Lymfomer av høy malignitetsgrad residiverer ikke sjelden i CNS (meningealt eller intra­cerebralt) (Boehme et al., 2007; Chamberlain, Nolan, & Abrey, 2005). Den største gruppen lymfomer, aggressive B celle lymfomer, har en risiko for CNS residiv som kan variere fra <1 % til opp mot 25 % hos pasienter med flere riskofaktorer. Utfordringen er å identifisere pasienter som bør spinalpunkteres med undersøkelse av spinalvæsken til cytologi og immunfenotyping samt ta MR caput, og pasienter som skal ha CNS profylakse. En risikomodell (CNS International Prognostic Index) for diffust storcellet B‑celle­lymfom ble etablert ved å analysere en stor pasientpopulasjon på mer enn 2000 pasienter som gjennomgikk behandling med R-CHOP (Schmitz et al., 2016). Resultatene ble validert i et uavhengig datasett med ca 1600 pasienter fra British Columbia. De fant en 6 punkt score riskomodell bestående av International Prognostic Index (IPI) og affeksjon av nyrer og/eller binyrer.

Faktorer i CNS IPI:

1. Nyre og/eller binyreaffeksjon
2. Alder >60 år
3. LD>normal
4. WHO >1
5. St III/IV sykdom
6. Extranodal affeksjon >1

Risiko for CNS residiv etter 2 år var 0.6 % (KI: 0–1.2 %) i lavrisiko-gruppe (score 0–1), 3.4 % (KI: 2.2–4.4 %) i intermediærrisiko-gruppe (score 2–3) og 10.2 % (KI: 5.7–14.3 %) i høyrisiko-gruppe (score 4–6). Det var lignende funn i validerings-settet.

Pasienter i lav og intermediær risiko-gruppe behøver ikke diagnostiske eller terapeutiske tiltak mens høy risk-gruppe (score 4–6) bør få utført spinalpunksjon og MR caput og vurderes for CNS profylakse.

I tillegg bør følgende subtyper av non-Hodgkin lymfom gjennomgå profylaktisk behandling med CNS-aktive regimer, inkludert cytostatika gitt intraspinalt etter egnede protokoller: Lymfoblastisk lymfom og Burkitt lymfom uansett stadium (NOPHO 2008, modifisert Hammersmith-82, GMALL 2002-regimet).

Pasienter med affeksjon av testikler (stadium II-IV) eller CNS-nære strukturer (eks etmoidalsinus, skallebasis, intraspinal ekstradural manifestasjon) bør få aktiv CNS-rettet profylakse (Hill et al., 2006). Det samme bør muligens pasienter med >2 ekstranodale manifestasjoner (El-Galaly et al., 2017).

Pasienter med MYC rearrangert lymfom har en økt risiko for CNS affeksjon eller CNS residiv, også når justert for andre kliniske risk faktorer (Savage et al., 2009). Såkalt «dobbel hit» lymfom med både rearrangering av MYC og BCL2 (evt også BCL6: «trippel hit») behandles med intensive regimer som inkluderer CNS profylakse (Johnson et al., 2009).

Det har vært manglende konsensus for hvilken type CNS profylakse som bør benyttes. Intrathekal MTX profylakse har i flere retrospektive studier og metaanalyser ikke vist å kunne redusere risiko for CNS residiv (Eyre et al., 2020; Zhang et al., 2022). Forklaringen er sannsynligvist manglende penetrering inn i hjerneparenchymet hvor de fleste CNS residivene oppstår (Kansara et al., 2017). Denne formen for profylakse anbefales derfor ikke lenger. Gevinsten av systemisk MTX profylakse er også omdiskutert og vi mangler prospektive randomiserte studier. I en nylig publisert metaanalyse konkluderte man med redusert antall CNS residiv og bedre OS hos pasienter som hadde mottatt HD metotreksat. Pasientene mottok da i snitt MTX dose på 3-3,5g/m² og mediant 2 kurer (Zhang et al., 2022). I de nordiske CHIC og BioCHIC studiene mottok pasienter 2 HD-MTX interponert mellom de første R-CHOP kurene, og avslutningsvis en HD cytarabin kur. Foreløpige resultater viser svært få CNS residiv i denne høyrisiko pasientgruppen (Leppa et al., 2022; Leppä et al., 2020).

Om MTX skal administreres interponert på dag 15 mellom de første 3 R-CHOP kurene, eller etter siste R-CHOP kur er omdiskutert. En nylig publisert retrospektiv analyse fant ingen forskjell i risiko for CNS residiv mellom pasienter som mottok MTX i begynnelsen versus på slutten av den systemiske behandlingen (Wilson et al., 2022). Det var dessuten en økt risiko for utsettelser av R-CHOP kurer dersom MTX ble administrert interponert mellom R-CHOP kurene. Nordisk erfaring fra CRY, CHIC og BIOCHIC studiene tilsier derimot at MTX tidlig i behandlingsløpet sannsynligvis gir en lavere risiko for CNS residiv (Holte et al., 2013; Leppa et al., 2022; Leppä et al., 2020).

Anbefalinger:
For pasienter med lymfoblastlymfom og Burkitt lymfom: CNS profylakse til alle pasienter i henhold til gjeldende regime som for akutte lymfoblastleukemier og Burkitt lymfom..
Evidensnivå A

Anbefalinger:
For pasienter med diffust storcellet B-cellelymfom der profylakse anses indisert, gis 2 høydose MTX i dosering 3-3,5g/m² interponert dag 15 mellom de første 3 kurer av R-CHOP-21 eller R-DA-EPOCH. Der man anser at risiko for bivirkninger og utsettelse av hovedkurer er betydelig kan 2 MTX kurer administreres etter siste R-CHOP kur. Et alternativ er kuropplegg etter modell fra BIO- CHIC studien. Hos eldre pasienter vurderes behov for CNS profylakse individuelt, bl a behandlingsmål. Der mer intensiv profylakse anses indisert, som ved «dobbel» eller «trippel hit» kan man vurdere GMALL 2002.
Evidensnivå C

Behandlingen bør styres fra universitetsykehus. Pasientene bør få GMALL2002 – basert kjemoterapi når de er under 50–60 år. Når de er over 60 år eller har betydelig komorbiditet, gis CHOP21(-R) med trippel intraspinal kjemoterapi på dag 1 og høydose metotreksat 3 g/m² med folinat-redning på dag 15. Dette gjelder for de første 4 kurer. De aller eldste pasientene behandles individuelt.

Prognosen for pasienter med affeksjon i CNS primært er svært alvorlig. Individer som kommer i komplett remisjon etter primærbehandling bør vurderes for stråleterapi mot total hjerne med eller uten spinal akse (uten ved intracerebral, parenchymatøs affeksjon). Det kan da gis 2 Gy x 9 mot hele målvolumet (CNS), deretter ytterligere 2 Gy x 3 mot total hjerne. For detaljer rundt planlegging av denne behandlingen, se egen stråleterapidel (Vedlegg 5). Det er også aktuelt å konsolidere med HMAS hos yngre individer, istedenfor eller som et supplement til stråleterapi (Hollender, Kvaloy, Lote, Nome, & Holte, 2000).

Anbefaling:
Pasienter under 50–60 år: GMALL 2002 analog kjemoterapi. For pasienter som oppnår komplett remisjon på kjemoterapi vurderes konsoliderende behandling med HMAS og/eller strålebehandling mot total hjerne eller CNS akse. Eldre pasienter behandles individuelt da prognosen er dårlig.
Evidensnivå C