B-celle neoplasier kan betraktes som en klonal proliferasjon av B-celler «frosset» på et bestemt stadium av differensiering fra lymfoide stamceller til modne B-celler (plasmaceller). De forskjellige lymfomsykdommer avspeiler således differensieringsstadier av normale B-celler og danner et viktig grunnlag for den nyeste klassifikasjonen (S. H. Swerdlow et al., 2016). B-lymfocyttene har sitt opphav i umodne B-celleforstadier (B-lymfoblaster), som igjen har sitt opphav i en lymfoid stamcelle og dernest i den multipotente, hematopoietiske stamcelle i benmarg. B-cellerekken differensierer i benmarg og mucosa-assosiert lymfoid vev til modne B-celler med immunglobulin. På dette stadiet har B-cellen ikke vært utsatt for antigen, og den forlater benmargen. B-cellene modnes videre i perifere lymfeknuter hvor de blir antigenstimulert i T-celle området. Etter antigen­stimulering vil en del av B-cellene umiddelbart differensiere til plasmaceller, mens en del vil migrere til kimsenteret hvor immunglobulin reseptoren vil bli «skreddersydd» til antigenet via ulike mekanismer, blant annet hypermutasjoner av antigenbindende sete. Noen B-celler differensieres i marginalsonen uten å gå gjennom kimsenteret. Disse sistnevnte B-cellene er antagelig viktige når det gjelder den såkalte T-celle uavhengige immunresponsen (non-protein antigener). Feil i differensierings-prosessene er sannsynligvis vesentlige når onkogene sen­skader oppstår. Mange lymfomer har translokasjoner som fører til transformasjon og som er viktige elementer i utvikling av malignitet. Tilstedeværelse av immunglobulin loci ved «break-points» for onkogene kromosomale translokasjoner har ført til teorier om at feil i rearrangering av V(D)J gener, isotype skifte og somatiske mutasjoner i kimsenteret kan forårsake slike translokasjoner. For øvrig er det spesielt for kronisk lymfatisk leukemi vist en påfallende stereotyp bruk av IGH V(D)J gener som tilsier at antigen stimulering er viktig i patogenesen av B-cellelymfomer.

B-lymfoblastisk leukemi/lymfoblastisk lymfom er sannsynligvis forskjellige kliniske uttrykks­former av samme sykdom. Opphavet er umodne prekursor B-lymfoblaster i benmargen. De maligne cellene ved en stor andel av mantelcellelymfomer er CD5 positive og korresponderer trolig til naive B-celler med små lymfocytter. Normale naive B-celler sirkulerer i blod og lymfe og finnes i mantelsonene i primære lymfoide follikler. Mantelcellelymfomer karakteriseres ved translokasjonen t(11;14). Immunglobulin promotorgener på kromosom 14 flyttes til kromosom 11 og gir overekspresjon av proliferasjonsproteinet cyclin D1. Dette igjen er sannsynligvis viktig for malign transformasjon. Både mantelcellelymfomer og KLL kjennetegnes, som deres normale opphav, av at de ofte er histologisk småcellete, klinisk utbredte og leukemiske. De maligne cellene ved KLL er nesten alltid CD5 positive. I om lag halvparten av tilfellene har IgVh-genet gjennomgått en somatisk hypermutasjon som i en normal B-celle knyttes til interaksjon med antigen. Dessuten viser genekspresjons-undersøkelser at disse cellene har en genprofil som «memory» B-celler. B-KLL er ikke karakterisert ved forekomst av et spesifikt gen-avvik som for eksempel mantelcelle lymfom og follikulært lymfom. Men noen genetiske avvik forekommer hyppig (del 13q, del 17p, del 11q og trisomi 12) og disse har sammenheng med mutasjonsstatus og prognostisk betydning. Man kjenner i liten grad årsaken til KLL, bortsett fra arv; risikoen for sykdommen er betydelig økt der førstegradsslektning har KLL eller annen lymfoproliferativ sykdom. Det foreligger dessuten store etniske forskjeller i insidens. Man tror KLL og SLL (småcellet lymfocytært lymfom) er forskjellige uttrykksformer av samme sykdom og at patogenese og etiologi derfor er lik. Storcellete diffuse B-celle lymfomer og Burkitt lymfomer har sitt opphav fra blastiske celler som har vært stimulert av antigen i kimsentre og karakteriseres ved muterte immunglobulin V-gener. I likhet med normale centroblaster, har diffuse storcellete B-celle lymfomer ofte også mutert BCL6 gen. Burkitt lymfom uttrykker Bcl-6 og har enten t(8;14), t(2;8) eller t(8;22) translokasjon som alle fører til overekspresjon av det proliferasjon-assosierte proteinet myc. Diffuse storcellete B-cellelymfomer kan også ha c-myc-translokasjon, men genekspresjonsarray kan likevel skille disse lymfomene fra Burkitt lymfom ved ulik ekspresjon av cellesyklusavhengige gener. Follikulære B-celle lymfomer har fenotype som centrocytter (modne centroblaster). Neoplasi oppstår sannsynligvis fordi centrocytter i kimsentre unngår apoptose som en følge av en kromosomal rearrangering t(14;18) som oppregulerer Bcl-2-ekspresjon. I motsetning til normale centrocytter, der ekspresjonen av det antiapoptotiske proteinet Bcl-2 nedreguleres, vil dette nå være vedvarende uttrykt. Marginal­sone B-celle lymfomer derimot, korresponderer til hukommelses B-celler med opphav i marginalsonen i follikler. Translokasjonen t(11;18), som man finner ved disse lymfomene, særlig ved lokalisasjon i ventrikkel, gir opphav til et fusjonsprotein og resulterer i overekspre­sjon av anti-apoptose proteinet API2. Det er usikkert hvorvidt lymfoplasmacyttisk lymfom også har sin opprinnelse fra marginalsone B-celler. Se figur 1 over med de viktigste lymfom­entitetene og deres opphavssted.

Infeksiøse agens har vært vist å kunne medvirke til utvikling av forskjellige former for B-celle lymfom (Ekstrom-Smedby, 2006; Suarez, Lortholary, Hermine, & Lecuit, 2006). Det mest klassiske eksempel er assosiasjonen mellom EBV og endemisk Burkitt lymfom i Afrika. Det er videre holdepunkter for at humant herpesvirus 8 spiller en viktig rolle ved primært effusjonslymfom og HIV-infeksjon ved multisentrisk Castlemans sykdom. Hepatitt C kan være assosiert med flere former for lymfom. SV40 virus spesifikke sekvenser ses i 40 % av NHL. Det spekuleres om dette er introdusert gjennom SV40-kontaminasjon i poliovaksine. Det sikreste eksempel på at en bakterie kan representere en utløsende årsak er MALT-lymfomer i ventrikkel, der eradikasjon av Helicobacter pylori kan gi tumor regresjon. Den viktigste kjente risikofaktor for å utvikle B-celle neoplasier er forandringer i immunsystemet, enten ved immunsuppresjon eller autoimmunitet. Immunsuppresjon som følge av HIV er en viktig risikofaktor for den betydelige økte insidensen av NHL hos denne pasientgruppen. Såkalt post-transplantasjons-lymfoproliferative tilstander (oftest B-celle lymfomer) forekommer hos pasienter som er organtransplanterte og bruker immundempende medikamenter i den hensikt å forhindre «graft versus host»-sykdom og avstøting av transplantater. Her er sannsynligvis redusert immunstatus sammen med EBV viktig for patogenesen. Det er en overhyppighet av NHL blant pasienter med reumatoid artritt. Sannsynligvis spiller både kronisk B-celleaktivering som ledd i autoimmuniteten og bruk av immunosuppressive medikamenter en rolle. Det er også rapportert NHL assosiert med Sjøgrens syndrom og Hashimotos thyreoiditt. Forøvrig vet man at det er en viss overhyppighet av B-celle lymfomer blant personer som har vært utsatt løsemidler, fargestoffer og pestisider over tid. Det er generelt en doblet risiko for søsken av pasienter med NHL til å utvikle NHL, mens risikoen for å utvikle samme typer av NHL er høyere (Kristinsson et al., 2009), noe som tyder på at germinalcellelinje risikogener er spesifikke for typer av NHL. Til tross for at det forekommer en opphopning av maligne lymfomer i enkelte familier, har det ikke vært mulig å påvise noen sikker genetisk disposisjon. I det siste er det blitt påvist at visse genetiske variasjoner i cytokin gener medfører høyere risiko for utvikling av non-Hodgkin lymfomer. Dette kan delvis forklare hvorfor det kan finnes en opphopning av maligne lymfomer i enkelte familier, selv om ikke alt er kjent ennå om arv og risiko for lymfomer.