Prinsippene og evidens for valg av medikamentell behandling er de samme for alle primærlokalisasjoner, selv om det er grunn til å hevde at enkelte primærlokalisasjoner er mer kjemoterapifølsomme enn andre (for eksempel nasofarynks versus larynks). De forskjellige primærlokalisasjoner omtales derfor under ett.

Hensikten med palliativ medikamentell behandling er å bedre overlevelse og/eller lindre/forebygge symptomer. Diagnostikk av mistenkt residiv/metastase fra hode/halskreft bør verifiseres så sikkert som mulig, helst med biopsi, samt med relevant bildediagnostikk. Det er svært viktig å kritisk vurdere nytten av palliativ medikamentell behandling opp mot forventet bivirkningsprofil for den enkelte pasient, både før oppstart og ved responsevaluering.

Valg av type systemisk palliativt regime er avhengig av multiple faktorer som pasientens allmenntilstand, komorbiditet, alder, ønsker og sykdomskarakteristika. Behandlingsalternativene innbefatter immunterapi med PD-L1 hemmer, målrettet medikamentell behandling (EGFR hemmer) og kjemoterapi som kan gis i kombinasjon eller som enkelt stoffer.

Førstelinje medikamentell behandling

Immunapparatet spiller en avgjørende rolle i utvikling og progresjon av PEC i hode/hals-regionen. Kreftcellene omgår vertsorganismens immunapparat ved å manipulere egen immunogenisitet og ved å produsere immunosuppressive cytokiner som transforming growth factor-b (TGF-b), interleukin (IL)-6 og IL-10. Generelt er PEC i hode/hals-regionen en immunosuppressiv sykdom med lavere lymfocytt-tellinger enn friske individer, samt nedsatt NK-celle aktivitet (Ferris, 2015).

Pembrolizumab som monoterapi eller i kombinasjon med platinumholdig kjemoterapi og 5-fluorouracil (5-Fu) er anbefalt førstelinjebehandling ved residiverende eller metastatisk plateepitelkarsinom i hode og hals hos voksne med tumor som uttrykker PD-L1 med CPS ≥ 1 (beslutningsforum november 2020). For pasienter med CPS > 20 vil pembrolizumab monoterapi være 1. valg (Burtness et al., 2019; Cohen et al., 2019).

For pasienter med CPS 1-19 kan man velge pembrolizumab monoterapi eller i kombinasjonen med cisplatin/karboplatin + 5-Fu. Dette må vurderes ut fra pasientens alder, allmenntilstand og hvor raskt sykdommen progredierer. Pembrolizumab monoterapi gir generelt lite bivirkninger, men det kan ta tid før man oppnår effekt. Ved behov for rask effekt hos pasienter som vurderes å tåle kombinasjonsbehandling vil dette være 1. valg.

Pasienter som har fått platinum holdig kjemoterapi konkomitant eller neoadjuvant i primærbehandling mindre enn 6 måneder før påvist residiv eller metastatisk sykdom er immunterapi monoterapi 1. valg, pembrolizumab eller nivolumab er aktuelle alternativer. Nivolumab er godkjent som monoterapi ved progresjon under eller etter platinum holdig kjemoterapi (Harrington et al., 2017).

For pasienter som er PD-L1 negative eller ikke tåler immunterapi er kjemoterapi og/ eller målrettet behandling aktuelle første valg. Kombinasjonen platinum+5-FU+cetuximab EXTREME) regnes som anbefalt førstelinjebehandling til unge pasienter i god allmenntilstand som ikke kan få immunterapi

Dette regimet har vist overlevelsesgevinst sammenlignet med kontroll arm i fase III studie(Vermorken et al., 2008). Median overlevelse økte fra 7,4 til 10,1 mnd. i gruppen som fikk cetuximab i tillegg til kjemoterapi. Noen pasienter fikk karboplatin (AUC 5) istedenfor cisplatin.

Et alternativ til EXTREME regimet er kombinasjonen docetaxel/cisplatin og cetuximab (TPEx) med G-CSF støtte (Guigay et al., 2019). I en fase III studie ble TPEx sammenliknet med EXTREME og det var ingen signifikant forskjell i overlevelse (median overlevelse var 13,4 vs 14,5 måneder, 2 års overlevelse 21,0% vs 28,6% i favør av TPEx). TPEx var bedre tolerert og mindre toksisk (Guigay et al., 2019).

Andre kombinasjonsregimer som kan vurderes:

Cisplatin og 5-fluorouracil (CiFu), gir dobbelt så høy responsrate som cisplatin alene, men lik overlevelse og klart økt toksisitet.

Kombinasjonen taxotere og peroral 5-FU har i en fase II studie vist liknende responsrater og lavere toksisitet, og kan være et alternativ til CiFu som kombinasjonsbehandling (Bentzen et al., 2007).

Docetaxel og cisplatin (TP) er undersøkt i flere fase II studier og har vist en objektiv responsrate på ca 40%, og median overlevelse ca 10 måneder (Glisson et al., 2002; Schoffski et al., 1999; Specht et al., 2000).

Paclitaxel og cetuximab har i fase II studie som første linje i palliativ setting vist objektiv responsrate på 54 % og overlevelse på 8,1 måned (Hitt et al., 2012).

Annen monoterapi i første linje:

For pasienter pasienter med høy alder, nedsatt allmenntilstand eller alvorlig komorbiditet og som er PD-L1 negative kan monoterapi i form av målrettet behandling (Cetuximab) eller kjemoterapi

(metotreksat eller taxaner) velges i første linje.

Cetuximab monoterapi (EGF antistoff) er målrettet behandling som innebærer at en gir medikamenter som er rettet mot spesifikke molekyler i blod, endotelceller eller kreftceller. Det er godt tolerert og har etter progresjon på cisplatin-basert kjemoterapi vist responsrate på 13 % (sykdomskontroll hos 46 %) (Vermorken et al., 2007).

Metotreksat har i flere tiår vært benyttet som behandling for residiverende og metastatisk hode-/halskreft (DeConti et al., 1981). Responsratene varierer, men det er ingen dokumentert overlevelsegevinst. Den generelle toksisiteten ved ukedoser metotreksat er begrenset, med mukositt som den vanligste bivirkning. Dette er et godt symptomlindrende alternativ for eldre og allment reduserte pasienter.

Taxaner kan gis ukentlig eller hver 3. uke (Colevas, 2015). Docetaxel monoterapi har vist bedre effekt enn Metotrexat i noen små studier (Guardiola et al., 2004), men har mer bivirkninger. Taxaner er benmargssuppressivt og gir ofte neuropatiske bivirkninger.
I tillegg har en rekke andre enkeltagens vist effekt, f.eks., Gemcitabine, Ifosfamid, Vinorelbine, og Pemetrexed). Ingen av disse har overbevisende fordeler fremfor noen andre, men er mulige behandlingsalternativ (Colevas, 2015).

Andrelinje medikamentell behandling

Ved progresjon eller uakseptable bivirkninger på første linje kjemoterapi, kan 2. linjes behandling vurderes (Colevas, 2006). En må ta hensyn til pasientens allmenntilstand og hvilke medikamenter som er benyttet i 1. linje. Ofte brukes monoterapi med ett av de ubenyttede alternativene fra 1. linje (se avsnittet over).

Dersom pasienten har progrediert på platinumholdig kjemoterapi i 1. linje kan nivolumab benyttes som beskrevet under 13.3.1. Ved progresjon på pembrolizumab monoterapi kan Extreme regimet eller TPex vurderes. Cetuximab monoterapi kan også være et alternativ, er godt tolerert og har etter progresjon på cisplatin-basert kjemoterapi vist responsrate på 13 % (sykdomskontroll hos 46 %) (Vermorken et al., 2007). Metotrexat ukesdose er et annet alternativ som kan vurderes.

Anbefalinger:

1.linje:

• ved CPS>1 : Immunterapi; pembrolizumab monoterapi eller i kombinasjon med platinumholdig kjemoterapi og 5-fluorouracil er anbefalt.
• ved CPS> 20: Immunterapi;er pembrolizumab monoterapi anbefalt.
• Ved CPS <1 eller for pasienter som ikke kan få immunterapi: anbefales EXTREME, alternativt TPEx eller annen cisplatin kombinasjonsbehandling til yngre pasienter (<70år) i god allmenntilstand.
• Ved CPS <1 hos eldre pasienter og/eller ved redusert allmenntilstand foretrekkes monoterapi f.eks. ukedose cetuximab eller metotrexat

2.linje:

• I 2.linje anbefales nivolumab monoterapi hos egnede pasienter dersom immunterapi ikke er benyttet i 1. linje.