Prenatal diagnostikk

• Vi anbefaler at alle gravide får tilbud om tidlig ultralyd
• Vi anbefaler at NIPT tilbys gravide som blir 35 år eller eldre til termin. I tillegg vil spesielle andre risikogrupper og få tilbud om NIPT, se underkapittel.

• Gravide har rett til tilbud om relevant genetisk fosterdiagnostikk eller ultralydundersøkelse ved et fostermedisinsk senter hvis:
  • En ultralydundersøkelse viser at fosteret kan ha et utviklingsavvik, eller NIPT viser at fosteret kan ha trisomi.
  • Det er økt risiko for at fosteret eller det kommende barnet har alvorlig utviklingsavvik eller alvorlig arvelig sykdom. Kvinnens vurdering av alvorlighet skal tillegges vekt.
  • Den gravide eller biologisk far tidligere har fått et foster eller barn med alvorlig sykdom eller utviklingsavvik.

• I forbindelse med fosterdiagnostikk har den gravide/paret krav på informasjon og den gravide skal samtykke til undersøkelsen. Vi anbefaler
  • Muntlig og skriftlig informasjon i forkant av alle former for fosterdiagnostikk.
  • Skriftlig informert samtykke i forkant av alle former for fosterdiagnostikk.

• NIPT Non Invasiv Prenatal Test
• AC Amniocentesis
• CVS Chorionic Villus Sampling (morkakebiopsi)
• CRL Crown Rump Length
• BPD Biparietal Diameter
• HC Head Circumference
• PGT Preimplantationsgenetisk testing
• NT Nuchal translucency (nakkeoppklaring)

Prenatal diagnostikk viser til diagnostikk før fødsel. Begrepet brukes synonymt med fosterdiagnostikk for undersøkelse av føtale celler, foster eller en gravid kvinne med det formål å få informasjon om fosterets genetiske egenskaper eller for å påvise eller utelukke sykdom eller utviklingsavvik hos fosteret1.

Fosterdiagnostikk er regulert i kapittel 4 i lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi m.m. (bioteknologiloven) og i stortingsvedtak 617-620 av 26.05.2020. Her fremgår det blant annet at alle foretak som ønsker å tilby slik diagnostikk må godkjennes av helsedepartementet, at undersøkelsen er frivillig og at det må foreligge informert skriftlig samtykke til undersøkelsen12.

Unntatt er ultralydundersøkelser i den alminnelige svangerskapsomsorgen (rutineultralyd i andre trimester og ultralydundersøkelser på medisinsk indikasjon i andre og tredje trimester) som ikke anses som fosterdiagnostikk1, se eget kapittel Ultralydundersøkelser i den alminnelige svangerskapsomsorgen

Anbefalinger

• Muntlig ogg skriftlig informasjon i forkant av alle former for fosterdiagnostikk.
• Skriftlig informert samtykke i forkant av alle former for fosterdiagnostikk.

Før enhver fosterdiagnostisk undersøkelse må den gravide eller paret informeres grundig om prosedyrens muligheter, begrensninger og risiko. Informasjonen i forkant av undersøkelsen skal inneholde:

• Informasjon om at undersøkelsen er frivillig.
• Hvilken risiko som er forbundet med gjennomføringen av undersøkelsen.
• Hva undersøkelsen kan avdekke.
• Undersøkelsens begrensninger, altså hva undersøkelsen ikke gir informasjon om. Her bør man være varsom for ikke å skape unødig uro.
• Hvilke konsekvenser et unormalt undersøkelsesresultat kan få for fosteret, det blivende barnet, kvinnen, paret og familien.
• Forventet svartid ved aktuelle undersøkelse.
• Hvordan svaret formidles.

Kvalitetssikret informasjon om fosterdiagnostikk for gravide og blivende foreldre er tilgjengelig på forskjellige plattformer. OUS har produsert en informasjonsvideo som gir grundig informasjon om forsterdiagnostiske undersøkelser, felles nettløsning for spesialisthelsetjenesten (FNSP) gir tilgang til informasjon fra avdelingene i de forskjellige helseregionene og på helsenorge.no er informasjonen tilgjengelig på mange ulike språk345.

De fleste gravide og par forventer ikke at fosterdiagnostikk vil avdekke unormale funn. Bevissthet omkring kommunikasjon og valg av ord er viktig. Informasjon som gis skal være ikke-direktiv og muligheter bør framlegges på en åpen, nyansert og verdinøytral måte.

Hvis undersøkelsen viser at fosteret kan ha en sykdom eller et utviklingsavvik, anbefaler vi at kvinnen eller paret henvises til fostermedisinsk senter for videre undersøkelser og veiledning.

Kvinnen eller paret skal informeres om

• Den aktuelle sykdommen eller funksjonshemmingen.
• Gjeldende rettigheter, aktuelle hjelpetiltak og støtteordninger.
• Diagnostiske muligheter, hva tilleggsundersøkelser kan avdekke og ikke avdekke, mulig risiko forbundet med undersøkelsene.
• Muligheten til å søke om å avbryte svangerskapet (Provosert abort (Veileder gynekologi (NGF))) eller fortsette svangerskapet med oppfølging og hvis aktuelt palliativ behandling etter fødsel.

Hvis det er mistanke om genetisk betinget utviklingsavvik eller sykdom skal den gravide eller paret tilbys genetisk veiledning (se under).

Anbefalinger

• Vi anbefaler at alle kvinner tilbys første trimester ultralyd; og NIPT for å påvise risiko for trisomi 13, 18 og 21 tilbys alle gravide som er 35 år eller eldre ved termin2.
• Undersøkelsen bør dokumenteres med bilder som lagres i journalsystemet.
• Gestasjonslengde og termin bestemmes ut fra CRL eller hodemål ved første trimester prenataldiagnostisk ultralyd før uke 13+6
• Ved tidlig ultralydundersøkelse kartlegges og vurderes individuell risiko basert på den gravides historie og familieanamnese. Gravide med høy risiko henvises til fostermedisinsk avdeling. Dette gjelder gravide med:
  • Tidligere strukturelt avvik
  • Tidligere genetisk avvik eller disposisjon for genetisk avvik hos fosteret
  • Økt risiko for strukturelt avvik:
    • Dårlig regulert diabetes, HbA1c > 64 mmol/l
    • Dårlig regulert hypotyreose
    • Bruk av fosterskadelig medikament
• Gravide med kjent økt risiko for å få barn med genetisk sykdom henvises til genetisk veiledning, genetiker stiller indikasjon for eventuell fosterdiagnostikk
• Ved unormalt funn i aktuelle svangerskap konfereres/henvises den gravide med fostermedisinsk avdeling, uavhengig gestasjonsalder. Dette gjelder for eksempel ved
  • Mistanke om strukturelt avvik (Ultralydundersøkelser i den alminnelige svangerskapsomsorgen).
  • Alvorlig veksthemming (Intrauterin veksthemming).

• • Ved NT > 99 percentil bør den gravide henvises til fostermedisinsk avdeling for tilbud om genetisk undersøkelse, føtal ekko og organgjennomgang 6.

Innholdet i undersøkelsen

Innholdet i ultralydundersøkelsen er gitt av helsedirektoratet7, basert på ISOUGs sine retningslinjer8:

• Antall fostre, chorionisitets/amniositetsbestemmelse hvis flerlinger
• Vitalitet
• Biometri: CRL, HC og/eller BPD, ev. FL
• Hodet: skalleben, midtlinje, neseben
• Hjertet: beliggenhet og hjertefrekvens
• Magesekkens beliggenhet,
• Urinblære (henvises ved sagittalsnitt over 7 mm),
• Bukvegg intakt (vurderes ved navlesnorsfeste)
• Columna (ryggrad): henvise ved mistanke om nevralrørsdefekt eller kyfoskoliose
• Vurdere ekstremiteter: antall
• Navlesnor: beskrive festet til morkaken hvis synlig
• Nakke: vurdere nakkeoppklaring
• Terminbestemmelse

Terminbestemmelse

Første trimester biometri er mer presist enn andre trimester biometri for å bestemme gestasjonslengde9101112131415161718192021. En norsk populasjonsstudie viste at CRL datering i første trimester med Robinson referansekurve sammenlignet med 2. trimester datering var forbundet med redusert nyfødt morbiditet etter et kjønnsspesifikt mønster22.

Vi anbefaler at gestasjonslengde og termin bestemmes ut fra CRL eller hodemål (BPD eller HC) ved første trimester prenataldiagnostisk ultralyd før uke 13+6. Valg av metode kan avhenge av lokal metode, gestasjonslengde og tilgjengelig insonasjonsvinkel. Vi foreslår å bruke Robinsons kurver for CRL14, eSnurra eller Føtocalc for HC/BPD. Korrekt første trimester datering vil lette oppfølging av eventuell tidlig alvorlig veksthemming, og gi best mulig grunnlag for håndtering av svangerskapsavbrudd og kliniske avgjørelser rundt grensen for overlevelse.

Det er ikke vist at IVF-termin er mer eller mindre presis enn termin basert på første trimester ultralyd biometri17. Vi foreslår at man står fast ved alders- og termin bestemmelse i henhold til assistert befruktning i de tilfeller hvor dette oppgis fra IVF-klinikken og metoden er kjent, slik at kvinner unngår å få endret sin IVF-termin. Ved ukjent IVF-metode eller usikkerhet rundt termin foreslår vi å fastsette termin ut fra første trimester ultralyd biometri.

Ytterligere informasjon om terminbestemmelse, se kapittel om ultralyd i den alminnelige svangerskapsomsorgen Ultralydundersøkelser i den alminnelige svangerskapsomsorgen.

Økt NT

Økt NT er assosiert med kromosomavvik og svært mange andre genomiske og strukturelle avvik, inkludert hjertefeil. Risikoen øker eksponensielt med økende tykkelse på NT23. De fleste fostre med økt NT er hjertefriske. Fostre med normal NT har lavere forekomst av alvorlig hjertefeil (4-9/1000) enn foster med økt NT over 99% (23-40/1000). NT måling er derfor en screeningsmetode for å oppdage alvorlige hjertefeil hos fostret i første trimester. Ved NT > 99 percentilen er deteksjonraten 31% for hjertefeil (spesifisitet 98,7%, dvs få falsk positive). Legges grensen på > 95% forekomt øker deteksjonsraten til 37% (spesifisitet 96,6%) men på bekostning av flere falsk positive24.

Sikkerhetsaspekter

Diagnostisk ultralyd i svangerskapet har vært i bruk i mer enn 40 år uten at det har vært påvist skadelige effekter hos fosteret2526. Innsendt effekt og eksponeringstid bør likevel begrenses til det som er nødvendig for å innhente klinisk informasjon27. Den som utfører ultralydundersøkelser er ansvarlig for sikker bruk av diagnostisk ultralyd, må følge med på mekanisk indeks (MI) og temperaturindeks (TI) som vises på skjermen, og eventuelt skru ned på maskinens utgangseffekt. Pulset Doppler skal ikke brukes rutinemessig i første trimester ultralydundersøkelse28.

Anbefalinger

• NIPT tas i forbindelse med fosterdiagnostisk ultralyd i uke 11+0 - 13+6, da sonografiske funn ved slik undersøkelse påvirker vurderingen av hvorvidt NIPT er det rette analysetilbudet.
• Pre-test informasjon før NIPT:
  • NIPT er en screeningtest, ikke en diagnostisk test
  • Unormalt resultat anbefales bekreftet ved invasiv undersøkelse
  • Muligheten for at tilfeldige funn angående mors helse kan forekomme
• NIPT for å påvise risiko for trisomi 13, 18 og 21 tilbys alle gravide som er 35 år eller eldre ved termin

• NIPT for å påvise risiko for trisomi 13, 18 og 21 tilbys alle gravide som er < 35 år ved termin hvis:
  • NT er mellom 95- og 99-percentilen for gestasjonsalder (Fetal Medicine Foundation tilbyr en nettbasert kalkulator29 for å beregne percentil for NT30)

• • Fosterhjertefrekvens ≥ 175 slag per minutt
  • Ved manglende/hypoplastisk neseben
  • Kvinnen eller paret er i en livssituasjon som tilsier at det vil innebære en urimelig belastning å skulle ta ansvar for et barn med kromosomavvik
• Ved øvrige unormale funn ved fosterdiagnostisk ultralyd i uke 11+0 - 13+6, herunder nakkeoppklaring over 99-percentilen, anbefaler vi at man primært tilbyr invasiv diagnostikk ved fostermedisinsk avdeling.
• Gravide med positiv NIPT eller inkonklusiv NIPT x 2 henvises til fostermedisinsk avdeling
• Ved flerlingesvangerskap eller «vanishing twin» informeres den gravide om økt risiko for feilsvar ved NIPT.

NIPT er en samlebetegnelse på ulike analysemetoder som benyttes for å påvise cellefritt DNA i maternell sirkulasjon. Cellefritt DNA er fragmentert og stammer fra den gravides egne celler og fra placenta (føtal fraksjon). Føtal fraksjon representerer fosterets arvestoff (genom). Cellefritt føtalt DNA kan oppdages allerede i uke 5, øker i løpet av graviditeten og forsvinner fra mors blod kort tid etter forløsning. Hos gravide kvinner utgjør føtal fraksjon ca. 10 % av DNA-mengden i mors blod rundt uke 10 av svangerskapet31.

NIPT er i Norge godkjent for føtal rhesustyping, for vurdering av risiko for trisomi 13, 18 og 21, samt for kjønnsbestemmelse når mor er bærer av alvorlig arvelig X-bundet sykdom1.

En metaanalyse oppgir en samlet falsk positiv rate på 0,13% med hensyn på trisomi 13, 18 og 21. Selv med så god spesifisitet, vil falsk positive prøvesvar bli et problem når man appliserer testen som en screeningtest i en lavrisikopopulasjon. En årsak til falsk positiv NIPT er placentamosaikk, det vil si at enkelte cellelinjer i placenta har trisomi, mens fosteret ikke har det. En slik placentamosaikk vil også kunne føre til at man påviser trisomi ved morkakebiopsi. Vi anbefaler derfor at man bruker amniocentese til å bekrefte trisomi ved positiv NIPT hos fostre med normal anatomi bedømt ved ultralyd32.

I tilfeller hvor anamnese eller undersøkelser gir mistanke om at fosteret kan ha en sykdom eller utviklingsavvik skal den gravide eller paret tilbys genetisk veiledning (bioteknologiloven paragraf 4-4)

Genetisk veiledning er en kommunikasjonsprosess som omhandler problemstillinger forbundet med forekomst og risiko for arvelig sykdom i en familie. Hensikten med veiledningen er å utstyre den gravide med tilstrekkelig kunnskap slik at hun kan foreta et informert valg.

Invasive tester er diagnostiske tester som utføres hvis det er en kjent risiko for en spesifikk genetisk tilstand, ved positiv NIPT eller fosteravvik diagnostisert ved ultralyd. Chorionic villus sampling (CVS) og Amniocentese (AC) er de mest vanlige invasive fosterdiagnostiske undersøkelser i svangerskapet og gjennomføres ved de regionale fostermedisinske enheter (Bergen, Oslo, Tromsø, Trondheim, Stavanger).

CVS: Metode for å framskaffe placentavev, hvorfra det isoleres celler og DNA som representerer fosteret og som kan analyseres ved ulike lab.metoder. Placentamosaikk kan påvirke analyseresultater av CVS i 1-2%32. Transabdominal eller transvaginal tilgang benyttes, avhengig av operatørens erfaring.

AC: Metode for å framskaffe amnionvæske, som inneholder føtale celler (amnioncytter) /føtalt DNA for ulike analyser. Cellene i amnionvæsken stammer fra fosterets hud, gastrointestinalkanal, luftveier, urogenitalsystem, amnionhinnene og navlesnor. Amnionvæsken kan i tillegg benyttes til PCR undersøkelse for virus eller dyrkning.

Anbefalinger333435

• CVS og AC utføres ultralydveiledet med utstyret og teknikken operatøren er opplært i og komfortabel med
• CVS tas etter uke 11+0
• AC tas etter uke 15+0
• Rhesusprofylakse gis til ikke immuniserte rhesusnegative gravide etter invasive tester
• Den gravide informeres om prosedyrerelateret abortrisiko på < 0,5% ved singletongraviditet
• Den gravide informeres om prosedyrerelateret abortrisiko på 1-2% ved tvillinggraviditet
• CVS og AC hos gravide med HIV, hepatitt B og C har lav risiko for transmisjon fra mor til foster sålenge den gravide står på retroviral behandling og virustall er lave

Informasjon om resultat/oppfølgning

• Den aktuelle regionale enheten for fostermedisin eller medisinsk genetisk avd. har ansvar for å formidle svaret til pasienten eller henvisende lege/avdeling. Hvordan dette gjøres avtales med pasienten.
• Avdeling for medisinsk genetikk, og den fostermedisinske enheten som har tatt prøven, bør få tilbakemelding om utfallet av svangerskapet.

Genetiske lab.analyser avhenger av indikasjon for undersøkelsen.

• Ved kjent genetisk sykdom i familien:
  • Henvises kvinne eller paret til genetisk veiledning
  • Det foretas en Målrettet analyse for familiens genforandring i samråd med genetisk avdeling
  • Det gjøres rutinemessig undersøkelser for trisomi 21, 18, 13 og kjønnskromosomer (trisomitest) (før uke 12 må det foreligge medisinsk indikasjon for kjønnsbestemmelse).
  • Maternell kontroll (EDTA blod fra de gravide) skal alltid vedlegges.

• Ved unormalt resultat av trisomiscreening ved NIPT hos fostre med normal anatomi foretas diagnostisk DNA-basert trisomitest (PCR, fragmentanalyse) i føtalt DNA, fortrinnsvis tatt ved amniocentese. Diskordante resultater kan forårsakes av partiell trisomi eller mosaisisme og klinisk oppfølging må vurderes i hht dette.

• Påvises det strukturelle avvik hos fosteret som gir mistanke om genetisk sykdom anbefales det at kvinnen henvises til et fostermedisinsk senter for videre undersøkelser. Fostermedisiner kan rekvirere trisomitest og utvidet kromosomanalyse. I de tilfellene ultralydfunnene alene ikke gir grunnlag for avbrudd og det er ønske om Ytterligere genetisk diagnostikk gjøres dette i samarbeid med klinisk genetiker/genetisk avdeling. Informasjon om de ulike genpanelene relevante ved prenataldiagnostikk finnes på genetikkportalen.no.

Referanser 36373839

Anbefalinger

• Par med høy risiko for å overføre alvorlig arvelig sykdom bør informeres og veiledes om muligheter for utredning av behandling med preimplantasjonsgenetisk testing.
• Par som er gravide etter behandling med PGT skal informeres om tilbud om invasiv diagnostikk i svangerskapet

Assistert befruktning kombinert med genetisk undersøkelse av befruktede egg kan forebygge overføring av monogen eller kromosomal arvelig sykdom. PGT kan tilbys som reproduktiv behandlingsmetode der en eller begge foreldre er bærere av alvorlig arvelig sykdom og det er stor fare for at sykdommen kan overføres til fosteret eller kommende barnet (tilfellene er likestilte og uavhengig av risiko for spontanabort). Preimplantasjonsdiagnostikk kan i tillegg utføres for å undersøke vevstype i embryo med sikte på å få et vevstypelikt barn som kan være stamcelledonor for et søsken med alvorlig, arvelig sykdom, forutsatt at insentiv for behandlingen er barneønske. Preimplantasjonsgenetisk diagnostikk er regulert i bioteknologilovens kapittel 2A og spesialisthelsetjenesten avgjør hvilke par eller kvinner som kan tilbys PGT utfra om vilkårene i bioteknologiloven er oppfylt40. Behandlingen tilbys i Norge ved St. Olavs Hospital og Oslo Universitetssykehus som er godkjente virksomheter for slik behandling. Forbehandling og genetisk veiledning gjennomføres i samarbeid med regionalt universitetssykehus. PGT innebærer en liten mulighet for feildiagnostikk og kvinner som har hatt PGT behandling skal ha tilbud om invasiv fosterdiagnostikk i svangerskapet41.

• Litteratursøk: Ikke systematiske søk i PubMed, Up to date og oppdatering av forrige veileder
• Andre kilder: Retningslinjer fra Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, Guidelines fra Dansk føtalmedicinisk selskab, bioteknologiloven, helsenorge, felles nettløsning for spesialisthelsetjenesten