og planlegges slik at man ikke mister behandlingsintensitet ved overgang til eskalert BEACOPP.

Data fra den tyske HD17 viser at pasienter med intermediær sykdom (stadium I-IIA med risikofaktorer) kan behandles med 2 kurer eskalert BEACOPP etterfulgt av 2ABVD (Borchmann et al., 2021). Dersom disse er PET-CT negative etter siste kur, kan strålebehandling utelates. Dette vil være et alternativ for flere pasienter, spesielt der fertilitet ikke lenger er et stort tema.
Evidensnivå A

Det kan være nyttig å ha et individtilpasset perspektiv på behandlingen av tidlig klassisk HL. Men, siden få pasienter i stadium I-IIA får et residiv etter tidligere standardbehandling med 2-4 ABVD og invovled site strålebehandling til 20–30 Gy kan dette også benyttes der eskalering til BEACOPP ikke synes hesiktsmessig.

Stråleterapi ved begrenset sykdom innebærer «involved site»bestråling (Hoskin et al., 2013) der det settes en margin på 1,5 cm fra opprinnelig tumorvolum kraniokaudalt og glandelregionen derimellom definerer CTV (clinical target volume). Fortsatt synlige restglandler skal inkluderes i CTV. Det er fortsatt vanlig å inkludere hele den affiserte glandelstasjon i transversalplanet innenfor CTV. CTV skal ikke gå inn i ben, luft eller andre organer med mindre det var ekstranodal ekstensjon/innvekst der før behandlingsstart. Glandelregionenes anatomi slik de fremstilles på CT følger vanlige publiserte atlas for f.eks. hals, thorax, abdomen og bekken. For PTV (planning target volume) kommer en margin i tillegg for intern bevegelighet og instillingsusikkerhet. Marginer for intern bevegelighet kan reduseres ved pustestyrt behandling eller sikres bedre ved 4D opptak av CT bilder til planlegging. Doseringen er standardmessig 2 Gy x 10 (pasienter uten risikofaktorer og PET-negativ sykdom etter 2 ABVD) eller 1,75 Gy x 17 (pasienter med risikofaktorer og PET negativ sykdom etter 2 ABVD og alle pasienter med PET positiv sykdom etter 2 ABVD kurer). Ved bestråling av risiko-organer som hjerte, nyrer, hypofyse/chiasma og munn/svelg kan feltgrenser modifiseres. For detaljer rundt stråleterapi ved HL, se eget avsnitt i vedlegg 5 om stråleterapi.

Pasienter med stadium IB sykdom er sjeldne. Det er da vitkig å sikre god diagnostikk for ikke å overse andre manifestasjoner av lymfom eller vurdere andre årsaker til B-symptomer. B-symptom er en risikofaktor i seg selv, og underbehandling bør unngås. Disse bør nok minimum behandles som tidlig stadium med risikofaktorer.

PET-CT før oppstart behandling kan med fordel tas i behandlingsposisjon der strålebehandling planlegges som en del av behandlingen.

Klassisk Hodgkin lymfom begrenset sykdom (stadium IA og IIA) over 60–65 år

Prognosen for Hodgkin lymfom er alvorligere etter 60–65 års alder (Engert et al., 2005). Noe av årsaken til de dårlige resultatene fra noen år tilbake er sannsynligvis at mange fikk LVPP-regimet som gir økt hematologisk toksisitet i denne aldersgruppen. ABVD, som har vært standard hos yngre de siste årene tolereres trolig bedre. Tyske studier har vist at flere enn 2 ABVD øker lungetoksisiteten (vs AVD). Behandlingen av eldre pasienter skiller seg likevel fra den hos yngre med et mer forsiktig og individualisert opplegg avhengig av allmenntilstand og andre kompliserende samsykdommer. Etter algoritmen over har 2–4 CHOP kurer avhengig av risikofaktorer etterfulgt av strålebehandling vært benyttet ved en del norske sentre til pasienter over 60 år med HL (Kolstad et al., 2007) (regimet er beskrevet under NHL). Nyere skandinaviske registerdata taler for at AVD er mer effektivt enn CHOP opp til 75 år. Trolig vil de fleste pasienter helt opp til 75 år tolerere AVD, og CHOP kan reserveres til pasienter der man er mer usikker. Dosetilpasninger er vesentlige.

Ved lokalisert sykdom er stråleterapi alene i enkelte tilfeller å foretrekke, avhengig av pasientens tilstand og sykdommens lokalisasjon, men dette er neppe kurativt på lang sikt om kun affisert område inkluderes i strålefelt.

Klassisk Hodgkin lymfom utbredt sykdom (stadium IIB-IV)

Til forskjell fra noen andre land og studiegrupper defineres klassisk HL som avansert ved stadium IIB eller høyere. Standard behandling for denne gruppen er kjemoterapi, eventuelt supplert med «involved site» stråleterapi til 29.75 Gy mot risikoområder eller resttumores. ABVD-regimet har vært gullstandard for behandling av pasienter med utbredt HL i Norge og i mange andre land (Canellos et al., 1992).

Eskalert BEACOPP er et alternativt regime med høyere akutt toskistet, men også flere senkomplikasjoner. Dette har man man i Norge derfor valgt å resereve til pasienter med dårlig prognose,identifisert ved hjelp av kliniske risikofaktorer i International Prognostic Score (IPS) (Diehl et al., 2003; Fosså et al., 2012). På grunn av toksistet, blant annet risiko for infertilitet og mulig utvikling av myelodysplasi, har en i Norge ikke innført doseesklatert BEACOPP som standard for alle med avansert HL. For å redusere toksisitet, spesielt steroidindusert benmargsnekrose, er steroiddosen halvert i Norge i forhold til opprinnelig protokoll.

Nyere data fra responsadaptert behandling målt med PET-CT etter to kurer viser at man i større grad kan sidestille behandling som starter med ABVD og eskalert BEACOPP hva angår toksistet (Johnson et al., 2016). Også for pasienter med lav risiko (0–3 risikofaktorer) kan eskalert BEACOPP erstatte ABVD som et behandlingsvalg, spesielt om fertilitet ikke er en vesentlig bekymring. For pasienter med høy risiko (4 eller flere riskofaktorer) anbefales å starte med eskalert BEACOPP (Borchmann et al., 2017).

For pasienter som starter med ABVD, er resultater fra en stor internasjonal prospektiv fase III studie (RATHL) publisert (Johnson et al., 2016). Hovedhensikten med studien var å tilpasse behandlings-intensiteten til PET-respons på behandling etter 2 ABVD kurer. Pasienter som var PET negative (Deauville score 1–3) ble randomisert til 4 kurer AVD eller 4 kurer ABVD mens pasienter som var PET positive (Deauville score 4–5) fikk BEACOPP-basert behandling, enten som 4 kurer eskalert BEACOPP eller 6 kurer BEACOPP-14. Denne studien har ført til at man i Norge nå benytter samme strategi, dvs man hos pasienter med lavrisiko sykdom (IPS 0-3 og ønske om best mulig bevart fertilitet) kan starte med 2 ABVD og deretter de-eskalere til AVD eller intensiverer til BEACOPP basert på PET-CT svar. Kryopreservering av ovarilavev kan gjøres etter 2 ABVD dersom man skal eskalere til BEACOPP men må planlegges godt for ikke å miste behandlingsintensitet.

For pasienter som starter med doseeskalert BEACOPP, har HD-18 studien vist hvordan PET-CT etter to kurer kan styre videre behandling (Borchmann et al., 2018). Pasienter som er PET-negative (Deauville score 1–3) kan klare seg med ytterligere 2 kurer eskalert BEACOPP (Borchmann et al., 2018). Prognosen for disse pasientene synes svært god med progresjonfri overlevelse over 92 % og lavere tosksitet enn tidligere ved fulle 6 eller 8 kurer. Pasienter som er PET-positive (Deauville score 4–5) skal ha yttereligere 4 kurer eskalert BEACOPP. Dette vil være en intensiv behandling for flere, og dosetilpasninger må påregnes underveis. Pasienter som er PET negative etter 2 eskalerte BEACOPP og dervidere behandling med BEACOPP anses for toksisk kan man vurdere de-eskalering til A (B)VD regimet (Casasnovas et al., 2019).

Anbefalinger:

Pasienter med lav risiko (IPS 0–3 eller etter individuell vurdering) kan starte med ABVD 2 kurer. Etter 2 ABVD gis 4 kurer AVD eller 4 kurer doseeskalert BEACOPP avhengig av resultatet av interim PET.

Pasienter med høy risiko (IPS >=4 eller etter individuell vurdering også pasienter med lav IPS 0-3) gis eskalert BEACOPP, antall kurer avhengig av resultatet av interim PET, yttereligere 2 ved negativ PET, ytterligere 4 ved positiv PET.
Evidensnivå A

Studier viser at det ikke gir noen gevinst å supplere med strålebehandling til pasienter som er PET negative underveis eller etter behandling. Dersom det er gjort interim PET-CT som er negativ, vil det vanligvis ikke være nødvendig å gjenta denne etter avsluttet behandling, da er en CT eller MR tilstrekkelig for dokumentasjon av respons. Ved sykdom som er PET-positiv under behandling bør denne kontrolleres på nytt etter behandling.
Evidensnivå B

HD21 studien randomiserte 4–6 eskalerte BEACOPP mot et modifisert regime inneholdende Brentuximab vedotin (BrECADD) er nylig publisert. Regimet har betydelig lavere akutt toksistet og en bedre progresjonsfir overlevelse enn eskalert BEACOPP etter 4 år (Borchmann et al., 2024). De viser bedre bevart fertilitet, mer på linje med ABVD hos kvinner og bedre enn for eskalert BEACOPP hos menn, DetRegiment vurders nå innført i Norge.

Også tillegg av Nivolumab til AVD har nylig vært testet i en stor randomisert undersøkelse (Herrera et al., 2024). Oppfølgingen er ikke særling lang enda, men resultatene med N-AVD er svært lovende, spseislt for eldre pasienter over 60 år.

Klassisk Hodgklin lymfom utbredt sykdom (stadium IIB-IV) over 60–65 år

CHOP regimet er vel utprøvd hos eldre pasienter med NHL, og har vært benyttet ved en del norske sentre til pasienter over 60 år med HL (Ansell et al., 2022; Kolstad et al., 2007) (regimet er beskrevet under NHL). Trolig vil de fleste pasienter helt opp til 65 år tolerere ABVD, men høyere grad av toksisitet, spesielt også lungetoksisitet av bleomycin, må påregnes. Nyere skadinaviske registerdata taler for at AVD er mer effektivt enn CHOP opp til 75 år. Trolig vil de fleste pasienter helt opp til 75 år tolerere AVD, og CHOP kan reserveres til pasienter der man er mer usikker.

Dosetilpasninger er vesentlige. Vanligvis vil en velge å gi 6 kurer avhengig av toleranse og effekt etter samme retnings-linjer som for pasienter under 60 år.

Interim PET-CT er ikke så nyttig, daeskalering til BEACOPP er vanskelig gjennomførbart i denne pasientgruppen. PET-CT på slutten av kjemoterapi kan avgjøre bruk av strålebehandling.

Det er gjennomført en studie i tysk-nordisk regi der brentuximab vedotin erstattet vincristin i CHOP regimet (B-CAP-studien). Resultater foreligger ikke enda som full publikasjon. Det samme gjelder data for eldre mellom 60 og 75 år behandlet med BrECADD og eldre over 60 år behandlet med N-AVD (European Hematology Association, 2024).

Anbefalinger:

6 kurer AVD hos de sprekere eldre pasientene, ellers CHOP. Strålebehandling mot ressykdom som er aktiv ved PET-CT. Alternativer kan være doseredusert AVD eller CHOP eller andre regimer. G-CSF bør brukes profylaktisk

For stadium IIB–IV: 6 AVD kurer.
Evidensnivå C

Strålebehandling ved stadium IIB og III-IV

Det har vært gjennomført store metaanalyser og dessuten randomiserte studier for å undersøke nytteverdien av stråleterapi hos pasienter som har gjennomgått full kjemoterapi svarende til 6–8 kurer ABVD eller BEACOPP.

Pasienter som oppnår en radiologisk komplett remisjon etter kjemoterap (etter kriterier fra tiden før PET-CT) trenger ikke strålebehandling (Aleman et al., 2003). Nyere data på pasienter med respons-adaptert behandling som blir PET-negative etter to kurer med ABVD eller er PET-negative etter 4-6 esklaerte BEACOPP trenger ikke strålebehandling, ei heller ved risikoområder som «bulky» sykdom i mediastinum før oppstart av terapi eller restforandringer etter behandling. Ved rester som er er PET-positive bør man være liberal med å biopsere slike der dette er mulig. Ved positiv biopsi vil man vurdere å kun strålebehandle dette området til 29,75 Gy. Spesielt etter eskalert BEACOPP er dette godt dokumentert. Alternativet ville være å starte 2. linje kjemo-terapi med tanke på å gjennomføre høydosebehandling med autolog stamcellestøtte etterpå. Kontroll av restlesjoner med CT etter 3 og 12 mnd. er en aktuell løsning på denne usikkerhet.

Strålebehandling gis mot restumor etter «involved site» prinsippet. CTV defineres som restforandringer med en margin på 1,5 cm kraniokaudalt i lymfedrenasjens retning og inkluderer hele gladelregionen i transversalplanet. Margin til PTV kommer i tillegg for intern bevegelighet og innstillingsusikkerhet.

Anbefalinger:

Strålebehandling 29.75 Gy etter kjemoterapi reserveres tilfeller med lokalisert restsykdom, fortrinnsvis verifisert ved biopsi og/eller positiv PET undersøkelse.
Evidensnivå A

Klassisk Hodgkin lymfom hos pasienter under 18 år

For barn og ungdom er det spesielt viktig at den kumulative dose av hvert enkelt cytostatikum er minst mulig. Strålefeltene og stråledosene bør holdes så små og lave som mulig.. Ansvaret for behandling ligger hos universitetssykehus. Den tysk-østerrikiske Hodgkin-gruppen og senere en europeisk gruppe med bred tilslutning (Euronet) har gjennomført suksessive behandlingsprotokoller der behandlingen er tilpasset sykdomsutbredelsen men gradvis redusert med opprettholdt kurasjonsrate, men tilpasset sykdomsutbredelsen. EuroNet-PHL-C2 studien startet i januar 2015 og danner basis for standardbehandlingen i Norge, selv om data ikke er fullt ut publisert enda.

Alle pasienter får 2 OEPA-kurer. Det gjennomføres så en interim PET-CT. I TL-1 gis 1 COPDAC-28 kur om denne er negativ eller strålebehandling 20 Gy om denne er positiv. Pasienter i TL-2 og 3 ble randomisert til ytterligere 2 (TL-2) eller 4 (TL-3) kurer med COPDAC-28 (standard arm) eller DACOPDAC-21 (eksperimentell arm). Dersom interim PET CT var viser resultatene at DECOPDAC-21 2 eller 4 kurer er bedre enn COPDAC-28, og ingen av disse pasientene skal ha strålebehandling. Dersom interim PET-CT er positiv viser studien at 2-4 kurer DECOPDAC tillater reduskjon av strålevolum til den del av syhkdommen som fortsatt er PET-positiv etter full kjemoterapi og det gis kun 30 Gy. I hele studiepopulasjonen trenger kun i underkant av 15 % av pasientene strålebehandling. Selv om studien ikke er puplisert enda, er den nå basis også for noriskde retningslinger.

Anbefalinger:

Behandling i henhold til EuroNet-PHL-C2 studien, da den eksperimentelle armen i TL-2 og 3.
Evidensnivå A

Oppfølging under pågående kjemoterapi

Førstelinjebehandling ved HL har nesten alltid kurativ intensjon. Pasientene følges nøye i forbindelse med kurene. PET-CT etter to kurer må alltid gjøres ved klassisk HL (unntak eldre der dette ikke har konsekvens), da behandlings valg avhenger av denne. Ved begrenset sykdom skal det utføres responsevaluering etter hver annen kur. Ved utbredt sykdom skal dette minst gjøres etter 2 kurer og etter 6 kurer. Der en er usikker på respons etter 2 kurer, kan det foretas en ny evaluering etter 4 kurer. Undersøkelsene rettes mot positive funn på diagnosetidspunktet. Den hyppige responsevalueringen vil identifisere pasienter som responderer dårlig på kjemoterapi og som derfor bør få et alternativt behandlingsopplegg. For barn og ungdom bør man vurdere å benytte MR som billeddia-gnostikk ved evaluering (med mindre det foreligger lungeaffeksjon på diagnosetidspunkt) for å unngå unødig strålebelastning.

Generelt skal reduksjon av dose p.g.a. leukopeni under førstelinjebehandling unngås fordi sjansene for å oppnå komplett remisjon og helbredelse blir mindre. Erfaring med leukopeni under behandling med ABVD og OEPA viser at man kan administrere fulldoserte kurer uansett verdi av neutrofile, uten at neutropen feber må inntre. I noen få tilfeller må en benytte hematopoietiske vekstfaktorer,

G-CSF (filgrastim, PEG-filgrastim, Lipeg-filgrastim eller tilsvarende), for å opprettholde dose-intensiteten på ABVD eller OEPA. Ved eskalert BEACOPP er G-CSF obligat. Pasienter over 60 år er erfaringsmessig mer utsatt for behandlingsrelaterte komplikasjoner og må følges ekstra nøye. Pasienter som får ABVD eller BEACOPP kjemoterapi bør observeres med hensyn til bleomycinindusert lungetoksisitet. Spirometri bør utføres før oppstart av behandling og CT-thorax og lungefunksjonsundersøkelse bør utføres med lav terskel ved lungesymptomer underveis i behandlingen. Kardiologisk utredning foretas hos de som har kjent hjertesykdom før oppstart terapi og der det oppstår kliniske tegn til hjertesykdom under behandling.

Behandling ved residiv

Helbredelse er fortsatt mulig etter første residiv, og i noen tilfeller også ved senere residiver. Derfor er det påkrevd at spesialavdeling håndterer behandlingen. Prognosen er bedre desto lengre tid etter primærbehandlingen residivet oppstår. Det er viktig at strålebehandlingens plass i residivbehandlingen alltid blir vurdert.

Anbefalinger:

Pasienter under 65–70 år med første residiv (etter kjemoterapi som primærbehandling) eller med andre eller senere residiv er aktuelle for høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) (Linch et al., 1993; Schmitz et al., 2002) . Ved sene og begrensede residiv uten B-symptomer og der residivet ligger utenfor tidligere strålefelt kan residivbehandling uten HMAS overveies. Se kapittel Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte.
Evidensnivå A

Induksjonskjemoterapi

Et regime som inneholder Gemcitabin (IGEV) har vist god effekt og evne til å mobilisere stamceller og regnes nå som førstevalg hos egnede pasienter (Santoro et al., 2007). DHAP, IME eller IKE kjemoterapi er alternative regimer som induksjon før HMAS. Med disse regimene unngås peroral alkylerende cytostatikabehandling, som er toksisk for hematopoietiske stamceller, og ytterligere bruk av antracycliner, som er hjertetoksisk. IKE er et mer intensivt regime enn IME, men er mindre egnet som mobiliseringsregime før HMAS (Jerkeman et al., 2004).

Pasienter som ikke oppnår god nok remisjon før HMAS, spesielt pasienter som ikke blir PET negative etter 2–4 kurer, bør vurderes for Brentuximab vedotin enten alene eller sammen med annen kjemoterapi, som Bendamustin eller DHAP, regimer som da er noe forskjellige fra det første valgte regimet. I en slik situasjon er det også mulig å legge til en PD-1 hemmer, for eksempel nivolumab eller pembrolizumab.
Evidensnivå B

Vedlikeholdsbehandling med brentuximab vedotin etter HMAS

Den randomiserte AETHERA studien viser at vedlikeholdsbehandling med brentuximab vedotin i ett år etter HMAS hos utvalgte pasienter med ugunstige prognostiske faktorer (B-symptomer, ekstra-nodal affeksjon, kort tid til residiv/progresjon etter primærbehandling) gav signifikant bedre progresjonsfri overlevelse (Moskowitz et al., 2015). Det var dog foreløpig ingen forskjell i total overlevelse. For pasienter som har fått Brentuximab vedotin før HMAS som del av induksjonbehandlingen reduseres antall kurer etter HMAS slik at totalt antall blir 16. Neutropeni og nevrotoksistet nødvendiggjør ofte dosereduksjoner.

Anbefaling:

Vedlikeholdsbehandling med brentuximab vedotin i ett år (16 doser) etter HMAS anbefales for utvalgte pasienter med ugunstige prognostiske faktorer.
Evidensnivå A

Behandling ved sent residiv

Ved residiver som oppstår mer enn to år etter primær diagnose, etter begrenset kjemoterapi første gang, der residivet er lokalisert og ligger utenfor tidligere strålefelt kan man fortsatt regne med å ha et kurativt siktemål uten konsolidering med HMAS. Pasienter med utbredt sykdom ved residiv eller med B-symptomer og pasienter som har gjennomgått full kombinasjonskjemoterapi svarende til 6–8 kurer ABVD eller BEACOPP, vil likevel kunne ha nytte av HMAS ved sent residiv da den videre residivfrekvensen synes være lavere enn ved konvensjonell behandling (Yuen et al., 1997). Valg av konvensjonelt behandlingsregime avhenger i stor grad av pasientens alder og tilstand, samt hvilket regime som ble benyttet forrige gang, merk spesielt akkumulert dose av antracycliner og bleomycin. Førstevalg vil for de fleste være IGEV, et regime som både gir gode responsrater og dessuten egner seg godt som mobiliseringssregime før stamcellehøsting. Andre aktuelle regimer er ABVD eller ABOD/LVPP, BEACOPP eller doseeskalert BEACOPP, IME, IKE, LVPP, CHOP, DHAP.

Strålebehandling alene eller i kombinasjon med kjemoterapi bør også vurderes, særlig ved lokaliserte residiv utenfor tidligere strålebehandlet område.

Anbefaling:

Individuell vurdering mht konsolidering med HMAS etter induksjonskjemoterapi. Faktorer som tilsier bruk av HMAS er residiv innenfor tidligere strålefelt, utbredt sykdom og B-symptomer på residivtidspunkt.
Evidensnivå B

Residiv etter HMAS og residiv hos pasienter som ikke er aktuelle for HMAS

Senere år er det kommet dokumentasjon på nye medikamenter som har effekt ved langtkommen HL. Brentuximab vedotin har høy aktivitet og gunstig toksisitetsprofil selv ved residiv etter HMAS og allogen stamcelle-transplantasjon (Younes et al., 2012). Medikamentet, alene eller i kombinasjon, har vært brukt til pasienter som ny induksjonsbehandling før allogen stamcelletransplantasjon, altså hos pasienter som fortsatt har et kurativt siktemål. Kombinasjon med strålebehandling er aktuelt for noen (Fosså et al., 2020). For pasienter med pallitativt siktemål og som responderer på brentuximab vedotin, må en vurdere behandlingslengden. I studier har disse fortsatt med behandling i lengre tid, men det er godt mulig at antall kurer hos pasienter med respons kan begrenses til 6 eller 8.

Rebehandling ved residiv etter tidligere behandling er aktuelt

PD-1 hemmere er effektive ved klassisk HL og både Pembrolizumab og Nivolumab har vist gode responsrater og gunstig toksistetsprofil. Begge er godkjent av Beslutingsforum for pasienter med residiv eller refraktær sykdom og som har gjennomgått både HMAS og Brentuximab vedotin. Pembrolizumab er også godkjent for pasienter som har residiv etter Brentuximab vedotin og som ikke er egnet eller kvalifisert for HMAS. På grunn av den immunologiske virkningsmekanismen må en være varsom når en kombinerer disse medikamentene med allogen stamcelletransplantasjon, men med rette forholdsregler lar dette seg kombinere.

Der kurativt siktemål ikke lenger er mulig, og mer intensive kjemoterapiregimer ikke anses å være nyttige, vil regimer som CEKP, BOP, gemcitabin, vinorelbin og trosfosfamid være aktuelle med den hensikt å gi responser, palliasjon og evt. livsforlengelse. Lokal strålebehandling kan være en god palliativ behandling ved kjemoresistent sykdom.

Utprøvende behandling

Anbefalinger:

Vurder behandlingsmål nøye for denne gruppen i samråd med regionalt referansesykehus. Brentuximab vedotin er et effektivt og lite toksisk behandlingsvalg for denne pasientengruppen og kan brukes som en bro til allogen transplantasjon eller kombineres med strålebehandling. PD-1 hemmere er et nytt behandlingsalternativ med immunologisk effekt. Mange pasienter i palliativ situasjon vil respondere på gjentatte regimer som Brentuximab vedotin, PD-1 hemmer, eller mer tradisjonelle regimer som CEKP, BOP, gemcitabin, og trofosfamid. Lokal strålebehandling kan gi god palliasjon ved kjemoresistent sykdom.
Evidensnivå B

Allogen stamcelletransplantasjon

Yngre pasienter kan vurderes for allogen stamcelletransplantasjon etter søknad til Nasjonal gruppe for allogen stamcelletransplantasjon. De fleste pasientene vil ha tilbakefall etter HMAS, og brentuximab vedotin kan være godt egnet som bro til transplantasjon. Forsiktighet bør utvises ved kombinasjon av PD-1 hemmer og allogen stamcelletransplantasjon på grunn av immunologiske komplikasjoner.

Anbefalinger:

Utvalgte pasienter kan vurderes for allogen stamcelletransplantasjon ved god behandlingsrespons.
Evidensnivå C

regi av det europeisk MCL nettverket der man kombinerer R-CHOP og R-Ara-C som induksjonsbehandling og deretter konsoliderer med HMAS (Geisler et al., 2008; Hermine et al., 2016; Kolstad et al., 2014) har gitt en betydelig forbedring av behandlingen for yngre pasienter.

Av nyere dato har Triangle studien, utført i regi av det europeiske MCL nettverket og med deltagelse av den nordiske lymfomgruppen, vist en tydelig effekt av ibrutinib for yngre pasienter som gjennomgår induksjonsbehandling med R-CHOP og R-DHAP eller R-DHAOx (Dreyling et al., 2024a). Her ser bruk av ibrutinib under induksjon og som vedlikeholdsbehandling i 2 år sammen med Rituximab i 3 år etter HMAS å gi bedre failure free survival (FFS) og OS enn standard behandling. For Mantelcelle populasjonen som helhet ser det ikke ut til at er er noen gevninst av HMAS om man bruker ibrutinib i induksjon og som vedlikeholdsbehandling. Etter 5 års observasjon gir den eksperimentelle armen med Ibrutninb ca. 10 % bedre totaloverlevelse (Dreyling et al., 2024b) i forhold til standard behandling med kun HMAS. Det er imidlertid subgrupper hvor p53 > 50 % (målt ved IHC) og/eller blastoid phenotype kan ha en tilleggsgevinst av HMAS i tillegg til Ibrutinib (arm A+I i Triangle studien), denne gevinsten er imildertid relativt liten og ikke signifikant (Dreyling et al., 2024b). Det er også en klar økning i toksisitet når HMAS kombineres med BTK-hemmer, så det er i disse tilfellene viktig med en individuell vurdering.

Oppsumert viser Triangle-studien en klar OS-fordel ved bruk av ibrutinib istedenfor HMAS, samt redusert toksisitet sammenlignet med dagens standard behandling med HMAS. Et skifte av standard behandling til Triangle regimet (arm I) representerer også en svært begrenset ekstra ressurs bruk. Det er derfor søkt om et gruppe-Off-label-unntak for denne behandlingen i påvente av EMA-godkjenning og nye metoder. Godkjenning i Norge vil kunne endre 1. linje behandling for yngre pasienter som tåler intensiv induksjonsbehandling.

Eldre pasienter som ikke er kandidater for HMAS har vært behandlet med R-CHOP, evt alternerende med R-Ara-C ved god allmenntilstand. En randomisert studie har vist at R-Bendamustin er minst like effektivt i første linje som R-CHOP og med færre bivirkninger (Rummel et al., 2013), som har plassert R-bendamustin som førstvalg hos eldre pasienter som ikke tåler Ara-C. Flere studier som også nordiske sentere har vært involvert i studer som har vist at R-BTK hemmer også kan benyttes som 1. linje behandling hos eldre (ENRICH og Altamira). Resultater er enda ikke publisert, men preliminære data viser at også R-BTK hemmer er en god opsjon for eldre. Det er imidlertid sammenlignbare resultater med bruk av R-bendamustin i 1. linje og metoden har enda ikke vært til vurdering i Nye metoder og benyttes derfor ikke som standard i Norge (Dreyling et al., 2024b).

En randomisert studie viste forlenget PFS og OS hos pasienter som fikk vedlikeholdsbehandling med rituximab hver 2. måned i 3 år etter HMAS, der kontrollgruppen kun ble observert uten videre terapi (Le Gouill et al., 2017). Triangle-studien bekrefter verdien av rituximab-vedlikeholdsbehandling med forbedret FFS og OS (Dreyling et al., 2024b).

En tilsvarende gevinst av R-vedlikehold er også vist i en randomisert studie for pasienter > 65 år i regi av Europeiske MCL nettverket hvor rituximab vedlikehold gitt hver 2. måned inntil progresjon gir bedre total overlevelse etter indusjonsbehandling med R-CHOP og vedlikehold med interferonalfa (Kluin-Nelemans et al., 2020). Vedlikeholdsbehandling med rituximab etter R-Bendamustin er ikke tilsvarende godt dokumentert, men vi mener at det er god grunn til å forvente effekt av R-vedlikehold også her, så vi anbefaler vedlikeholdsbehandling med Rituximab i 3 år eller til progresjon også for de som starter med R-bendamustin.

MCL-pasienter i stadium I-II kan behandles med 3 kurer R-CHOP etterfulgt av stråleterapi til 30 Gy med kurativt siktemål. Her en det viktig med en nitid utredning med PET/CT og evt skopier for å utelukke at sykdommen er mer utbredt.

Anbefaling:

Pasienter i stadium I/II behandles med 3 kurer R-CHOP etterfulgt av stråleterapi til 30 Gy.
Evidensnivå C

Pasienter med utbredt sykdom < 65–70 år behandles med alternerende R-maxi CHOP og R-Ara-C etterfulgt av HMAS. Deretter vedlikeholdbehandling med rituximab hver 2. mnd i 3 år. Hvis Triangle regimet blir godkjent i Norge, vil dette trolig endre standardbehandling for de fleste, hvor pasienter får BTK-hemmer i induksjon og som vedlikehold og HMAS utelates for de fleste.
Evidensnivå A

Eldre pasienter behandles med Bendamustin-rituximab, evt. alternerende CHOP og høydose cytarabin og med tillegg av rituximab. Vedlikehold rituximab hver 2. mnd. inntil progresjon.
Evidensnivå A

Utprøvende behandling

PLATO (PIRTOBRUTINIB AND GLOFITAMAB IN MANTLE CELL LYMPHOMA) er planlagt å åpne sommer 2025 og er en åpen, fase II, multisenterstudie som undersøker en kombinasjonsbehandling med pirtobrutinib, glofitamab og obinutuzumab for pasienter med mantelcellelymfom (MCL) i stadium II-IV. Studien inkluderer to pasientgrupper, hvor kohort A vil starte først:

• Kohort A: Voksne pasienter med tilbakevendende eller refraktær (rr) MCL som har fått én til tre tidligere behandlinger, men som ikke tidligere har blitt behandlet med Bruton tyrosinkinasehemmere (BTKi).
• Kohort B: Voksne pasienter med nyoppdaget (TN) MCL som ikke er egnet for intensiv induksjonsbehandling med cytarabin og platinumbaserte regimer. Pasientene deles i to strata basert på biologisk risiko.

Behandling ved residiv

Også ved residiv vil behandlingsmålet som regel være livsforlengende palliasjon.

Nylig er bruk av BTK hemmere godkjent av Beslutningsforum for denne pasientgruppenIbrutinib (Imbruvica®) er en BTK-inhibitor som allerede for mange år siden viste god effektved residiv av mantelcelle lymfom (Wang et al., 2013) Det ble oppnådd høye responsrater (68 %) og lang responsvarighet (17 mnd.) med liten grad av toksisitet. Behandlingen er enda mere effektiv om man kombinerer med rituximab (Wang et al., 2016). En randomisert studie har dokumentert at ibrutinib er mere effektivt enn temsirolimus ved tilbakefall av MCL (Dreyling et al., 2016). Også andre BTK hemmere, herunder acalabrutinib, har vist gode effekter (Arun Kumar et al., 2023). Beslutningforum har ved sin avgjørelse ikke vektlagt om en BTK hemmer har markedsføringstillatelse for refraktært eller tilbakevendende MCL, men godkjent bruk av den billigste tilgjengelige BTK hemmer i denne situasjonen etter anbud. En BTK-hemmer vil være det mest opplagte valg for de fleste pasienter, i hvert fall om man tenker seg dette brukt som en bro til allogen stamcelle-transplantasjon eller om pasienten senere kan være aktuell for CAR-T behandling. CAR-T behandling fortusetter tidligere behandling med en BTK hemmer. Aktuelle regimer ellers er fludarabin, cylofosfamid med rituximab (FCR, lite brukt i Norge i nyere tid), R-bendamustin og R-trofosfamid.

Pasienter som er yngre enn 65–70 år og i uten vesentlig komorbiditet kan henvises til allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering ved Oslo Universitetssykehus. Hvordan denne indikasjon står seg når man nå har BTK-hemmer til bruk frem til ny progresjon og CAR-T behandling for 2. residiv, må diskuteres for hver enkelt pasient. En plan for dette bør foreligge ved oppstart av BTK hemmer i 2. linje for disse yngre pasientene.

Beslutningen om å innføre BTK-hemmere gjør det nå også mulig å ta i bruk en CAR-T celle behandling for den samme pasientgruppen. Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) blir nå tilgjengelig for voksne pasienter med residivert eller refraktær mantelcellelymfom etter to eller flere runder med systemisk behandling inkludert en behandling med BTK-hemmer. Pasienter med progresjon på BTK hemmer kan progrediere raskt, og det kan være vanskelig å holde kontroll med sykdomsutviklingen. Henvising til CAR-T-cellebehandling via universitetssykehus, nødvendig utredning for organfunksjon, sykdomsprogresjon og virusscreening må gjøres raskt og en effektiv plan for mulig behandling før høsting, selve T-celle høstingen og bro-behandling frem til reinfusjon må legges. Det er svært viktig å involvere universtietssykehus tidlig (se kapittel om CAR-T behandling).

Anbefaling:

BTK-hemmer som første valg for de aller fleste, der valg av preparat fremkommer etter prisanbud. Alternativer er R-Bendamustin eller R-trofosfamid.

Allogen stamcelletrans-plantasjon kan vurderes i 2. eller senere remisjon hos utvalgte yngre pasienter, men må diskuteres opp mot bruk av CAR-T celle behandling ved ytterligere progresjon/tilbakefall under BTK hemmer.

CART-T-celle behandling ved progresjon eller residiv etter to eller flere runder med systemisk behandling inkludert en behandling med BTK-hemmer.

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) og Follikulært lymfom grad 3B

DLBCL omfatter etter WHO klassifikasjonen flere subtyper og utgjør ca. 35 % av alle NHL og ca. 50 % for pasienter over 70 år. Median alder ved diagnose er ca 70 år. Morfologisk foreligger store blastliknende celler med oftest tydelige nukleoli og mer eller mindre diffus vekst. Gruppen er heterogen mht karyotypiske avvik. Hyppigst foreligger t(3;14)(q27;q32) (BCL6-gen involvert), t(8;14)(q24;q32) (MYC gen involvert) og t(14;18)(q21;q32) (BCL2-gen involvert). Det siste indikerer follikelcenter-celleopprinnelse og medfører bedre prognose. Basert på genekspresjons-analyser (microarray) har man kunnet dele inn DLBCL i tre undergrupper, henholdsvis germinalcentercelle derivert DLBCL, aktivert B-celle lik DLBCL og en siste gruppe som ikke tilhører noen av de andre to. De fleste primært mediastinale går inn i den siste gruppen. Prognosen er forskjellig for de tre gruppene, dårligst prognose har aktivert B-DLBCL. Median alder ved sykdomsdebut er høy (ca 70 år), og like mange menn og kvinner får sykdommen. Pasientene er ofte alvorlig syke med rask sykdomsprogresjon, stor tumorutbredelse og allmennsymptomer. Ubehandlet har de en levetid på høyst noen måneder. Sykehistorien er som regel kort. 60 % har primært lymfeknuteaffeksjon, 40 % primært ekstranodal affeksjon. Relativ 5 –års overlevelse, oftest synonymt med kurasjon er aldersavhengig, 80 % for pasienter under 65 år, 55 % for pasienter over 65 år. Denne sykdomsgruppen krever rask behandling ved sykehus som har spesiell kompetanse på dette feltet. Hvis ikke primærbehandlingen lykkes, lever få pasienter mer enn 1–2 år tross standard andrelinje kjemoterapi.

Pasientene starter så fort som mulig kombinasjons-kjemoterapi uten dosereduksjon etter adekvat utredning. CHOP regimet har i kontrollerte kliniske studier vist seg like effektivt og gir mindre bivirkninger enn regimer som inkluderer flere cytostatika (Fisher et al., 1993; Jerkeman et al., 1999). En stor tysk studie, publisert som to artikler viser imidlertid at pasienter under 60 år med normal LDH har høyere responsrater og bedre sykdomsfri overlevelse dersom etoposid legges til CHOP kjemoterapi (CHOEP21) (Pfreundschuh et al., 2004b). Pasienter med forhøyet LDH ble ikke inkludert i denne studien. Videre viser den samme studien at for pasienter over 60 år er det signifikant bedre responsrater og overlevelse ved å gi CHOP-kurene hver 14. dag

(CHOP-14) med vekstfaktor-støtte (G-CSF) Forskjellene var mest utslagsgivende for pasienter med forhøyet LDH, men gjeldende også for hele pasientgruppen (Pfreundschuh et al., 2004a). Flere studier har vist overbevisende gevinst ved å legge rituximab til CHOP-analoge regimer (Coiffier et al., 2002; Pfreundschuh et al., 2008; Pfreundschuh et al., 2006). Det er ikke vist at CHOP14 + rituximab (CHOP14-R) gir bedre resultater enn CHOP21-R, men når CHOP-R gis med 14 dagers intervall, gir 6 kurer (med tillegg av to rituximabkurer) bedre overlevelse enn 8 kurer. Selv om studien er utført på eldre pasienter og med CHOP gitt hver 14. dag, kan vi ikke se noen grunn til ikke å anvende disse resultatene også for CHOP21 og for pasienter under 60 år.

Nytteverdien av doseintensivert behandling med CHOEP14-R støttes av en retrospektiv studie fra Danmark (Gang et al., 2012) og en tilsvarende fra Sverige (Wasterlid et al., 2017). Studier på bruk av høydose-behandling med autolog stamcellestøtte i første remisjon viser sprikende resultater og er ikke tatt i bruk i primærbehandlingen i Norge.

Mediastinalt (thymisk) storcellet B-cellelymfom

Mediastinalt (thymisk) storcellet B-cellelymfom er en subentitet av DLBCL som opptrer i mediastinum og har distinkte kliniske, immunfenotypiske og genotypiske trekk. Det kliniske bildet kan være aggressivt med tendens til vena cava superior syndrom og trombosering av store vener i mediastinum, på hals og i overekstremiteter. Behandlingen er som for DLBCL for øvrig, men med CHOP14-R med G-CSF støtte, gjerne med tillegg av etoposid for pasienter under 60 år (CHOEP14-R) (Martelli et al., 2008).

På grunnlag av resultater fra en rekke randomiserte studier (se over) konkluderer Norsk lymfomgruppe med at alle pasienter med aggressive B-celle lymfomer bør få rituximab kombinert med kjemoterapi som ledd i primærbehandlingen (Coiffier, 2006).

Standardbehandling for pasienter 18–65 år

Ved lokalisert sykdom (stadium I og stadium II1 (med to nabolymfeknute-stasjoner) sidestilles immunokjemoterapi med og uten strålebehandling. Med strålebehandling: Det gis 3–6 CHOP21-R etterfulgt av lokal strålebehandling (30 Gy ved CR eller PET negativ resttumor, ellers 36–40 Gy). Det gis 6 kurer ved stadium I bulky sykdom og / eller forhøyet LDH og ved stadium II1, ellers 3 kurer. Ved forhøyet LDH, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor, kan man benytte CHOP14-R. Uten strålebehandling: Det foreligger resultater fra FLYER-studien der pasienter <60 år i stadium I/IIA og IPI score på 0 ble randomisert mellom 6 kurer R-CHOP21 og 4 kurer R-CHOP21 + 2 kurer Rituximab (Poeschel et al., 2020). Resultatene var gode og det var ingen forskjell i PFS eller OS mellom armene. Fire R-CHOP + 2 R kan benyttes som et alternativ for pasienter der bestråling ville medføre morbiditet (eks mot munnhule) eller uønskede doser mot risikoorganer (eks nyrer, hjerte, CNS). Vi velger å ekstrapolere dette til også å gjelde pasienter > 60 år. Ved stråleterapi defineres CTV som opprinnelig tumorvolum (GTV) med 2 cm margini kraniokaudal retning. I transversalplanet defineres margin fra GTV til CTV som 1 cm . Hele lymfeknutestasjonen inkluderes i transversalplanet.

Ved utbredt sykdom (stadium II2-IV), aldersjustert IPI 0–1 (se kapittel om Overlevelse og prognostiske faktorer) anbefales nå CHOP-21 R, 6 kurer etterfulgt av to rituximab-kurer (Pfreundschuh et al., 2008). Utvalgte pasienter med antatt dårlig prognose (aaIPI 2–3 eller IPI 3–5) kan få en mer intensiv behandling i form av CHOEP-21 R, CHOP-14 R eller CHOEP-14 R. Kur hver 14. dag anbefales særlig der LDH er forhøyet, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor. CHOEP-R kurer vurderes spesielt til yngre pasienter med aaIPI 2–3. En nordisk fase II studie (CRY-04) er publisert (Holte et al., 2013) og viste god overlevelse med få CNS residiver. Pasientene fikk 6 kurer CHOEP-14-R etterfulgt av systemisk høydose metotreksat og cytarabin som CNS-profylakse. I en oppfølgende nordisk fase II studie (CHIC-studien) med avsluttet inklusjon ultimo 2014 ble det gitt systemisk behandling med høydose metotreksat fra behandlingsstart samt tre kurer med liposomalt cytarabin intraspinalt med 4 ukers intervall som CNS profylakse. Se for øvrig eget kapittel CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon. Man har i den senere tid blitt oppmerksom på at høy doseintensitet (både av kjemoterapi og steroider) øker risiko for pneumocystis jirovecii (Gisselbrecht et al., 2010) infeksjon, og man anbefaler nå trimetoprim-sulfa profylakse til alle som får kurer hver 14. dag. CNS-profylakse gis til utvalgte pasienter med høy risiko (se eget avsnitt). Hvis PR ikke oppnås etter 3 kurer, er det indisert å skifte til annen-linjeregime (R-DHAP, R-IME) og vurdere om pasienten er aktuell for høydosebehandling med autolog stamcellestøtte.

Pasienter med translokasjon av MYC og BCL2 eller BCL6 genene (double hit) er i flere studier vist å gi dårligere prognose. Det samme gjelder der det er høy proteinekspresjon detektert ved immunhistokjemi (Sesques et al., 2017). Nyere data kan indikere at intensivert behandling her bedrer prognosen (Herrera et al., 2017). Tilstedeværelsen av MYC rearrangering er antagelig det avgjørende mens mange andre faktorer modulerer den biologiske relevansen (Campo, 2015, 2017; Sesques et al., 2017). Norsk Lymfomgruppe anbefaler at pasienter med molekylære pasienter med dobbel-hit karakteristika behandles etter nylig avsluttede nordiske studie (BIOCHIC), får behandling som ved Burkitt lymfom (GMALL-2002) eller dosejustert (DA)EPOCH-R kjemoterapi (eldre).

For å avklare om restoppfylninger representerer vitalt tumorvev eller ikke, anbefales PET/CT ved avsluttet behandling. Om mulig bør en PET-positiv lesjon biopseres. Ved lokalisert PET positiv / biopsi-positiv restsykdom bør lokal strålebehandling (2 Gy x 18–20) vurderes. CTV defineres som rest-tumor med minimum 1 cm margin, men hele glandelstasjonen inkluderes i transversalplanet som beskrevet over. Dersom det påvises vitalt tumorvev, er alternativet til stråleterapi annenlinje kjemoterapi og konsolidering med HMAS.

Anbefalinger:

Stadium I/II1A: CHOP14-R eller CHOP21-R 3–6 kurer, etterfulgt av stråleterapi 30–36Gy. Alternativt CHOP21-R fire kurer etterfulgt av 2 kurer rituximab monoterapi for pasienter med IPI 0.
Evidensnivå A

Pasienter i stadium II2-IV: 6 kurer CHO(E)P14/21-R (for valg, se avsnitt over) – etterfulgt av to kurer rituximab alene for pasienter med aaIPI 2–3 eller IPI 3–5. Husk PJP profylakse til alle unntatt til pasienter som får R-CHOP21-R. Pasienter må vurderes for CNS profylakse.
Evidensnivå A

Pasienter i stadium II2-IV med double hit biologi (se over) behandles i prospektive studier eller etter protokoll for Burkitt lymfom (se lengre ned, i avsnitt om Burkitt lymfom) eller med (DA)R-EPOCH.
Evidensnivå C

Utprøvende behandling

GCT3013-02: Fase I/fase II industrsiponset fler-armet studie. Bispesifikt antistoff mot CD3 (T-celler) og CD20 (Epcoritamab) gis i kombinasjon med standardbehandling for pasienter over 18 år. En av behandlingsarmene er for pasienter med primært DLBCL, IPI 3-5. Epcoritamab gis i kombinasjon med R-CHOP.

Standardbehandling for eldre pasienter 65–80 år

Ved lokalisert sykdom (stadium I og stadium II1) gis 3–6 CHOP21-R etterfulgt av lokal strålebehandling (30 Gy ved CR eller PET negativ resttumor ellers 36–40 Gy). Det gis 6 kurer ved stadium I bulky sykdom og / eller forhøyet LDH og ved stadium II1. Ved forhøyet LDH, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor anbefales CHOP14-R. Ved komplett remisjon etter 3 og 6 kurer kan stråleterapi utelates. En studie kan indikere at det ikke er gevinst ved bruk av strålebehandling etter 4 CHOP-kurer for denne aldersgruppen (Bonnet et al., 2007). Der strålebehandling antas å gi plagsomme bivirkninger, anbefales å utelukke strålebehandling etter 4 kurer, spesielt for pasienter over 70 år.

Prinsipper for stråleterapi er som angitt over. For eldre pasienter over 60 år uten andre negative prognostiske tegn etter IPI modellen kan en etter Norsk lymfomgruppes mening overføre resultatene fra Flyer studien, dvs at disse kan behandles med 4 CHO21-R og 2 R alene uten strålebeandling.

Ved utbredt sykdom (stadium II2-IV) gis CHOP21-R for pasienter med normal LDH og CHOP14-R til pasienter med forhøyet LDH. Det anbefales rutinemessig 6 kurer etterfulgt av to kurer med rituximab alene som for pasienter under 65 år.

Mange pasienter i de høyere aldersgrupper har redusert allmenntilstand ved oppstart behandling, noe som ofte fører til lavere toleranse for særlig første kur. Av denne grunn anbefales det ved første kur å inversere CHOP, dvs starte med prednisolon 100 mg daglig i 4 dager sammen med væsketerapi og så administrere cytostatika/rituximab på dag 5.

For pasienter med kompliserende sykdommer (ko-morbiditet) over 65 år er det viktig å vurdere om pasientene er tjent med kurativ kjemoterapi. Denne vurderingen kan være vanskelig og bør i en del tilfelle overlates til spesialavdeling. Dersom lymfomsykdommen er utslagsgivende for den nedsatte allmenntilstand, kan det være riktig å starte behandling med kurativt siktepunkt, men å revidere behandlingsintensiteten tidlig under behandlingen. En fransk studie viser bedre overlevelse ved CHOP kjemoterapi enn COP for pasienter over 69 år, men forskjellen er ikke særlig stor. Eldre pasienter kan ha dårlig toleranse for prednisolon og vinkristin. Dosereduksjoner bør nøye overveies på grunnlag av anamnese og klinisk undersøkelse. Rutinemessig bruk av G-CSF anbefales som støttebehandling ved CHOP-R kjemoterapi i denne aldersgruppen.

For pasienter over 80 år vil fulldosert CHOP-R være vanskelig å gjennomføre. En fransk studie viser gode resultater for denne aldersgruppen ved å gi R-«miniCHOP», med 50 % dosering av cycklofosfamid, vinkristin og doksorubicin, 40 mg/m2 av prednisolon i 5 dager og normaldosert rituximab (Peyrade et al., 2011).

Anbefalinger:

Stadium I/II1A : CHOP14 eller R-CHOP21 3–6 kurer etterfulgt av stråleterapi . Alternativt CHOP21-R fire kurer etterfulgt av 2 kurer rituximab monoterapi for pasienter med IPI 1 (kun alder som tellende faktor, ellers ingen risikofaktorer).
Evidensnivå A

Stadium II2 -IV R-CHOP14 eller R-CHOP21 6 kurersupplert med to kurer rituximab.
Evidensnivå A

Alternative opplegg ved høy alder og komorbiditet. Se over.

Utprøvende behandling

POLAR Bear: Nordisk forskerinitiert randomisert fase III studie der man randomiserer mellom R-miniCHOP og antistoff-legemiddelkonjugatet Polatuzumab Vedotin (Polivy®) sammen med R-miniCHP. Polatuzumab Vedotin er et CD79b-spesigfikt monoklonalt antistoff kovalent bundet til den antimitotiske substansen monometyl auristatin (MMAE). Studien er for pasienter over 80 år og «svekkete» pasienter over 75 år. Alle regionsykehus i Norge deltar, også tre øvrige sentre i Helse Sør Øst.

Behandling ved svikt på førstelinjebehandling og residivbehandling

Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte som konsoliderende behandling i andre remisjon bedrer leveutsiktene til et utvalg av pasientene med residiv. Pasienter under 65–70 år med residiv og med tilfredsstillende organfunksjoner vil være kandidater for HMAS som standard-behandling (Philip et al., 1995). Det samme gjelder for pasienter med svikt på førstelinjeregimet. Pasientgruppen bør vurderes ved universitetssykehus ved residiv. Forutsetningen for HMAS er at de oppnår minst partiell remisjon på tre induksjons-kurer. R-IME regimet benyttes her for å unngå ytterligere kardiotoksisitet av antracycliner før høydoseregimet (Mirza et al., 1991). Internasjonalt anbefales platin-holdige regimer som R-DHAP og R-GDP (Crump et al., 2014). Valg av regime bør bestemmes ut fra tidligere cytostatika-belastning, organfunksjoner, annen ko-morbiditet og alder. Hos unge pasienter med hissig sykdomsbilde bør mer intensiv residivbehandling som R-DHAP, R-GDP eller R-IKE-regimet vurderes (Bonnet et al., 2007; Crump et al., 2014; Moskowitz et al., 1999).

Pasienter som har fått immunokjemoterapi for sitt indolente lymfom før transplantasjon, behandles i utgangspunktet som pasienter med residiv / svikt på førstelinjebehandling av DLBCL do novo. Ved lang tid (5 år eller mer fra forrige behandling) og der antracycliner ikke er benyttet primært, kan man vurdere ordinær R-CHOP basert behandling.

Rundt halvparten av pasientene oppnår tilfredsstillende remisjon, og av de som gjennomgår HMAS, er fem års residivfri overlevelse ca. 50 %. Norsk lymfomgruppe anbefaler at man legger til rituximab som en del av residivbehandlingen før HMAS hos pasienter som ikke har fått det før, og der det har gått mer enn 6 mnd. siden fullført førstelinje behandling som har inkludert rituximab.

Pasienter som ikke mobiliserer tilstrekkelig med stamceller for HMASkan vurderes henvist for allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering.

Pasienter som ikke har effekt av 2. linje behandling og ikke kan gjennomgå HMAS av denne grunn og pasienter som residiverer etter HMAS er etter avgjørelse i beslutningsforum aktuelle for behandling med kimære antigen reseptor T-celler (CAR-T) i 3. linje. Det samme kan gjelde for pasienter over 65–70 år som er medisinsk i stand til å tåle slik behandling. I Norge er aksikaptagenciloleucel (Yescarta ®) godkjent av Beslutningforum basert på resultater fra Zuma-1 studien, mens tisagenlekleucel

(Kymriah®) foreløpig ikke er godkjent for denne indikasjonen (Neelapu et al., 2017; Schuster et al., 2018). Bakgrunnen for godkjenning er Zuma-1 studien. Se eget kapittel nedenfor. Et mindretall av disse pasientene vil kunne oppnå en tilfredsstillende remisjon på konvensjonell immunokjemoterapi i 3. linje og kan da være aktuelle for allogen stamcelletransplantasjon.

For pasienter som ikke anses å kunne gjennomgå HMAS, CAR-T behandling eller allogen stamcelletransplantasjon, er behandlingsmålet som regel livsforlengende palliasjon i 2. og senere linjer. Regimer som kan benyttes er GeMOX, ENAP, trofosfamid, CVP, og IME. Man legger til rituximab hos de som ikke har fått det før, eller der det har gått minst et halvt år siden de responderte på et regime som inneholdt rituximab. Bruk av rituximab monoterapi har sannsynligvis liten hensikt grunnet dårlig effekt og kort varighet av en eventuell respons. Polatuzumab vedotin (Polivy®) i kombinasjon med Rituximab og Bendamustin (Pola-BR) er basert på en randomisert studie nylig godkjent av Beslutningsforum til behandling av pasienter med residiv/progresjon av DLBCL som ikke er kandidater for HMAS (Sehn et al., 2020). Kombinasjonen av Tafasitamab og lenalidomid har også vist lovende resultater for denne pasientgruppen, men behandlingen er ikke godkjent av Beslutningsforum enda (Salles et al., 2020).

Per desember 2022 har man i Norge tilgang til det T-celle-engasjerende bispesifikke antistoffet glofitamab (CD20xCD3) gjennom et compassionate-use-program fra produsenten. Dette kan være en aktuell behandlingsopsjon ved residiv/progresjon av DLBCL, PMBCL og transformerte lavgradige lymfomer. Også er her resultater lovende (Dickinson et al., 2022; Hutchings et al., 2021).

Strålebehandling bør overveies ved truende organfunksjoner og smerter ved lokaliserte lymfommanifestasjoner. Stråleterapi kan gi gode responser og bedret livskvalitet selv hos lymfompasienter med utbredt, kjemoresistent sykdom. Ved kort forventet levetid bør man overveie å redusere stråledose og benytte færre fraksjoner.

Anbefalinger:

Residiv/progresjon hos pasienter < 65–70 år behandles i 2. linje med IME, IKE, GDP eller DHAP og som regel i kombinasjon med rituximab.
Evidensnivå B

Konsolidering med HMAS for de som responderer.
Evidensnivå A

Pasienter med residiv/progresjon som er > 65-70 år eller av andre grunner ikke er kandidater for HMAS kan behandles i 2. linje med regimer som ovenfor eller Polatuzumab vedoton i kombinasjon med bendamustin og rituximab.

Pasienter med residiv/progresjon som < 65-70 år eller vurderes spreke nok til å tolerere behandling med CAR-T celler, vurderes for slik behandling i 3. linje.
Evidensnivå A

Eldre pasienter behandles med palliativt siktemål, behandling tilpasses hver enkelt pasient.
Evidensnivå D

Behandling med anti-CD19 kimær antigenreseptor T-celler (CAR-T)

Beslutningforum godkjente i oktober 2022 etter flere år med gjentatte vurderinger å innføre CD19-rettet CAR-T-behandling i Norge. Godkjenningen (nyemetoder.no) gjelder for aksikabtagenciloleucel (Yescarta®) for behandling av diffust storcellet B-cellelymfom, primært mediastinalt B-cellelymfom og transformert follikulært lymfom i 3. linje. Behandlingen tilbys ved Oslo universitetssykehus (OUS) for hele landet (saksnummer i Nye Metoder: ID2017_105, ID2019_143).

Tisagenlekleucel (Kymriah®) er ikke innført for denne indikasjonen i Norge. OUS har tidligere deltatt i utprøvingen av dette CAR-T-produktet.

For detaljer om CAR-T se eget kapittel.

Utprøvende behandling ved residiv

GCT3013-05: Randomisert industrisponset studie for pasienter med residiv av Diffust storcellet B-cellelymfom som ikke er kandidater for HMAS: Bispesifikt antistoff mot CD3 (T-celler) og CD20 (Epcoritamab) som utprøvende behandling versus standardbehandling (R-GemOx).

GCT3013-02: Fase I/fase II industrisponset 5 armet studie. Epcoritamab (se over) gis i kombinasjon med standardbehandling for pasienter over 18 år. To av behandlingsarmene er for pasienter med residiv av DLBCL, hhv for pasienter som er / ikke er kandidater for HMAS.

MK-2140 En fase II industrisponset studie med Zilovertamab vedotin (MK-2140) ved progredierende eller tilbakevendende DLBCL. Studien er åpen i Bergen og Oslo.

Burkitt lymfom

De fleste tilfellene debuterer med en abdominaltumor i ileocoecalovergangen. Benmargsaffeksjon er relativt sjelden og benevnes som Burkitt leukemi når mer enn 25 % av de kjerneholdige cellene i margen er tumorceller. Kromosomtranslokasjon som involverer MYC onkogenet opptrer i 100 % av tilfellene. Da dette er avgjørende for diagnosen, bør man alltid forsøke å få undersøkt tumor mhtMYC-translokasjon (cytogenetisk eller FISH). Immunfenotypiske data viser at tumor er derivert fra germinative sentra (CD10+, BCL6+). Cellebildet er monomorft med blastpregete kjerner. Burkitt er den mest rasktvoksende tumor med nær 100 % Ki67-positive tumorceller. Median alder er ca. 30 år.
Varianter av Burkitt lymfom (plasmacytoid differensiering, Burkitt-like) har også MYC translokasjon.

Behandling

Behandlingen følger samme retningslinjer uavhengig av om det foreligger benmargsaffeksjon eller ikke. Moderne behandling som skal styres fra universitetsykehus, har bedret prognosen betydelig. HMAS gitt som konsolidering i første remisjon synes ikke å bedre prognosen når de rette regimer benyttes. Ved oppstart av behandling opptrer regelmessig tumorlyse-syndrom, og profylaktiske forholdsregler må tas (se CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon). Behandlings-opplegget i Norge har fulgt tyske retningslinjer (BFM-varianter) over år med gode resultater (Smeland et al., 2004). Rituximab inkluderes i behandlingen og man følger GMALL- 2002 protokollen. Denne inneholder alternerende kurer (blokker), delvis redusert for eldre pasienter, med alkylerende cytostika over 5 dager, høydose metotreksat med calciumfolinat-redning, antracycliner, vincaalkaloider, etoposid, høydose cytarabin, steroider og intraspinal kjemoterapi. Resultater nylig publisert viser høy effektivitet for dette regimet (Hoelzer et al., 2014). For de aller eldste pasientene og pasienter med HIV/AIDS er dosejustert DA R-EPOCH et godt alternativ (Wilson et al., 2002). Det samme behandlingsopplegget som ved Burkitt lymfom benyttes ved Burkitt leukemi.

Anbefalinger:

Behandles i henhold til GMALL- 2002 protokollen.
Evidensnivå B

B-celle proliferasjoner med usikkert malignitetspotensiale

Lymfomatoid granulomatose

Dette er en sjelden tilstand som oftest er assosiert med en eller annen form for immundefekt. I de fleste tilfeller av grad 2 og grad 3 sykdom kan monoklonal rearrangering av immunglobulin gener påvises.

Tumorcellene er positive for Epstein-Barr virus. Sykdommen karakteriseres klinisk ved noduli, oftest i lunger, men forekommer også i andre ekstranodale organer som hjerne, nyre, lever og hud.

Histopatologisk graderes lymfomet fra 1–3. Allmennsymptomer er vanlige. Forløpet er varierende med en median levetid på under 2 år. Sykdom av grad 1og 2 kan svare på prednisolon, interferon; kombinasjonskjemoterapi med rituximab bør benyttes ved grad 3 sykdom.

Anbefalinger:

Prednisolon eller interferon ved grad 1/2, kombinasjonskjemoterapi i kombinasjon med rituximab ved grad 3.
Evidensnivå C

Post-transplantasjonslymfoproliferativ sykdom (PTLD)

Dette er en lymfoid proliferasjon eller et lymfom som utvikles som en konsekvens av immunsuppresjon hos en pasient som er transplantert med et solid organ eller benmarg. Histologien karakteriseres delvis av en proliferasjon av polymorfe B-celler (så som immunoblaster, plasmablaster og plasmaceller), oftest monoklonale og Epstein-Barr virus medierte. PTLD kan også være monomorfe, og skal da klassifiseres som tilsvarende lymfom (Burkitt lymfom, plasmacellemyelom etc.) i WHO-klassifikasjonen. Ekstranodale manifestasjoner er hyppigst. EBV-positive lesjoner, som opptrer tidlig, kan gå spontant tilbake ved å redusere intensiteten av den immunosuppressive behandling. Ved manglende effekt består behandlingen ved de polymorfe subtyper av rituximab monoterapi. Ved mer veldefinerte lymfomtyper som for eksempel DLBCL vil behandlingen bestå av rituximab monoterapi og ved behandlingssvikt i kombinasjon med CHOP. Hos ca. 60 % av pasientene er tilstanden dødelig, dels fordi behandlingsrelatert mortalitet er høy. Norsk lymfomgruppe anbefaler at disse pasientene vurderes sentralt i lymfomgruppen, Oslo Universitetssykehus i samråd med transplantasjonssenteret på Rikshospitalet.

Anbefalinger:

Modifikasjon av immunosuppressiv terapi.
Evidensnivå C

Rituximab monoterapi ved polymorfe subtyper.
Evidensnivå B