Metastaser til halslymfeknuter kan vise et morfologisk bilde som er typisk for enkelte tumortyper, for eksempel papillært thyreoideakarsinom, plateepitelkarsinom eller melanom. I de tilfellene pasienten har en kjent kreftsykdom fra tidligere, vil det oftest være lett å kjenne igjen og bekrefte at metastase er forenlig med den kjente sykdommen. I en origo incerta-situasjon vil det ofte kunne være til hjelp å gjøre immunkarakterisering av tumorcellene. Immunkarakterisering kan gjøres i biopsimateriale eller i godt celleblokkmateriale fra en cytologisk undersøkelse. Mange svulster har en immunprofil som er karakteristisk for utgangspunkt i bestemte organer; f.eks vil adenokarsinom fra lunge vise positivitet for CK7, TTF1 og NapsinA, mens det vil være negativ reaksjon for CK20 og CDX2. En metastase fra colonkarsinom vise helt motsatt mønster i det samme immunpanelet. En melanommetastase vil være negativ for alle disse markørene, men positiv for MelanA, HMB45 og S100. I andre tilfeller viser svulster den samme immunhistokjemiske profil uavhengig av hvilket organ de har utgått fra. Dette gjelder f.eks metastaser fra PEC som er hyppig forekommende i hode/halsområdet. PEC kan være morfologisk og immunhistokjemisk likt enten det kommer fra lunge, munnhule, hud eller andre steder. Dog kan vi benytte HPV-analyse i halsmetastase fra PEC for å peke mot sannsynlig origo i oropharynx. Dette gjøres rutinemessig i slike situasjoner og PEC i oropharynx debuterer ofte med en «kul på halsen»- / origoincerta-situasjon. Se videre omtale under kapittelet om oropharynx.

I enkelte tilfeller kan halsmetastase være svært udifferensiert, og uten spesialanalyser (immunkarakterisering eller annet) kan det være vanskelig å bestemme om det dreier seg om manifestasjon av solid tumor eller kanskje et lymfom (Krämer et al., 2023; Machiels et al., 2020; Maghami et al., 2020). Se også kapittel Patologi.