Leversykdommer, sjeldne og alvorlige

• Kvinner med leversvikt, cirrhose, portal hypertensjon, større levertumorer og levertransplanterte med co- morbiditet eller komplikasjoner anses som høyrisiko (IV)
• i foreslår tverrfaglig samarbeid mellom obstetriker og gastroenterolog/indremedisiner, anestesilege samt øvrige relevante spesialiteter (gastrokirurg, kardiolog, hematolog og infeksjonsmedisiner) ved planlegging og oppfølging av svangerskap ved alvorlig leversykdom (IV)
• i foreslår at kvinner med alvorlig leversykdom tilbys prekonsepsjonell veiledning, inkludert genetisk veiledning der det er indisert (III)
• Medikamentelle endringer anbefales planlagt i god tid før svangerskap og dosejustering er aktuelt under svangerskap (III)
• Autoimmune leversykdommer anbefales å ha vært i en rolig sykdomsfase før konsepsjon (III)
• Vi foreslår at kartlegging av leverfunksjon og sirkulasjon (evt. billeddiagnostikk eller gastroskopi) ved alvorlig leversykdom primært utføres de siste 6 månedene før graviditet og/eller i 1-2 trimester (III)
• Komplikasjoner i svangerskap ved leversykdom kan være knyttet til sirkulatoriske forhold (blødning fra øsofagusvaricer eller ruptur av aneurisme på miltarterie) eller til sviktende leverfunksjon (høye gallesyrer, syntesesvikt)
• Vi foreslår å inkludere både generelle leverlidelser og svangerskapsspesifikke leversykdommer (HELLP, AFLP, cholestase) som differensialdiagnoser ved mistanke om leversykdom i svangerskap (IV)
• Vi foreslår blodprøver med henblikk på leversvikt (syntesesvikt), levercelleskade, koagulasjonsforstyrrelser og nyresvikt (utvidet preeklampsistatus) (IV)
• Vi forelår billeddiagnostikk i utredning og oppfølging på lik linje som hos ikke-gravide (IV)
• Høye gallesyrenivåer ved leversykdom følger i utgangspunktet reglene for induksjon og oppfølging som ved Intrahepatisk svangerskapskolestase (se eget kapittel)
• Leversykdom kan gi økt risiko for svangerskapskomplikasjoner som gestasjonell diabetes, intrauterin veksthemning, intrauterin fosterdød og preterm fødsel
• Vi anbefaler som hovedregel vaginal forløsning for kvinner med leversykdom med unntak for høyrisikopasienter (se over) som må vurderes individuelt (IV).
• Vi foreslår henvisning til Oslo Universitetssykehus-Rikshospitalet ved cirrhose med leversvikt og ved portal hypertensjon for utarbeidelse av plan for oppfølging, utredning og behandling ev. i samarbeid med lokalsykehus

Leversykdom hos gravide forekommer i ca 3 % av svangerskap (usikre norske tall).

Leversykdom i svangerskap kan deles inn i akutt eller kronisk, samt primær leversykdom og leversykdom sekundært til svangerskapet. Alvorlighetsgraden varierer, men leverlidelser er generelt assosiert med økt morbiditet og mortalitet hos mor og foster. Uavhengig av årsak kan cirrhose være til stede i ulike grader ved leversykdom. Vedrørende medisiner vises til vedlegg og relis.no.

Primære leversykdommer er viktige differensialdiagnoser ved nyoppdaget leversykdom i svangerskap i tillegg til svangerskapsspesifikke (HELLP, ICP/cholestase, akutt fettlever, hyperemesis (se egne kapitler)) og kan debutere eller erkjennes første gang i svangerskapet. Det er spesielt viktig å tenke på differensialdiagnoser hos kvinner som kommer fra land med andre endemiske sykdomsbilder (Schistosomiasis, tuberkulose). Obs udiagnostisert cirrhose hos kvinner fra land med større utbredelse av Hepatitt B og C (se eget kapittel).

Forløsning kan være den primære behandlingen ved de gestasjonelle leversykdommene. I de tilfellene leverfunksjonen ikke returnerer til normal innen noen uker etter forløsning anbefales det utredning for annen underliggende leversykdom.

De virale hepatittene dekkes i kapittelet Virusinfeksjoner i graviditet.

Etiologi ved leversykdom hos gravide varierer (se tabell 1)

Patogenesen kan være sammensatt eller dominert av en eller flere prosesser; levercelleskade, gallestase, endret leverfunksjon eller endrede vaskulære forhold som ved portal hypertensjon.

Komorbiditet i form av overvekt, diabetes type 2, hypertensjon og nyreaffeksjon øker risiko for svangerskapskomplikasjoner. Cirrhose og portal hypertensjon er assosiert med ikke ubetydelig morbiditet og mortalitet for mor og foster men kan reduseres ved adekvat oppfølging1.

Debut av sykdom kan være snikende eller mer akutt.

Før svangerskap

Pasienter med portal hypertensjon og splenomegali har økt risiko for utvikling av miltarterieaneurismer. Kvinner i fertil alder anbefales behandlet primært med coilembolisering uavhengig av aneurismes størrelse før eventuell graviditet2.

Kvinner med sjelden eller alvorlig leversykdom bør fra tidlig i tenårene få informasjon om å planlegge svangerskap, samt råd om prevensjon.

Prekonsepsjonell veiledning

Tverrfaglig prekonsepsjonell veiledning forelås til kvinner med cirrhose og portal hypertensjon og for øvrig liberal vurdering for optimalisering for svangerskap ved andre leverlidelser1.

Vurder henvisning til regionsykehus som har nødvendig kompetanse og Oslo Universitetssykehus – Rikshospitalet ved cirrhose, leversvikt og portal hypertensjon.

Formålet ved veiledning er å avdekke ev. større tumores, leversvikt, cirrhose eller portal hypertensjon samt foreta medikamentgjennomgang og vurdering av pregravid intervensjon i form av embolisering eller kirurgi, evt pregravid bileddiagnostikk.

Svangerskap

Kontinuitet og teamarbeid (obstetriker, gastroenterolog, kirurg og anestesilege, andre spesialister etter behov (hematolog) er spesielt viktig ved alvorlige leversykdommer

Justering av medikamenter vurderes fortløpende i regi av gastroenterolog – se vedlegg medikamenter

Betablokker bør ikke seponeres ved portal hypertensjon

Fosterdiagnostikk

Kvinner med alvorlig underliggende leversykdom bør henvises til tidlig UL og ev. NIPT.

Vurder acetylsalisylsyre (Albyl-E© 75-150 mg) basert på obstetrisk anamnese, komorbiditet og type leversykdom.

• Kontroll på svangerskapspoliklinikken i 1 trimester ved alvorlig leversykdom.
• Videre kontroller på fødepoliklinikk inklusive fostertilvekst etter individuell vurdering (ved bruk av betablokker minst hver 4. uke).
• Blodprøver (se tabell 2) – ved portal hypertensjon minimum hver 4.uke.
• Ultralyd lever/CT abdomen/MR/MRCP/ERCP/gastroskopi vurderes i 2. trimester.
• Det anbefales å skrive fødeplan (inkludert barseltid og amming).

Fødsel

• Forløsningstidspunkt vurderes individuelt.
• Liberal bruk av fosterovervåkning (CTG/STAN, ultralyd).
• Keisersnitt eller fødselsinduksjon vurderes individuelt.
• Ved portal hypertensjon anbefales elektiv sectio og postoperativ overvåking på intensivavdeling for kontinuerlig monitorering av vitale parametre (sirkulasjon og akutt blødning) i minimum 1 døgn.
• Nyfødt observeres ved arvelige tilstander, prematuritet og som ledd i screening for neonatal hypoglykemi i løpet av første levedøgn dersom mor behandles med betablokker.

Gallesten, akutt cholecystitt og akutt pankreatitt

Det er økt insidens av gallesten i graviditet. Dette skyldes økning i østrogen sammen med vektøkning (økt kolesterol) i kombinasjon med nedsatt motilitet i galleblære (progesteron). Diagnose stilles på bakgrunn av anamnese (takvise magesmerter etter matinntak, tidligere anfall), blodprøver og UL ev. MR/MRCP. Behandling med smertestillende (Buscopan og evt morfinpreparat) evt ERCP (ved gulsot, cholangitt eller biliær pankreatitt).

Akutt cholecystitt vurderes ved febrilia eller forhøyede infeksjonsprøver. Behandling er kirurgisk (laparoskopisk fjerning av galleblære)3. Stent i intrahepatiske galleganger vurderes ved sterke smerter og raskt stigende transaminaser. Antibiotika som primærbehandling og elektiv cholecystektomi postpartum er også alternativ spesielt for dem som nærmer seg termin.

Akutt pankreatitt (1/3000) kan skyldes obstruerende sten i galleveiene eller ikke-obstruerende årsak som medisiner, alkohol, hypertriglyceridemi, endokrinologiske (hyperparathyroidisme), og autoimmun sykdom, tumor m.m. Diagnosen mistenkes ved epigastriesmerter stålende ut mot rygg, kvalme og oppkast. øvre abdominalsmerter, amylase over 3 x referansegrense og kan ev. verifiseres med billeddiagnostikk (UL/CT/MR). Behandling er i prinsippet som hos ikke gravide og er avhengig av alvorlighetsgrad.

Vurderinger bør skje i tverrfaglig team da forløsning kan være aktuelt spesielt ved tegn på alvorlig pancreatitt.

Levertumor

Levertumores deles inn i vaskulære, cystiske og solide samt benigne og maligne grupper. De fleste levertumorer er asymptomatiske og tilfeldig oppdaget. Østrogen kan stimulere vekst av enkelte og gi blødning eller kompresjon av nærliggende strukturer. Diagnostikk og oppfølging innebærer blodprøver (men tumormarkører er vanskelig å tolke i svangerskap), billeddiagnostikk (UL/CT/MR) ev. biposi. Det anbefales å kontrollere vekst ved kjent tumor gjerne sent i 2. trimester.

Venøse malformasjoner («leverhemangiomer») er den hyppigste benigne levertumor4. Enkelte venøse malformasjoner kan vokse ved østrogenstimulering og gi symptomer i form av smerter eller blødning (eksofyttiske, > 10cm eller raskt voksende). UL av lever i hvert trimester anbefales. Behandling vurderes primært før eller etter graviditet (embolisering, sklerosering, laparoskopisk enukleasjon eller reseksjon) men kan også gjennomføres i svangerskap.

Fokal nodulær hyperplasi (FNH) er en benign levertumor. FNH er ofte asymptomatisk og veksten påvirkes lite av hormonelle endringer i graviditet. Billeddiagnostikk ved smerter kan være aktuelt.

Leveradenomer er assosiert med p-pillebruk og overvekt. De inndeles i 4 typer med ulik risiko for malign transformasjon, vekstpotensial og blødning/ruptur. Leveradenomer er som regel asymptomatiske, men kan vokse til dels mye under graviditet. Ved kjente lesjoner over 5cm anbefales behandling før graviditet om mulig. Ved tumorer < 5cm foreslås kontroll med UL evt CT/MR i andre trimester da et mindretall vil kunne vokse15. Ved vekst eller størrelse >5cm anbefales hyppige kontroller (hver 2 uke eller hyppigere) pga risiko for både vekst, ruptur og blødning. Risiko for ruptur er størst i 3. trimester og kan innebære høy føtal/maternell mortalitet67. Det anbefales at det utarbeides en fødeplan der man tar stilling til forløsningsmetode og forløsningstidspunkt etter tverrfaglig vurdering. Det bør overveies operativ vaginal forløsning for å korte ned aktiv fase i fødsel (rupturfare). Adenomer over 10cm bør henvises til universitetssykehus med mulighet for embolisering. Adenomer kan krympe i størrelse etter svangerskap og spesielt dersom ledsaget av vekttap slik at endelig behandlingsvurdering med fordel kan utsettes noen måneder etter forløsning.

Hepatocellulært carcinom (HCC) ses vanligvis ved kronisk leversykdom (hepatitt B og C ) og ca. 80 % har samtidig cirrhose. HCC kan vokse i svangerskap og det er estimert ca 12 % risiko for spontan leverruptur og prognosen kan påvirkes negativt8. Vurderinger bør gjøres av multidisiplinære team.

Cholangiocarcinom og metastaser følges individuelt i multidisiplinære team.

Autoimmun hepatitt (AIH)

AIH er en kronisk hepatitt med ukjent etiologi. Funn av autoantistoffer (anti glatt musklatur antistiff, anti-F-actin, anti-LKM, ANA) er vanlig. AIH kan ha et svingende forløp og ved dårlig kontrollert sykdom progrediere til cirrhose. AIH behandles med immunosuppresive medikamenter (vanligst prednisolon og azathioprine) og det er viktig å kontinuere og evt justere behandling før, under og etter graviditet i tråd med sykdomsaktivitet (betydelig variasjon).

Vi anbefaler prekonsepsjonell veiledning da sykdommen ideelt sett bør være i en rolig fase og godt regulert på medisiner før svangerskap9. Gravide med AIH har noe økt risiko for gestasjonell diabetes, hypertensive komplikasjoner, IUGR og preterm fødsel og bør følges med kontroll både på fødepoliklikk og på gastromedisinsk poliklinikk10. Ved akutte eksaserbasjoner er høydose intravenøse steroider førstevalg og tett multidisiplinært samarbeid nødvendig. AIH kan debutere i svangerskap eller postpartum og det er en viss overlapp med PBC og PSC.

Primær biliær cholangitt (PBC) (tidligere primær biliær cirrhose)

PBC er en kronisk betennelse i galleganger som skyldes mitokondrielle autoantistoffer og kan opptre med eller uten cirrhose. Det kan være overlapp med andre autoimmune sykdommer som Sjögren, RA, MCTD, SLE, thyroiditt og sklerodermi. PBC behandles med Ursodeoxycholsyre (Ursofalk) som utover symptomlindring kan forsinke cirrhoseutvikling. Opptil 30 % oppdages først i svangerskap og PBC er derfor en viktig differensialdiagnose til ICP111. Behandling følges opp av gastromedisiner i samarbeid med obstetriker. Prekonsepsjonell veiledning er viktig for å kartlegge bla. cirrhoseutvikling. PBC er assosiert med preterm fødsel og opptil 50 % vil kunne oppleve forverring av kløe i svangerskap. Det anbefales at behandling med Ursodeoxycholsyre kontinueres i svangerskapet og Rifampicin eller Cholestyramin vurderes lagt til fra 2.trimester ved intraktabel kløe. Ved uttalt cholestase kan det oppstå mangel på fettløselige vitaminer (A, D, E og K) og substitusjon bør vurderes. Screening for anti-Ro og anti-La antistoffer anbefales da de kan gi føtale arytmier. Tidspunkt for forløsning vurderes utfra blant annet nivå av gallesyrer og kløeintensitet. Det er viktig å følge opp leverprøver postpartum da eksaserbasjon er vanlig.

Primær scleroserende cholangitt (PSC)

PSC er en kronisk leversykdom av ukjent årsak med betennelse i de større gallegangene (både intra- og ekstrahepatisk)12. PSC er assosiert med inflammatorisk tarmsykdom (spesielt ulcerøs colitt) og opptrer samtidig i opptil 80 % av tilfellene. Vanlige komplikasjoner er cholestase med kløe, icterus og bakteriell cholangitt. En høy andel utvikler hepatobiliær cirrhose og leversvikt. Pasientene har økt risiko for cholangiocarsinom og colorektal cancer. Det finnes ingen spesifikk behandling for PSC utover levertransplantasjon, men ERCP kan være aktuelt ved symptomatiske strikturer. Kvinner med PSC bør henvises til prekonsepsjonell samtale med fokus på leverfunksjon og avdekke evt. cirrhoseutvikling. Det er begrenset litteratur på PSC i graviditet, men mulig økt risiko for prematuritet og keisersnitt. Oppfølging er tverrfaglig. Ursofalk kan brukes mot kløe, med evt tillegg av Rifampicin og Cholestyramin. Gravide bør henvises til UL eller MRCP ved forverring av cholestase med tanke på gallesten eller strikturer med behov for behandling (ERCP anses trygt i svangerskap)1.

Annen cholestatisk sykdom

Det finnes også sjeldnere former for cholestatisk sykdom som kan være arvelige.

Oppfølging av disse er en spesialistoppgave

Fettlever (steatose/steatohepatitt)

Et økende antall kvinner i fertil alder blir diagnostisert med steatose og er nesten utelukkende assosiert med overvekt og metabolsk dysfunksjon. Kvinner med steatose bør derfor primært gå ned i vekt, optimalisere metabolske forhold og eventuell hypertensjon forut for svangerskap. Det anbefales at kvinner med erkjent steatose/steatohepatitt screenes for cirrhose før graviditet med måling av FIB4-verdi (FIB4 = ASAT x alder / √ALAT x platetall) i regi av fastlege1314.

Kvinner med steatose har tre ganger øket risiko for GDM, sectio, preterm fødsel, SGA, LGA og en doblet risiko for PE. Det anbefales behandling med Albyl E 75-150 mg fra svangerskapsuke 12.

Vaskulære leversykdommer

Leverruptur/-blødning omtales ikke i dette kapittelet.

Trombotiske leversykdommer

Budd-Chiari Syndrom

Budd-Chiari Syndrom (BCS)er trombose i levervenene og ofte assosiert med koagluasjonsforstyrrelse (protein C og S mangel, antitrombin mangel, protrombin-og Faktor V Leiden mutasjon, APS og myeloproliferativ sykdom). BCS manifesterer seg ofte i form av hepatomegali (stuvning), ascites, leversvikt og portal hypertensjon (se eget avsnitt). BCS kan være kronisk, oppstå under graviditet eller postpartum og diagnosen stilles ved UL eller CT. Gravide med kjent BCS har høyere risiko for spontanabort (27 %), IUFD (6 %) og preterm fødsel (76 %)15.

Behandling er antikoagulasjon, intervensjonsradiologisk revaskularisering eller shunting (TIPS), ev. levertransplantasjon og foregår i nært samarbeid mellom obstetriker, hematolog, gastromedisiner, kirurg og intervensjonsradiolog.

Portvenetrombose

Trombose i vena porta er mest vanlig ved koagulasjonsforstyrrelser kombinert med lokale faktorer (infeksjon, etter splenektomi eller coiling av aneurismer i a. lienalis, tumor, inflammasjon) og levercirrhose116. Vurdering og behandling bør foregå i nært samarbeid mellom obstetriker, hematolog, gastromedisiner, gastrokirurg og intervensjonsradiolog og vurderes på individuelt grunnlag.

Levercirrhose og portal hypertensjon

Levercirrhose kan ses ved flere underliggende leversykdommer. Graden av cirrhose kan variere, utvikles ofte gradvis. Diagnosen kan stilles ved klinikk (øsofagusvaricer/hematemese, ascites, splenomegali), biokjemi (høy INR, lave trombocytter, lav albumin), billeddiagnostikk (UL, elastografi/Fibroscan, CT eller MR) og biopsi (histologisk). Kvinner med cirrhose kan være infertile, og før evt IVF vurderes bør disse kvinnene ha en grundig prekonsepsjonell gjennomgang for å kartlegge risiko (portal hypertensjon, porto-pulmonal hypertensjon og splenomegali/hypersplenisme med trombocytopeni, leukopeni og anemi og nyresvikt), og kan gjennomføres ved eller i samarbeid med OUS, Rikshospitalet.

Det er aktuelt med billeddiagnostikk (UL, CT, gastroskopi og ev. ekko cor) for å avdekke forhold som bør behandles forut for graviditet som uttalte øsofagusvaricer (strikkligeres, scleroseres), splenomegali med miltarterieaneurismer som skal coiles eller vurderes for splenektomi. Det er viktig å kartlegge ev. kollateraler i bukvegg og rekanalisering av vena umbilicalis spesielt med tanke på kirurgi. Blodprøver bør inkludere leverfunksjonsprøver og trombocytter, anemiutredning, leukocytter og nyrefunksjonsprøver (hepatorenalt syndrom).

Vurdering av betablokker gjøres ved prekonsepsjonell veiledning og skal kontinueres i svangerskapet, evt innsettes (propranolol er førstevalget). De fysiologiske hemodynamiske endringer i svangerskapet (med økt blodvolum, økt cardiac output, redusert systemisk vaskulær motstand, økt portal trykk og økt flow i kollaterale kar) kan øke risikoen for variceblødning. Ruptur av aneurismer øker spesielt i 2. og 3.trimester. Variceblødning er observert hos opptil 33 % ved cirrhose og opptil 50 % ved portal hypertensjon1171819.

Det anbefales derfor kontroll med gastroskopi og CT angiografi rundt gestasjonsuke 24. Det anbefales behandling av varicer ved indikasjon som for ikke-gravide (strikkligering, sklerosering, helst ikke terlipressin pga risiko for placentaløsning).

Levercirrhose og portal hypertensjon er assosiert med økt risiko for prematuritet (iatrogen eller spontan) og intrauterin fosterdød (IUFD). Leverrelaterte komplikasjoner er mange og potensielt alvorlige: cholestase, hepatisk dekompensasjon/leversvikt, encefalopati, hepatorenalt syndrom/ nyresvikt, infeksjoner/spontan bakteriell peritonitt, hypoglykemi, blødning fra rumpert miltarterie anerisme eller fra venøse kollateraler.

Non-cirrotisk portal hypertension (NCPH) innebærer portal hypertensjon uten cirrhose. Risikoen er lavere men også disse pasienten bør følges tett av et tverrfaglig team20.

Forløsningstidspunkt bør individualiseres, men senest uke 36-37. Det er usikkerhet rundt trykk i portalkretsløpet i forbindelse med fødsel og ved større kollateraler i bukvegg er akutt kirurgi risikofylt. Denne pasientgruppen blir derfor vanligvis anbefalt sectio i samarbeid med transplantasjonskirurg. Hos øvrige pasienter kan man unntaksmessig planlegge for vaginal forløsning men med plan for håndtering av akutte hendelser. Diskusjoner bør tas i tverrfaglig team inkludert gastromedisiner, obstetriker, anestesilege, gastrokirurg og/eller transplantasjonskirurg og evt intervensjonsradiolog.

Graviditet ved portal hypertensjon anses som høyrisiko svangerskap og behandlingen bør sentraliseres. Rikshospitalet, OUS har søkt om Nasjonal behandlingstjeneste for denne pasientgruppen fra 2025.

Levertransplanterte

Graviditet etter levertransplantasjon krever et multidisiplinært samarbeid. I Norge foregår levertransplantasjon på Rikshospitalet, OUS. Basert på risiko for avstøtning, innstilling av immunsupprimerende behandling og lavere risiko for infeksjoner anbefaler de fleste å vente minimum 1 til 2 år etter transplantasjonen121. Vi anbefaler tverrfaglig prekonsepsjonell veiledning, fortrinnsvis i regi av Rikshospitalet og utarbeidelse av en plan for graviditet som innebærer justering av enkelte medisiner (inklusive seponering av mycophenolat-mofetil (Cell Cept og sirolimus (Rapamune)) og informasjon om å kontinuere behandling med andre medikamenter (azathioprine, cyclosporine, tacrolimus, prednisolon). I tillegg bør pasienten få grundig informasjon om risiko for svangerskapskomplikasjoner.

Levertransplanterte gravide har større risiko for hypertensive svangerskapskomplikasjoner og gestasjonell diabetes sammenlignet med ikke-transplanterte gravide. Absolutt risiko avhenger av årsak til leversvikt og eventuell komorbiditet (overvekt, nyresvikt, hypertensjon, hematologiske og autoimmune sykdommer mm). Ved et velfungerende graft, optimal immunsuppresjon og lite komorbiditet er risiko ved svangerskap ansett akseptabel. Det anbefales Albyl E som profylakse til alle. Risiko for avstøtning er lav, men justering av immunmodulerende er nødvendig gjennom svangerskapet. Det er noe økt risiko for prematuritet, IUGR, IUFD, men tallene er svært usikre. Det er videre økt risiko for, cholestase (6 x økt risiko), og akutt nyresvikt samt (re)infeksjon med Cytomegalovirus CMV.

Det anbefales å utarbeide en individuell plan for svangerskapsoppfølging og fødeplan inkludert barseltid, amming, medisiner, kontrollopplegg hos; gastromedisiner og obstetriker. Forløsningsmetode vurderes individuelt, men vaginal forløsning anbefales i ukompliserte tilfeller.

Levertransplanterte gravide behandles som postpartum blødere (se eget kapittel). Amming må avgjøres i hvert enkelt tilfelle basert på blant annet type immunsuppresjon.