Primærbehandling baserer seg på klassifisering av sykdommen og tilgjengelig behandlingsprotokoll/studie.

Philadelphia kromosom negativ lymfoblastisk leukemi

16–45 år

ALLTogether studien (A2G)

Pasienter ≥ 16 år får alle samme induksjonsbehandling i A2G (induksjon B. Ved Down er det egen behandlingsalgoritme, se protokoll). Videre behandling har tre behandlingsarmer, standard risiko, intermediær høy risk og høy risk, se protokollen for risikostratifisering.

Merk at A2G-protokollen er endret etter oppstart fordi induksjonen og konsolidering 1 var langt mer toksisk enn i NOPHO. Pasienter utviklet grav nøytropeni og det var høy risiko for tromboser, myopati (deksametason), nevropati (vinkristin), hepatitt (asparaginase) og sepsis. Etter endringen er vår erfaring at bivirkningene under induksjonen og konsolidering 1 er omtrent som i NOPHO. For pasienter >25 år skal asparaginase dag 4 sløyfes. Asparaginase i konsolidering 1 er flyttet til senere i protokollen. Det er satt en max.dose dexametason på 10 mg daglig under induksjonen.

For dem som ikke er inkluderbare i ALLTogether: NOPHO protokoll, med tillegg av rituximab ved CD 20 positiv ALL (>20% positivitet) og blinatumomab ved CD 19 positiv sykdom (uavhengig av MRD).

46–65 år (eller < 46 år som ikke skal behandles i hht. ALLTogether)

Doseredusert NOPHO protokoll (evidens grad B). Behandlingsprotokoller (legeforeningen.no).

Inndelingen i behandlingsarmer som i originalprotokollen:

T-ALL og B-ALL med leukocytter over 100: Høy risk induksjon (deksametason). Øvrige: Non-high risk induksjon (prednisolon).

En kur blinatumomab etter konsolidering 1/Blokk B1 (se figur i vedlegg) på toppen av øvrig protokoll har vist effekt til alle med B-ALL (CD19 pos).

B-ALL uten KMT2A og hvite <100 ved diagnose:

MRD dag 29 <0,1% uten høy risk genetikk og uten CNS sykdom: Standard risk arm.

MRD dag 29 0,1%-4,9% eller <0,1% og høy risk genetikk/CNS sykdom: Intermediær risk arm.

MRD dag 29 ≥5%: Høy risk arm med allo SCT.

MRD dag 79 ≥0,1%: Høy risk arm med allo SCT.

T-ALL og B-ALL med hvite >100:

MRD dag 29 og 79 <0,1%: Intermediær risk arm.

MRD dag 29 0,1%-4,9% og dag 79 <0,1%: Høy risk arm med kjemoterapi (Blokk-kurer).

MRD dag 29 ≥5%: Høy risk arm med allo SCT.

MRD dag 79/post B1 ≥0.1%: Høy risk arm med allo SCT.

Hvis dag 15 benmarg med ≥25% leukemiske blaster: Allo SCT hvis MRD ≥5 % etter blokk A1 eller ≥0.1% etter blokk B.

Pasienter med KMT2A (MLL) avvik bør ha høy risk induksjon og de bør transplanteres i KR1 ved MRD >0.01% dag 29 eller dag 79. Øvrige pasienter behandles etter høy risk armen med dosejusterte blokker.

>65 år

Norsk Eldreprotokoll. Behandlingsprotokoller (legeforeningen.no).

De aller fleste vil ha nytte av cytostatikabehandling, også de aller eldste og sykeste. Individualisering med dosereduksjoner etter behov og klinisk skjønn er viktig.

I induksjonen bør man unngå asparaginase pga. høy toksisitet, og hos eldre bør man velge pegylert asparaginase, som vanligvis tåles godt når det gis i konsolideringen. Stopp vinkristin ved uttalt nevropati eller ved ileus. Høydose metotreksat tåles dårlig, max 500 mg/m2 hos eldre. Ved høy komorbiditet eller mye komplikasjoner kan man etter oppnådd remisjon overveie direkte overgang til forenklet vedlikehold (POMP eller 6-merkaptopurin/metotreksat alene) uten konsolidering.

B-celle terapeutiske antistoff tolereres godt i denne aldersgruppen, og anti-CD20 behandling (rituximab) bør kombineres med kjemoterapi ved CD20 positiv sykdom (>20%) uansett regime. En kur blinatumomab gitt etter konsolideringen ved CD19 positiv og Ph negativ sykdom uavhengig av MRD har vist effekt. Behandlingen er til vurdering i Nye metoder, og inntil en eventuell beslutning foreligger må man søke Fagdirektør. Deretter en ukes pause før man gjenopptar protokollen på dag 92 med intensifisering.

Husk samtykke og registrering i Web CRF (webcrf3.medisin.ntnu.no). Kontakt petter.quist.paulsen@stolav.no for samtykkeerklæring/CRF tilgang.

Philadelphia kromosom positiv ALL

Vedrørende valg av TKI: To nye publikasjoner viser bedre effekt av ponatinib enn imatinib ved Ph positiv ALL (Jabbour et al., 2024; Kantarjian et al., 2023). Denne behandlingen er nå til vurdering i Beslutningsforum og inntil en eventuell beslutning foreligger må man søke Fagdirektør.

18-40 år

HyperCVAD kombinert med beste tilgjengelige TKI fram til allogen stamcelletransplantasjon. Man bør gi omlag 3 måneders behandling før allo SCT. Man bør oppnå MRD < 0,01% på leukemispesifikk metode (PCR av Ig/TCR) før allo SCT. Etter allo SCT bør man enten gi imatinib 400 mg/d i to år profylaktisk eller gi TKI preemptivt. Hvis man velger sistnevnte anbefales det at man måler BCR/ABL i blod eller marg hver 6.–8. uke det første året, og starter 2. eller 3. generasjons TKI ved positiv prøve. (Giebel et al., 2016; Pfeifer et al., 2013; Saini et al., 2020).

41-50 år

Ved MRD > 0,01% på Ig/TCR eller BCR/ABL etter 3 måneder: Behandling som 18-40 år med allogen SCT.

Ved MRD < 0,01% på både Ig/TCR og BCR/ABL etter 3 måneder og fravær av høyrisk faktorer: Behandling som 51-65 år.

Høyrisk faktorer (Abou Dalle et al., 2024): P53 mutasjon/delesjon, komplekse kromosomavvik (³5), hypodiploid karyotype (<44) og delesjon av IKZF1 hvis kombinert med delesjon på CDKN2 A/B eller PAX5.

51-65 år

HyperCVAD kombinert med beste TKI til MRD < 0,01%. Dersom ponatinib benyttes, reduseres dosen ponatinib deretter fra initialt 30 mg til 15 mg x 1 i inntil to år fra diagnose, før overgang til imatinib 400 mgx1. Ved målbart BCR/ABL nivå etter to år anbefales mutasjonsanalyse av BCR/ABL før overgang til imatinib. Ved MRD < 0,01% på leukemispesifikk metode (PCR av Ig/TCR) innen tre måneder kan SCT unnlates så lenge man beholder responsen. Dette gjelder selv om BCR/ABL er over 0,01% (Kim et al., 2024). Man bør følge MRD hver 6.-8. uke alternerende i blod og beinmarg det første året, deretter gradvis sjeldnere. Etter 2 år med POMP vedlikehold fortsettes TKI varig. Ved molekylært eller hematologisk residiv; allogen SCT. HyperCVAD anbefales doseredusert til pasienter 60-65 år, se kurdetaljer i vedlegg.

>65 år

Ved Ph positiv ALL bruker man Eldreprotokollen og legger til beste tilgjengelige TKI daglig til man har oppnådd MRD < 0,01% med leukemispesifikk metode (PCR av Ig/TCR-gen). Hvis ponatinib benyttes reduseres dosen fra initialt 30 mg x 1 til 15 mg x 1 fra oppnådd MRD negativ status og til to år fra diagnose. Deretter overgang til imatininb 400 mg x 1 på varig basis. Ved målbart BCR/ABL nivå etter to år anbefales mutasjonsanalyse av BCR/ABL før overgang til imatinib. Pga interaksjon mellom TKI og asparaginase utelates asparaginase ved Ph positiv sykdom (Patel et al., 2017). Hos de aller eldste og mest komorbide kan man gi induksjon bare med TKI, steroider og vinkristin, og deretter vedlikehold med TKI, 6-mercaptopurin og metotreksat.

Lymfoblastlymfom

16–65 år

NOPHO, IR arm (doseredusert ved alder 46–65).

Ved manglende respons dag 29 (det er ikke krav om remisjon dag 29, men det skal være respons) eller manglende komplett respons (KR) dag 79 anbefales eskalering til NOPHO blokker (A1, B1 og evt C1, med responsevaluering etter B1) og deretter allogen stamcelletransplantasjon hvis man oppnår remisjon. Hvis man ikke oppnår remisjon på tre blokk-kurer anbefales strålebehandling mot resttumor før allogen SCT. Utover dette anbefales ikke bruk av stråling ved LBL.

>65 år

Norsk Eldreprotokoll (evidens grad C).

Moden B ALL (Burkitt leukemi og Høygradig B cellelymfom/leukemi med >25% BM affeksjon).

GMALL B-ALL/NHL 2002 med rituximab.

GMALL B-ALL/NHL 2002 med rituximab er best dokumentert og gir høye kurasjonsrater, også hos eldre. Første kur er toksisk, særlig for eldre, med fare for behandlingsrelatert død. Ved Burkitt lymfom uten benmarg eller CNS affeksjon kan dosejustert R-EPOCH være et alternativ for de aller eldste pasientene. Se nasjonalt handlingsprogram for maligne lymfomer. Ved HIV-assosiert sykdom er det vesentlig å gi effektiv antiviral behandling sammen med cytostatikabehandlingen.

Ved CD20 positiv sykdom

Ved CD 20 positiv ALL/lymfoblastlymfom (>20% positivitet) bør åtte doser rituximab 375 mg/m2 med fire ukers intervall legges oppå aktuell protokoll. Gjelder for alle aldre og ved Ph negativ ALL unntatt A2G-protokollen.

CNS-sykdom

CNS status ved diagnosetidspunkt

Følgende definisjoner av CNS-sykdom er hentet fra AllToGether1 protokollen og det vises til protokollen for detaljer. CNS-sykdom anføres som CNS1, 2, 3 eller TLP+/- (traumatic lumbar puncture). Antall erytrocytter (røde) per microL spinalvæske avgjør tilstedeværelse av traumatisk punksjon.

• CNS1: Atraumatisk spinalpunksjon (< 10 røde/microL spinalvæske) OG </= 5 hvite/microL OG negativ cytospin
• CNS2: Atraumatisk spinalpunksjon (< 10 røde/microL spinalvæske) OG </= 5 hvite/microL OG positiv cytospin. Ved positiv cytospin kan man bruke flow for å bekrefte eller avkrefte leukemiceller.
• CNS3: Atraumatisk spinalpunksjon (< 10 røde/microL spinalvæske) OG > 5 hvite/microL OG positiv cytospin. Ved positiv cytospin kan man bruke flow for å bekrefte eller avkrefte leukemiceller.
• TLP+: Traumatisk spinalpunksjon (>/= 10 røde/microL spinalvæske) OG positiv cytospin. Ønskelig å bekrefte med flow. Hvis flow er negativ er det TLP- selv om man har sett en eller flere potensielle leukemiske celler. Hvis det er > 5 hvite/microL spinalvæske ved TLP+ skal det oppfattes som CNS3.
• TLP-: Traumatisk spinalpunksjon (>/= 10 røde/microL spinalvæske) OG negativ cytospin. Antall hvite i spinalvæsken har ingen betydning hvis det er traumatisk spinalpunksjon uten blaster.

Uavhengig av funn i spinalvæsken defineres også følgende som CNS-affeksjon og behandles som CNS3: Hjernenerveutfall, CNS-symptomer med tumor eller oppladning i meningene forenlig med CNS affeksjon på MR, nedsatt syn eller øyesymptomer med holdepunkter for retinal leukemisk infiltrasjon ved oftalmoskopi.

Behandling avhengig av CNS status

Ved CNS-sykdom styres den intratekale behandlingen etter CNS status.

Ved CNS3 gir man minst 2 trippel intratekalbehandling (trippel IT) med metotreksat 12 mg, cytarabin 30 mg og prednisolon 16 mg. Pasienter med CNS3 fortsetter med trippel IT gjennom hele behandlingen.

Ved CNS2 og TLP+ gir man intratekalbehandling med metotreksat (IT mtx) 12 mg alene med en ukes mellomrom. Pasienter som ikke blir blastfrie etter to IT mtx går over til trippel IT.

CNS remisjon defineres deretter som spinalvæske uten blaster i 2 påfølgende prøver. Det er igjen cytospin som benyttes som metode for å vurdere blaster, mens flowcytometri kan benyttes for å bekrefte eller avkrefte blaster sett i cytospin.

Det er viktig at man ikke gir for hyppig intratekalbehandling da dette medfører betydelig økt risiko for CNS toksisitet, som kan gi problemer for videre behandling.

Det vises til A2G-protokollen for detaljer. Systemisk behandling fortsettes etter protokoll.

Ved hjernenerveaffeksjon eller parenkym affeksjon overveies CNS-bestråling 24 Gy, med 2 Gy fraksjoner, når remisjon er oppnådd.

Ved Ph-positiv ALL har dasatinib god overgang til CNS og bør velges.

CNS-relaps

Ved leukemiske blaster i spinalvæsken og samtidig beinmargsrelaps.

Intratekal trippelbehandling med metotreksat 12 mg, cytarabin 30 mg og prednisolon 16 mg en gang ukentlig til spinalvæsken er blastfri ved cytospin. Deretter gjenopptas vanlig profylakse i hht protokoll. Protokollvalg avhenger av alder på pasient og hva som er gitt tidligere. Protokollen bør inneholde høydose metotreksat og/eller høydose cytarabin. Blokk-kurer fra NOPHO kan velges ved alder under 66 år. For pasienter over 65 år gjøres individuell vurdering, alternativer er aldersjustert hyperCVAD, Norsk Eldreprotokoll eller palliasjon.

Når man har oppnådd remisjon både i beinmarg og CNS gjøres CNS bestråling (24 Gy) etterfulgt av allogen stamcelletransplantasjon. TBI bør inngå i kondisjoneringen (12 Gy) og CNS-boost kan gis slik at man oppnår 24 Gy mot CNS.

Ved isolert CNS-relaps.

Ved isolert CNS relaps vil det bare vært et tidsspørsmål før det også kommer beinmargsaffeksjon, slik at det også må gis systemisk behandling. Men antall systemiske kurer blir ofte noe færre enn ved samtidig beinmargsrelaps. Ellers blir behandlingen som nevnt over.

OBS: For mange og hyppige i.t. kurer kan gi irreversibel medullaskade med varig parese/paralyse.

Etter at CNS bestråling er gitt bør i.t. behandling unngås pga toksisitetsfare.

Residivbehandling

• Ny remisjon og allogen stamcelletransplantasjon er nødvendig for kurasjon.
• ABC-blokkene i høyrisikoarmen i NOPHO protokollen kan være et godt valg ved residiv til dem under 65 år (evidensgrad C).
• Blinatumomab gir 40% remisjonsrater ved resistent/relapsert ALL og er et aktuelt valg som bro til allogen stamcelletransplantasjon ved CD19 positiv sykdom ved manglende respons på kjemoterapi. Ved manglende MRD respons etter blokkbehandling kan blinatumomab være effektivt for å få ned nivået ytterligere før SCT. Når blinatumomab gis ved resistent/relapsert sykdom kan man vurdere å gi intratekal profylakse med metotreksat dag 15 under blinatumomab (Brown et al., 2021).
• Ved resistens på blinatumomab kan man forsøke inotuzumab (Kantarjian et al., 2016). Det er økt risiko for SOS/VOD i transplantasjonsforløpet etter inotuzumab og man bør gi lavest mulig dose, la det gå mest mulig tid mellom inotuzumab og transplantasjonen, og velge kondisjonering som gir lav risiko for SOS/VOD (Jabbour et al., 2018).
• Brexucabtagenautoleucel
  Beslutningsforum har innført Brexucabtagenautoleucel til pasienter som er 26 år eller eldre med residiverende eller refraktær CD19 positiv B ALL (inkludert residiv etter allogen stamcelletransplantasjon og både Ph positiv og negativ sykdom). Preparatet innføres som et alternativ ved tilbakefall eller resistent sykdom som bro til transplantasjon eller som livsforlengende behandling når annen behandling har sviktet. På bakgrunn av høy risiko for alvorlige bivirkninger (cytokinfrigjøringssyndrom og ICANS) må pasientens egnethet vurderes nøye (Saini et al., 2020). Siden indikasjonen for allogen stamcelletransplantasjon bør vurderes samtidig som behandling med Brexucabtagenautoleucel planlegges bør anmodning om vurdering for egnetheten for CAR-T og allogen stamcelletransplantasjon sendes Norsk gruppe for allogen stamcelletransplantasjon. For å være aktuell for Brexucabtagenautoleucel bør man i hovedsak oppfylle EBMT/CIBMRT sine kriterier for hva gjelder organ funksjon og allmenntilstand (Chalandon et al., 2024).
• CAR-T cellene dør ut etter 3-6 måneder, og behandlingen vil oftest ikke være kurativ hvis man ikke følger opp med allo SCT (Roloff et al., 2024; Shah et al., 2021). Men respons og median overlevelse er langt bedre enn annen behandling hos relapsert/resistent ALL også hvis man ikke gjør påfølgende allo SCT (Roloff et al., 2024; Shah et al., 2021).
• CAR-T behandling med tisagenlecleucel (gis ved OUS, Rikshospitalet): Er aktuelt ved CD19 pos sykdom og alder <26 år ved residiv etter allo SCT, 2.gangs residiv eller senere uten allo SCT eller primært refraktær sykdom. Disse CAR-T cellene lever evig og pasientene blir varig B-celle depletert. Behandlingen ser ut til å være kurativ for over 50% av pasientene, og uten at man trenger å følge opp med allo SCT (Laetsch et al., 2023).
• T-ALL. Til forskjell fra B ALL har det vært nesten umulig å kurere relapsert T-ALL. I resistente tilfeller kan man forsøke kurer med venetoklax, nelarabin og daratumumab, eventuelt kombinert med asparaginase.

Hos pasienter som ikke er kandidater for allogen stamcelletransplantasjon blir behandlingen palliativ. Ofte kan man holde sykdommen i sjakk relativt lenge ved å gi ALL-aktive medikamenter som vinkristin, steroider, asparaginase, metotreksat og purinethol. Aktuelle cytostatikaregimer som kan modifiseres er OPAL, HyperCVAD eller NOPHO.

Særskilte hensyn ved behandling

Antiinfeksiøse profylakser

• Valaciclovir 250 mgx2 og trimetoprim-sulfa 1 tbl x 1 eller tilsvarende gis rutinemessig til alle fra behandlingsstart og til 3 måneder etter avsluttet behandling.
• Flukonazol 100–200 mg x1 gis i perioder med nøytropeni og/eller steroider tilsvarende døgndoser >10 mg Prednisolon (eks NOPHO induksjon). Høyere doser av flukonazol og alle doser av posakonazol interagerer med vinkristin (og deksametason) og kan føre til uttalt nevropati.
• Posakonazol profylakse gis i aplasifasen etter blokkene i HR armen i NOPHO protokollen.
• Man bør ha lav terskel for CMV PCR måling ved feber hos pasienter i HR armen i NOPHO.

Asparaginase

Asparaginase har svært høy toksisitet når det gis i induksjon (hepatitt, sepsis, tromboser), men tåles relativt godt ellers i behandlingen.

Problemer:

• Immunsvikt (cellulær og humoral).
• Trombose (inkludert sinusvenetrombose i CNS). Når asparaginase gis i induksjonen kan opp mot 30% få venøs tromboembolisme (VTE). Ved ikke livstruende VTE kan asparaginase gjenopptas etter noen uker under dekke av antikoagulasjon. Enkelte benytter tromboseprofylakse selv om det ikke er vist at det er nyttig. Dette praktiseres ikke ved Oslo Universitetssykehus som har de fleste pasientene (Burke et al., 2020).
• Hepatitt (kan bli uttalt og gi leversvikt). Ved asparaginase-indusert hepatitt under induksjon kan asparaginase gjenopptas senere i behandlingen hvis hepatitten ikke var livstruende og har gått tilbake.
• Pankreatitt (inkludert nekrotiserende). Asparaginase bør vanligvis ikke gjentas etter en pankreatitt-episode (Burke et al., 2020). Ca 50% vil få residiv av pankreatitt ved re-eksponering og faren for langtidskomplikasjoner er høy (iatrogen diabetes mellitus, kroniske smerter, pseudocyster).
• Allergiske reaksjoner (inkludert anafylaksi). Etter en allergisk reaksjon er det ingen effekt av medikamentet lenger og man bør skifte til annet produkt (Erwinia-asparaginase hvis reaksjon på E-Coli asparaginase). Stille inaktivering kan forekomme og man bør følge asparaginase-aktiviteten biokjemisk.
• Hypoalbuminemi. Vær obs på at pasientene kan ha ødemer og samtidig redusert intravaskulært volum. I slike situasjoner kan diuretika være risikabelt.
• Hypertriglyseridemi. Det er ikke anbefalt å måle triglyserider rutinemessig. Det er ikke dokumentert at spesifikk behandling bør gis, eller at man trenger å dosejustere asparaginase (Burke et al., 2020).

Høydose metotreksat

Pasientene bør være godt hydrert fra før oppstart og fram til metotreksat er skilt ut (konsentrasjon <0.2 umol/l). Husk at metotreksat ikke kan startes før urinen er alkalisk, og at urinen bør holdes alkalisk helt til metotreksat er skilt ut. Calciumfolinat motgift er helt essensielt, og det er svært viktig at dosene justeres etter metotreksat-nivåene i serum. Husk å seponere alle medikamenter som kan interagere:
Tyrosin-kinase hemmere, protonpumpehemmere, trimetoprim, sulfonamider, NSAIDs, salicyl, tetracykliner, phenytoin, penicillin, teofylin, samt alle medikamenter som påvirker GFR, inkludert diuretika.

Allogen stamcelletransplantasjon

Generelle indikasjoner for allogen stamcelle transplantasjon (egne kriterier gjelder for NOPHO og A2G):

• Persisterende leukemi >5% i beinmarg dag 29 etter behandlingsstart.
• Dag 70–90 MRD>0,1%
• Vedvarende positivt eller stigende MRD signal > dag 70–90.
• Philadelphia kromosom positiv ALL i KR1 ved alder <40 år. Ved alder >40 år: Ved MRD>0.01% dag 80-100
• KMT2A translokert ALL med MRD >0,01% dag 29 eller dag 70-80.
• KR≥2.

Alle som skal transplanteres bør helst ha MRD<0,01% før kondisjoneringen, men dette avhenger av sensitiviteten på prøven hos flowlaboratoriet som benyttes. Som bro til transplantasjon kan man enten bruke NOPHO blokker eller en kur blinatumomab. Det anbefales kondisjonering med total kroppsbestråling (Peters et al., 2020). Ved alder 46–65 er det samme indikasjoner for SCT som ved alder 18–45. Men i denne aldersgruppen bør redusert kondisjonering velges.