Protokollene er tilgjengelige på Norsk selskap for hematologi (legeforeningen.no)

Philadelphia kromosom negativ lymfoblastisk leukemi

16–45 år

ALLTogether studien (A2G studien): For mer informasjon kontakt nasjonalt ansvarlige Hilde Skuterud Wik (OUS, Rikshospitalet).

Pasienter ≥ 16 år får alle samme induksjonsbehandling i ALLTogether (A2G) (induksjon B. Ved Down er det en helt egen behandlingsalgoritme, se protokoll). Videre behandling har tre behandlingsarmer. Følgende kriterier gjelder:

Standard risk.

• Ikke detekterbar MRD ved TP1 (dag 29) med PCR og flow.
• Ikke T-ALL
• Ingen høy-risk genetikk:
  • KMT2A
  • Hypodiploiditet <40 kromosomer
  • iAMP21
  • t(17;19)
• Ingen ABL-fusjon (ABL1, ABL2, PDGFRB, CSF1R)
• Ikke CNS3 eller traumatisk lumbalpunksjon
• Ikke blaster i CSF d 15
• Ikke testis eller mediastinal rester ved TP1

Intermediær risk høy.

Pasienter som ikke faller inn under kriteriene for SR- eller HR-armene, eller der man har mangelfulle opplysninger om MRD/mutasjoner/CNS-affeksjon.

Høy risk.

Pasienter ≥ 16 år med HR-kriterier skal behandles med allogen SCT i første remisjon. Dette kan erstattes av CAR-T for pasienter ≤25 år hvis de kan inkluderes i CAR-T studie. Indikasjoner (ett kriterium tilstrekkelig):

• T(17;19)(q23;p13)/TCF3-HLF
• MRD TP1 (d 29) ³ 5%
• MRD TP2 (d 71) ³ 0,01% ved B ALL (uavhengig av initial risikogruppe)
• MRD TP2 (d 71) ³ 0,05% ved T ALL
• MRD TP2 (d 71) ³ 0,05% ved ABL-fusjon
• Mediastinal masse som ikke er redusert til <1/3 av initialt volum ved TP2
• Vedvarende testis-affeksjon ved TP2.
• KMT2A-mutasjon: Etter diskusjon i nordisk ALL-gruppe for voksne anbefales SCT i første remisjon hvis MRD ved TP1 eller TP2 er over 0,01%. Øvrige pasienter behandles i IR høy armen.

Merk at protokollen er endret flere ganger fordi induksjonen og konsolidering 1 var langt mer toksisk enn i NOPHO 2008. Pasienter utviklet grav neutropeni og det var høy risiko for tromboser, myopati (dexametason), nevropati (vinkristin), hepatitt (asparaginase) og sepsis. Det er uvisst hvordan endringene slår ut. Man kan vurdere å la pasientene være innlagt fram til regenerasjon av neutrofile, og de bør få gjær- og muggsopp-profylakse med echinocandin under induksjonen (azoler interagerer med dexametason og vinkristin via cyp3A4). Sopp-profylaksen kontinueres i konsolidering 1 fram til neutrofil regenerasjon (to dager etter VCR/Dex kan echinocandin evt erstattes med posakonazol). For pasienter >25 år skal asparaginase dag 4 sløyfes. Asparaginase i konsolidering 1 er flyttet til senere i protokollen.

For dem som ikke er inkluderbare i ALLTogether: NOPHO 2008 protokoll, med tillegg av rituximab ved CD 20 positiv ALL (>20% positivitet) og blinatumomab ved CD 19 positiv sykdom og MRD >0.1 % dag 29 eller 79. Pasientene skal registreres i norsk Web CRF.

46–65 år (eller < 46 år som ikke skal behandles i henhold til ALLTogether)

Doseredusert NOPHO 2008 protokoll.

Inndelingen i behandlingsarmer som i originalprotokollen:

T-ALL og B-ALL med hvite over 100: Høy risk induksjon (dexametason). Øvrige: Standard risk induksjon (prednisolon).

B-ALL uten KMT2A og hvite <100 ved diagnose:

MRD d 29 <0,1% uten høy risk genetikk og uten CNS sykdom: Standard risk arm.

MRD d 29 0,1%-4,9% eller <0,1% og høy risk genetikk/CNS sykdom: Intermediær risk arm.

MRD d 29 ≥5%: Høy risk arm med SCT.

MRD d 79 ≥0,1%: Høy risk arm med SCT.

T-ALL og B-ALL med hvite >100:

MRD d 29 og 79 <0,1%: Intermediær risk arm.

MRD d 29 0,1%-4,9% og d 79 <0,1%: Høy risk arm med kjemoterapi (Blokk-kurer).

MRD d 29 ≥5%: Høy risk arm med SCT.

MRD d 79/post B1 ≥0.1%: Høy risk arm med SCT.

Hvis dag 15 benmarg med ≥25% leukemiske blaster: SCT hvis MRD ≥5 % etter blokk A1 eller ≥0.1% etter blokk B.

Pasienter med CD 19 positiv B ALL som har MRD ≥0.1% dag 29 eller dag 79: En kur blinatumomab etter konsolidering 1/Blokk B1 på toppen av NOPHO 2008.

Pasienter med KMT2A (MLL) avvik skal ha høy risk induksjon og de bør transplanteres i KR1 ved MRD >0.01% dag 29 eller dag 79. Øvrige pasienter behandles etter høy risk armen i NOPHO med dosejusterte blokker (evidens grad C).

>65 år

Norsk eldreprotokoll.

De aller fleste vil ha nytte av cytostatikabehandling, også de aller eldste og sykeste. Individualisering med dosereduksjoner etter behov og klinisk skjønn er viktig.

I induksjonen bør man unngå asparaginase pga. høy toksisitet, og hos eldre bør man velge pegylert asparaginase, som vanligvis tåles godt når det gis i konsolideringen. Stopp vinkristin ved uttalt nevropati/ileus. Høydose metotrexat tåles dårlig, max 500 mg/m2 hos eldre. Ved høy komorbiditet eller mye komplikasjoner kan man etter oppnådd remisjon overveie direkte overgang til forenklet vedlikehold (POMP eller 6-merkaptopurin/metotrexat alene) uten konsolidering.

B-celle terapeutiske antistoff tolereres godt i denne aldersgruppen, og anti-CD20 behandling (rituximab) bør kombineres med kjemoterapi ved CD20 positiv sykdom (>20%) uansett regime. En kur blinatumomab gis etter konsolideringen ved CD 19 positiv og Ph negativ sykdom og MRD >0.1% dag 29 eller dag 79. Deretter en ukes pause før man gjenopptar protokollen på dag 92 med intensifisering.

Ved Ph pos ALL legger man til TKI med imatinib 400–600 mg daglig. Pga interaksjon med asparaginase utelates asparaginase ved Ph pos sykdom. Hos de aller eldste og mest komorbide kan man gi induksjon bare med imatinib, steroider og vinkristin, og deretter vedlikehold med imatinib, 6-mercaptopurin og metotrexat.

Husk samtykke og registrering i Web CRF. Kontakt petter.quist.paulsen@stolav.no for samtykkeerklæring/CRF tilgang.

Philadelphia kromosom positiv ALL/lymfoblastlymfom

18–50 år:
HyperCVAD kombinert med imatinib 600 mgx1 til MRD <0.1%, så allogen SCT i KR1 (evidens grad B). Husk registrering i Web CRF.

51–65 år:
HyperCVAD kombinert med Imatinib 600 mgx1. Ved MRD<0.01% innen tre måneder kan SCT unnlates så lenge man beholder responsen (evidens grad B). Etter 2 år med POMP vedlikehold fortsettes TKI varig. Ved molekylært eller hematologisk residiv; allogen stamcelletransplantasjon. Hyper CVAD anbefales doseredusert til pasienter 60-65 år, se kurdetaljer i vedlegg. Husk registrering i Web CRF.

>65 år:
Norsk eldreprotokoll uten asparaginase og med imatinib 400–600 mgx1. Sistnevnte fortsettes på ubestemt tid etter avsluttet kjemoterapi (2.5 år) (evidens grad C). Husk registrering i Web CRF.

Etter allogen SCT bør man enten gi Imatinib 400 mg/d i minst to år profylaktisk eller gi TKI preemptivt. Hvis man velger sistnevnte anbefales det at man måler BCR/ABL i blod hver 3.–4. uke og i marg hver 6.–8. uke det første året, og starter 2. eller 3. generasjons TKI ved positiv prøve. Evidens grad B (Giebel et al., 2016; Pfeifer et al., 2013; Saini et al., 2020).

Dasatinib bør velges framfor imatinib ved CNS-affeksjon (Porkka et al., 2008).

Lymfoblastlymfom

18–65 år

NOPHO 2008, IR arm (doseredusert ved alder 46–65). Evidens grad B.

Ved manglende respons dag 29 (det er ikke krav om remisjon dag 29, men det skal være respons) eller manglende KR dag 79 anbefales eskalering til NOPHO blokker (A1, B1 og evt C1, med responsevaluering etter B1) og deretter allogen stamcelletransplantasjon (SCT) hvis man oppnår remisjon. Hvis man ikke oppnår remisjon på tre blokk-kurer anbefales strålebehandling mot resttumor før SCT. Utover dette anbefales ikke bruk av stråling ved LBL.

>65 år

Norsk eldreprotokoll

Burkitt og Burkitt lik lymfom/moden B ALL L3.

GMALL B-ALL/NHL 2002 med Rituximab (evidensgrad B).

GMALL B-ALL/NHL 2002 med Rituximab er best dokumentert og gir høye kurasjonsrater, også hos eldre. Første kur er toksisk, særlig for eldre, med fare for behandlingsrelatert død. Ved Burkitt lymfom uten benmarg eller CNS affeksjon kan dosejustert R-EPOCH være et alternativ for de aller eldste pasientene (evidens grad B/C). Se nasjonalt handlingsprogram for maligne lymfomer. Ved HIV-assosiert sykdom er det vesentlig å gi effektiv antiviral behandling sammen med cytostatikabehandlingen.

Husk at pasientene med Moden B ALL/Burkitt leukemi skal registreres i Web CRF.

Ved CD 20 positiv sykdom

ved CD 20 positiv ALL/lymfoblastlymfom (>20% positivitet) bør åtte doser Rituximab 375 mg/m2 med fire ukers intervall legges oppå aktuell protokoll (evidens grad B). Gjelder for alle aldre og både ved Ph pos og Ph neg ALL unntatt A2G protokollen.

CNS leukemi - ved diagnose

Ved leukemiske blaster i spinalvæske ved diagnose (bedømt ved cytospin eller flowcytometri) gis intratekal trippelbehandling med metotrexat 12 mg, cytarabin 30 mg og prednisolon 16 mg. Dette gis en til to ganger per uke (minst fire dager mellom hver injekson) til spinalvæsken er blastfri, deretter ukentlig fire ganger. Deretter gjenopptas vanlig profylakse i hht til protokollen som pasienten følger.

For A2G studien gjelder andre retningslinjer, se protokoll. Systemisk behandling fortsettes etter protokoll.

Ved hjernenerveaffeksjon eller parenchym affeksjon overveies CNS-bestråling 24 Gy, med 2 Gy fraksjoner, når remisjon er oppnådd.

Ved Ph pos ALL har dasatinib god overgang til CNS og bør velges.

Se også NOPHO 2008 og A2G protokollen for behandlingsforslag ved CNS leukemi.

CNS leukemi - ved relaps

Ved leukemiske blaster i spinalvæsken og samtidig beinmargsrelaps:

Intratekal trippelbehandling med metotrexat 12 mg, cytarabin 30 mg og prednisolon 16 mg gis to ganger per uke til spinalvæsken er blastfri, deretter ukentlig fire ganger. Deretter gjenopptas vanlig profylakse i hht protokoll. Protokollvalg avhenger av alder på pasient og hva som er gitt tidligere. Protokollen bør inneholde høydose metotrexat og/eller høydose cytarabin. Blokk-kurer fra NOPHO 2008 kan velges ved alder under 66 år. For pasienter over 65 år gjøres individuell vurdering, alternativer er aldersjustert hyper CVAD, Norsk Eldreprotokoll eller palliasjon.

Når man har oppnådd remisjon både i beinmarg og CNS gjøres CNS bestråling (24 Gy) etterfulgt av allogen stamcelletransplantasjon. TBI bør inngå i kondisjoneringen (12 Gy) og CNS-boost kan gis slik at man oppnår 24 Gy mot CNS.

Ved isolert CNS-relaps:

Ved isolert CNS relaps vil det bare vært et tidsspørsmål før det også kommer beinmargsaffeksjon, slik at det også må gis systemisk behandling. Men antall systemiske kurer blir ofte noe færre enn ved samtidig beinmargsrelaps. Ellers blir behandlingen som nevnt over.

OBS: For mange og hyppige i.t. kurer kan gi irreversibel medullaskade med varig parese/paralyse.

Etter at CNS bestråling er gitt bør i.t. behandling unngås pga toksisitetsfare.

Residivbehandling

• Ny remisjon og allogen stamcelletransplantasjon er nødvendig for kurasjon.
• ABC-blokkene i høyrisikoarmen i NOPHO 2008 protokollen kan være et godt valg ved residiv til dem under 65 år (evidensgrad C)
• Blinatumomab gir 40 % remisjonsrater ved resistent/relapsert ALL og er et aktuelt valg som bro til allogen stamcelletransplantasjon ved CD19 positiv sykdom ved manglende respons på kjemoterapi. Ved manglende MRD respons etter blokkbehandling kan blinatumomab være effektivt for å få ned nivået ytterligere før SCT. Når blinatumomab gis ved resistent/relapsert sykdom kan man vurdere å gi intratekal profylakse med metotreksat dag 15 under blinatumomab (Brown et al., 2021).
• Ved resistens på blinatumomab kan man forsøke inotuzumab (Kantarjian et al., 2016). Det er økt risiko for SOS/VOD i transplantasjonsforløpet etter inotuzumab og man bør gi lavest mulig dose, la det gå mest mulig tid mellom inotuzumab og transplantasjonen, og velge kondisjonering som gir lav risiko for SOS/VOD (Jabbour et al., 2018).

Hos pasienter som ikke er kandidater for allogen stamcelletransplantasjon blir behandlingen palliativ. Ofte kan man holde sykdommen i sjakk relativt lenge ved å gi ALL-aktive medikamenter som vinkristin, steroider, asparaginase, metotrexat og purinethol. Aktuelle cytostatikaregimer som kan modifiseres er OPAL, HyperCVAD eller NOPHO 2008.

CAR-T behandling med tisagenlecleucel (gis ved OUS, Rikshospitalet): Er aktuelt ved CD19 pos sykdom og alder <25 år ved residiv etter allo SCT, 2.gangs residiv eller senere uten allo SCT eller primær refraktær sykdom.