I dette kapitlet omtales bivirkninger av forskjellige medikamenter. Det bemerkes at denne omtalen ikke er fullstendig, og det vises til SPC (felleskatalogtekst) for de enkelte medikamentene.

Pasienter med melanom i stadium IIB, IIC, IIIA, IIIB, IIIC og IIID har relativt stor risiko for residiv med 5-års relativ overlevelse i Norge på henholdsvis 76%, 58 %, 78 %, 78 %, 54 % og 52 % hos menn, og 83%, 63 %, 82 %, 88 %, 61 % og 41% hos kvinner (Nasjonalt kvalitetsregister for melanom, 2021). For å hindre tilbakefall etter kirurgi er det forsøkt mange ulike former for tilleggsbehandling, såkalt adjuvant behandling.

BRAF/MEK hemmere (dabrafenib/trametinib)

Bakgrunn

I COMBI-AD studien, en randomisert fase III-studie, ble 870 pasienter med BRAF positiv V600E/K mutert stadium III melanom inkludert etter fullstendig kirurgisk reseksjon (134). Pasientene i behandlingsarmen fikk dabrafenib (BRAF- hemmer) 150 mg x 2 po + trametinib (MEK-hemmer) 2 mg x 1 po daglig opptil 1 år. Etter 3 år viste studien en tilbakefallsfri overlevelse (RFS) på 58 % hos pasienter i behandlingsarmen, mot 39 % i placeboarmen. Totaloverlevelse (OS) er 86 % i behandlingsarmen mot 77 % i placeboarmen. Høsten 2020 ble resultatene etter 5 års oppfølging publisert, og viste tilbakefallsfri overlevelse (RFS) på 52 % i behandlingsarmen og 36% i placeboarmen. Overlevelse uten fjernmetastaser var på henholdsvis 65% vs 54 % (Dummer et al., 2020). Total overlevelse (OS) var ikke analysert pga. manglende antall «events». Cure-rate kalkuleringen (etter ønske fra EMA presentert på ESMO 2018) predikerte en forskjell på 17% i langtids tilbakefallsfri overlevelse mellom behandlings- og placeboarmen (Dummer et al., 2018).

Bivirkninger

Vanlige bivirkninger som feber, frysninger, utslett, kvalme, diare, artralgi, fatigue, hyperkeratose, alopeci, noe økt fotosensitivitet, samt økt risiko for plateepitelcarcinom/keratoakantom, ble observert i studien. Alvorlige bivikninger som serøs retinopati og fall i EF%, kan forekomme, men det er svært sjelden. Ved symptomer fra øye anbefales henvisning til spesialist i øyesyk­dom­mer. Det anbefales kontroll av hjertefunksjon (Ekko/MUGA) ved oppstart, samt hver 3. mnd under behandling.

Dette er kjente bivirkninger fra tidligere studier med BRAF- og MEK-hemmere. Det ble ikke rapportert om nye hittil ukjente bivirkninger. 97 % av pasientene i behandlingsarmen opplevde bivirkninger, av dem fikk 41 % grad 3/4 bivirkning, og 26 % av pasientene måtte avslutte behandlingen grunnet uakseptabel toksisitet.

Adjuvant bruk av dabrafenib/trametinib kombinasjonen anbefales (Se anbefalinger).

Anbefalt dosering: Dabrafenib 150 mg x 2 po + trametinib 2 mg x 1 po i 1 år ( Ev. dosereduksjon ved bivirkninger)

Evidensgrad A

Nivolumab

Bakgrunn

I CA209-238 studien, en randomisert, dobbelt blindet fase III-studie, ble 906 pasienter som hadde gjennomgått fullstendig kirurgisk reseksjon for stadium IIIB, IIIC og IV melanom randomisert 1: 1 til iv behandling med nivolumab 3mg /kg Q2W, eller ipilimumab 3 mg/kg Q3W, 4 kurer, deretter hver 12. uke. Pasientene fikk behandling i opptil 1 år, til tilbakefall/uakseptabel toksisitet, eller hvis de trakk seg fra studien.

12 måneders residivfri overlevelse (RFS) ble presentert på ESMO 2017, og oppdaterte tall for 24 måneders residivfri overlevelse ble vist på ASCO 2018 (Weber et al., 2017). Studien viste residivfri overlevelse 12 måneder på 70,5 % i nivolumab gruppen og 60,8 % i ipili-mumab gruppen. Samme tall for 24 måneder var hhv. 63 % og 50 %, som var signifikante forskjeller, p <0,001. På subgruppeanalyser hadde pasienter med PD-L1 <5 % residivfri overlevelse på hhv. 55 % på nivolumab og 46 % ipilimumab, mens ved PD-L1 ≥5 % var tallene hhv. 76 % og 58 %. BRAF mutasjonsstatus så ikke ut til å ha noe å si for utfall av behandling, og resultatene i gruppene var ganske like. I gruppen med stadium III sykdom var residivfri overlevelse ved 24 måneder hhv. 64 % og 52 %, men den for stadium IV sykdom var hhv. 58 % og 44 %.

Studien (Ascierto et al., 2020), viser resultat etter 4 års oppfølging med recidivfri overlevelse (RFS) på 51,7 % for nivolumb, 41,2% for ipilimumab gruppen. 4 års total overlevelse (OS) 77,9% for nivolumab og 76,6% for ipilimumab.

Alvorlige bivirkninger grad 3–4 var hhv. 14,4 % og 45,9 % for nivolumab og ipilimumab. Behandlingen ble avbrutt pga. bivirkninger hos hhv. 9,7 % og 42,6 % respektivt. 2 dødsfall, dvs. 0,4 % relatert til bivirkninger, ble rapportert i ipilimumabgruppen i den første rapporten. På 4 års rapporten (ESMO 2020, Ascierto Lancet 2020) ble det også meldt om langtidsbivirkninger grad 3-4 med diare, diabetisk ketoacidose, og pneumonitt (en av hver i nivolumabgruppen) og kolitt (to pasienter i ipilimumabgruppen). Det har også kommet rapporter om at transplaterte pasienter har økt risiko for organavstøting og GVHD-reaksjon.

Bivikninger

Bivirkningsprofil på nivolumab adjuvant er tilsvarende som for stadium IV sykdom, dvs. vanlige bivirkninger er fatigue, utslett/hudkløe og kvalme, men alvorlige autoimmune sykdommer kan forekomme som ved ipilimumab, men i noe sjeldnere grad. Som ved ipilimumab er diaré en relativt vanlig bivirkning, og kan potensielt bli livstruende. I tillegg forekommer hepatitt, pneumonitt, nefritt, tyroiditt og hypofysitt. Omtale av bivirkningshåndtering finnes blant annet på hjemmesiden til Norsk melanomgruppe og i sykehusenes kvalitetshåndbøker.

Adjuvant bruk av nivolumab anbefales (Se anbefalinger).

Evidensgrad A

Anbefalt dosering: 480 mg iv hver 4. uke i ett år.

Pembrolizumab

Bakgrunn

I studien EORTC 1325 ble 1019 opererte stadium-III pasienter med >1 mm lymfeknutemetastase randomisert til å motta 200 mg pembrolizumab hver 3. uke i 1 år (18 doser), eller placebo (Eggermont et al., 2018). Primært endepunkt var residivfri overlevelse (RFS) i i total populasjonen og hos PD-L1 positive pasienter (>1 %). Ved median 15 måneders oppfølgning av populasjonen var 1 års RFS 75,4 % i pembrolizumab armen, mot 61 % for placebo. I den PD-L1 positive gruppen (n=853) var 1 års RFS 77,1 % i pembrolizumab armen, mot 62,6 % for placebo. Subgruppeanalyser, inkludert BRAF mutasjonsstatus, viste ingen signifikante forskjeller i effekt mellom gruppene.

Ny oppdatering etter 3 år oppfølging viser residivfri overlevelse på 63,7% vs 44,1% for henholdsvis pemrolizumab vs placebo (Eggermont et al., 2020). Ingen endring i subgruppeanalyser.

Ovelevelsestall forligger pt. ikke.

Bivirkninger

Forekomst av grad 3–5 bivirkninger var 14,7 % i pembrolizumab armen, mot 3,4 % ved placebo. 1 pasient døde av pembrolizumabutløst myositt. Samme bivirkninger kan som nevnt forkomme ved nivolumab.

En styrke ved designet av denne studien er at pasienter i placeboarmen som fikk påvist tilbakefall kunne starte opp med pembrolizumab i studien (part 2). Overlevelsen for disse pasientene vil dermed senere kunne sammenlignes med de som fikk pembrolizumab like etter operasjonen. Dette vil kunne gi svar på om man kan vente på tilbakefall, og så behandle med immunterapi, eller om man bør gi adjuvant behandling til alle like etter operasjon.

Overlevelsestallene er ennå ikke moden for denne studien.

Det er vanskelig å sammenligne tallene fra EORTC 1325 med CA209-238 siden sistnevnte inkluderte pasienter med dårligere prognose (stadium IIIb, IIIc og IV).

Adjuvant bruk pembrolizumab anbefales (Se anbefalinger).

Evidensgrad A

Anbefalt dosering: 400 mg iv hver 6. uke i ett år.

Ved valg av behandling (PD-1 hemmer eller BRAF/MEK-hemmere) bør det tas hensyn til forskjeller i administrasjonsform, bivirkninger og etterlevelse.

Anbefalinger:

• Pembrolizumab (Keytruda) anbefales til adjuvant behandling av voksne pasienter etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III. ^1,2 (A)
• Nivolumab (Opdivo) anbefales til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III og IV hos voksne og barn over 12 år. ^1,2 (A)
• Dabrafenib (Tafinlar) i kombinasjon med trametinib (Mekinist) anbefales til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III med BRAF V600 mutasjon. ^1,2 (A)
• (1) Det anbefales adjuvant behandling med PD-1 hemmer (Nivolumab eller Pembrolizumab) eller BRAF/MEK hemmer i form av Dabrafenib/Mekinist til pasienter med operert stadium III eller operert stadium IV melanom. Behandlingen bør starte senest 3 måneder etter operasjon. Ved overlappende indikasjon, avgjøres valg av medikament på bakgrunn av LIS-anbud. Valg mellom PD-1 hemmer og BRAF/ MEK hemmer gjøres i samråd med pasienten etter diskusjon av toksisitetsprofil og praktisk gjennomføring.
• (2) Til pasienter med stadium IIIA og lymfeknutemetastase < 1 mm anbefales ikke adjuvant behandling. Hos pasienter stadium IIIA med lymfeknutemetastase >1mm kan adjuvant behandling vurderes/diskuteres på MDT møte hvor risiko for residiv må veies opp mot mulige bivirkninger. Men det bør være unntak og ikke regelen å gi adjuvant behandling til denne pasientgruppen.

I studien SWOG S1801 fikk pasienter med klinisk detekterbart og resektabelt stadium IIIB-IV melanom enten 18 doser pembrolizumab hver 3. uke postoperativt (adjuvant) eller 3 kurer pembrolizumab hver 3. uke preoperativt (neoadjuvant) med påfølgende 15 kurer postoperativt (Patel et al., 2023). 313 pasienter ble randomisert og studien viser at event fri overlevelse (EFS) var signifikant bedre for neoadjuvant behandling sammenlignet med adjuvant i denne gruppen av pasienter (log-rank p=0.0015, Cox HR 0.59, 95% confidence interval (CI) 0.40-0.86). Antall pasienter som startet postoperativ pembrolizumab og antallet bivirkninger var likt i begge armene.

Antallet kurer med PD-1 hemmer er likt for adjuvant og neoadjuvant behandling med dette opplegget, og således er kostnadene det samme. På bakgrunn av den store nytten av neoadjuvant strategi, anbefales det at pasienter med klinisk detekterbar og resektabelt stadium IIIB-IV diskuteres på melanom-MDT med tanke på neoadjuvant behandling med PD-1 hemmer. Valg av PD-1 hemmer (pembrolizumab eller nivolumab) gjøres utfra hvilket medikament som anbefales i LIS-anbudet.

Primært inoperable hudmelanomer og slimhinnemelanomer kan være aktuelle for neo-adjuvant behandling etter «Prado-regimet» (Reijers et al., 2022) med dobbel immunterapi (B), eller med BRAF+MEK hemmere. Dersom dette vurderes, bør pasienten diskuteres på MDT-møtet ved nærmeste regionsykehus.

Anbefalinger:

• Pasienter med klinisk detekterbar og resektabelt stadium IIIB-IV diskuteres på melanom-MDT med tanke på neoadjuvant behandling med PD-1 hemmer.
• Primært inoperable hudmelanomer og slimhinnemelanomer kan være aktuelle for neo-adjuvant behandling etter diskusjon på melanom MDT-møte.