Osteoporose

03.08.2022Versjon 3.0Forfatter: Trine E. Finnes, Unni Syversen, Mikkel Høiberg, Mikkel Pretorius, Erik Fink Eriksen, Anne Lise Olsen, Chandima Balasuriya, Guri Grimnes, Kiarash Tazmini, Hildegunn Aarsetøy

Hensikt 

Sikre adekvat og rasjonell behandling og oppfølging av osteoporose på sykehus og i allmennpraksis. Innholdet er i stor grad overlappende med tilsvarende veiledere fra Norsk Revmatologisk forening og Norsk ortopedisk forening. I tillegg gis råd om innledende utredning av sekundær osteoporose. Osteoporose hos yngre, glukokortikoidindusert osteoporose og noen former for sekundær osteoporose beskrives i egne kapitler i veilederen.

Bakgrunn 

Osteoporose er en systemisk skjelettsykdom med redusert benmasse og endringer av beinvevets mikroarkitektur, som fører til økt skjørhet av benvev og økt bruddrisiko. De vanligste bruddene forekommer i under- og overarm, ryggvirvler og hofter. Livstidsrisiko for lavenergibrudd er ca. 50% hos kvinner og 25 % hos menn. Vi skiller mellom primær osteoporose (postmenopausal og aldersbetinget) og sekundær osteoporose (forårsaket av underliggende sykdom).

 

Risikofaktorer for osteoporose: Kvinne, høy alder, lav kroppsvekt (KMI < 19 kg/m2), kalsium- og vitamin D-mangel, tidlig menopause, tidligere lavenergifraktur, immobilisering, arvelig disposisjon (1.gradsslektninger), alkoholinntak > 3 enheter per dag og røyking.

 

Tabell 1. Tilstander som disponerer for sekundær osteoporose
Mangeltilstander Spiseforstyrrelser, malabsorpsjon, fedmekirurgi og vitamin D-mangel.
Endokrine Primær hyperparatyreoidisme, hypertyreose, hypogonadisme, Cushings syndrom, akromegali, diabetes mellitus og hypofysesvikt.
Kroniske sykdommer Lungesykdom, nyresykdom, leversvikt, revmatoid artritt, Bechterews sykdom, myelomatose og hyponatremi.

Klinikk 

Osteoporose uten brudd gir ingen symptomer. Vertebrale brudd er ofte ikke klinisk erkjent, og høydetap og utvikling av kyfose typiske funn.

Diagnostikk 

Lavenergibrudd (tilsvarende å falle fra egen høyde) og/eller T-skår ≤ -2,5 (hos postemenopausale kvinner og personer > 50 år) i lumbalcolumna, lårhals eller total hofte ved dual x-ray absorptiometri (DXA) er diagnostisk for osteoporose.

 

Dual X-ray Absorptiometri (DXA)

  • T-skår ≤ -2,5 i lumbalcolumna, lårhals eller total hofte er diagnostisk for osteoporose.
  • T-skår ≤ -3,5 kan indikere alvorlig osteoporose.
  • Radius 33% kan brukes unntaksvis til diagnostikk der andre målinger ikke er mulig.
  • I henhold til ISCD 2019 bør diagnostikk helst ikke være basert på en virvel. Vanligvis øker BMD nedover i lumbalcolumna. Ved avvik > 1,0 i T-skår mellom to sideliggende virvler, må feilkilder vurderes og ryggvirvler med falskt forhøyede verdier utelates.

 

Feilkilder ved DXA: Spondylose, diskusdegenerasjon, kompresjonsfrakturer, arteriosklerose, røntgentette fremmedlegemer, ryggoperasjon og forkalkninger i målefeltet kan gi falskt forhøyede verdier. Sidebilde av columna kan benyttes ved tolkning av BMD.

 

Vertebral Fracture Assessment (VFA)

I forbindelse med DXA kan man ta sidebilde av lumbal- og torakalcolumna. Tilstedeværelse av vertebralt brudd betyr fordoblet risiko for nytt brudd.

Indikasjon: T-skår < -1,0 kombinert med:

  • Høydetap ≥ 4 cm.
  • Kvinner ≥ 70 år og menn ≥ 80 år.
  • Glukokortikoiddose ekvivalent til prednisolon ≥ 5 mg/dag i over tre måneder.
  • Mistenkt, men ikke bekreftet brudd i ryggvirvel.

 

Trabecular bone score (TBS): Surrogatmål for beinvevets mikroarkitektur i lumbalcolumna.

TBS bør ikke brukes alene for å avgjøre behandling av lav benmasse. Det kan være et nyttig supplement for å predikere frakturrisiko ved

sekundær osteoporose. Ved KMI > 35 kg/m2 blir TBS falsk for lav. Referanseområde for pasienter under 25 år mangler.

 

FRAX: Risikokalkulator som kan brukes til både å predikere frakturrisiko og behov for DXA måling. FRAX kan også vurderes ved lang reisevei til DXA. I land som bruker FRAX i kliniske beslutninger, er en bruddrisiko > 20% neste 10 år indikasjon for å starte behandling. Det finnes ingen slik konsensus i Norge. FRAX kan også brukes med BMD (lårhals) og / eller TBS. Se FRAX Norge.

 

Blodprøver: Kalsium, 25-OH-vitamin D, kreatinin, eGFR og TSH hos alle.

Ved mistanke om sekundær osteoporose suppleres med følgende: CRP, SR, hematologisk status, fosfat, natrium, magnesium, gamma-GT, ALP, ALAT, Kvinner: FSH, LH, østradiol og prolaktin. Menn: FSH, LH, testosteron, SHBG og prolaktin.

 

Se egne kapitler ved mistanke om Cushings syndrom eller primær hyperparatyreoidisme.

 

I spesielle tilfeller ved klinisk mistanke: Gentesting for laktoseintoleranse eller osteogenesis imperfekta, cøliakiserologi, vitamin-B12 og serumelektroforese. Systemisk mastocytose (tryptase, histamin).

 

Differensialdiagnoser: Osteomalasi, patologiske brudd ved malign sykdom og vertebral deformitet av annen årsak.

 

Benmarkører: P1NP (benformasjonsmarkør) og ev. CTX-1 (benresorpsjonsmarkør). Begge stiger ved økt benomsetning og faller ved bruk av antiresorptiv behandling. Basale nivåer er viktige for å monitorere effekten av antiresorptiv og anabol behandling. Prøver bør tas fastende mellom 8 og 10 på morgenen. PINP påvirkes lite av døgnvariasjon og matinntak og behøver ikke frysing før forsendelse. Flere steder brukes derfor kun P1NP i rutineoppfølging. Benspesifikk ALP anbefales ved nyresvikt og er den beste markøren ved osteomalasi og Pagets sykdom.

Faktorer som påvirker P1NP og CTX-1: Økning ses ved brudd i løpet av de siste 12 måneder (høyest etter 2-3 måneder), menopause, malignitet i skjelettet, redusert nyrefunksjon (eGFR < 45 ml/min), sykdommer med høy benomsetning (f.eks. hyperparatyreoidisme) og legemidler som øker benomsetning (aromatasehemmere, tyroksin, teriparatid, romosozumab). Ved bruk av glukokortikoider faller P1NP, mens CTX-1 stiger initialt og faller etter 3-6 måneder.

 

Behandling 

Ikke-farmakologisk behandling

  1. Livsstilsendringer (røykestopp, mosjon i form av vektbærende fysisk aktivitet)
  2. Medisinendringer (glukokortikoid dosering o.l.)
  3. Kalsium og vitamin D tilskudd. (Vitamin D 800 enheter og kalsium 500-1000 mg daglig, avhengig av kalsiuminnhold i kosten). 25-OH vitamin D > 50 nmol/L bør sikres før oppstart av ev. antiresorptiv terapi. Kalsiuminntak kan eksempelvis kalkuleres her: Kalsiumkalkulator
  4. Ved osteomalasi bør optimalisering av kalsium og vitamin D tilskudd forsøkes i minimum 12 måneder før ev. etterfølgende antiresorptiv terapi.

 

Farmakologiske behandlings regimer (for varighet og oppfølging av effekt, se neste avsnitt)

Alendronat er førstevalg hos de fleste. Østrogenbehandling kan vurderes hos postmenopausale kvinner < 60 år.

For risikofaktorer, kontraindikasjoner, bivirkningsprofil og blåreseptkrav se tabell 2. Se for øvrig eget avsnitt for kontroll av behandling og behandlingsvarighet.

 

Yngre postmenopausale kvinner i alder 45-60 år

  • Hormonbehandling
    • Ved hysterektomi: østrogen monoterapi. Transdermal østrogen er førstevalg.
    • Hvis bevart uterus: østrogen + gestagen, eksempelvis østrogenplaster + gestagenspiral (HT) eller østrogen/gestagen kombinasjonsplaster. Alternativt til gestagenspiral kan gestagen gis peroralt 10-12 dager med 1-3 måneders intervall.
  • Raloxifen (SERM): 60 mg x 1 peroralt daglig
  • Alendronat: 70 mg x 1 hver uke. Dersom gastrointestinale bivirkninger, vurder brusetablett (Binosto).
  • Zoledronsyre: 5 mg, i.v. årlig eller sjeldnere avhengig av benomsetning. Om pasienten ikke har alvorlig osteoporose, kan man vurdere å øke intervallene til 18-24 måneder.
  • Teriparatid (PTH-analog): 20 µg subkutant x 1 daglig i 2 år er førstevalgspreparat ved alvorlige tilfeller.
  • Romosozumab (antistoff mot sklerostin): 210 mg gis som to subkutane injeksjoner en gang per måned i 12 måneder ved alvorlige tilfeller.

 

Eldre postmenopausale kvinner > 60 år

  • Alendronat 70 mg x 1 peroralt hver uke.
  • Zolendronsyre 5 mg, i.v. årlig eller sjeldnere (hvert 3. år) avhengig av benomsetning. Om pasienten ikke har alvorlig osteoporose, kan man vurdere å øke intervallene til 18-24 måneder.
  • Denosumab 60 mg subkutant hver 6. måned ved manglende effekt av og/eller uakseptable bivirkninger av peroralt bisfosfonat. Kan vurderes ved nyresvikt (eGFR < 30 ml/min). Oppstart fortrinnsvis ved alder > 75 år. Livslang behandling.
  • Teriparatid 20 µg subkutant x 1 daglig i 2 år er førstevalgspreparat ved alvorlige tilfeller.
  • Romosozumab 210 mg: To subkutane injeksjoner en gang per måned i 12 måneder ved alvorlige tilfeller.

 

Menn

  • Alendronat, zolendronsyre og denosumab som over.
  • Teriparatid : 20 µg subkutant x 1 daglig i 2 år er førstevalgspreparat ved alvorlige tilfeller.
  • Testosteron-tilskudd i form av Nebido 1000 mg i.m. injeksjon hver 3. måned eller testosteron gel perkutant daglig hvis hypogonadisme.
  • Romosozumab 210 mg: To subkutane injeksjoner en gang per måned i 12 måneder ved alvorlige tilfeller.

 

Premenopausale eller menn < 50 år: Individualisert behandling, kan være behov for spesialkompetanse, se: Osteoporose hos unge.

 

Glukokortikoid-indusert osteoporose / profylakse ved steroid-behandling:se Glukokortikoid-indusert osteoporose.

 

Tabell 2. Legemidler for behandling av osteoporose

Legemiddel-

gruppe

Virknings-mekanisme

Viktigste kontraindikasjoner*

Bivirkninger/ kommentarer

Blåreseptkrav

Østrogen/

(gestagen)

Antiresorptiv.

Effekt på vertebrale og ikke-vertebrale brudd.

Mamma cancer (også tidligere), endometriecancer. Økt risiko for DVT og lungeemboli (f.eks. Leiden mutasjon positiv)

Det er påvist en liten økt risiko for brystkreft i amerikanske, men ikke i europeiske randomiserte, prospektive studier ved bruk av kombinert østrogen/gestagen behandling. Østrogen monoterapi er ikke assosiert med økning av risiko for brystkreft. Hos kvinner som starter hormonbehandling før 60-års alder er risiko for kariovaskulær sykdom nedsatt, mens kvinner som starter etter 60 års alder synes å ha økt risiko. Økning av risiko for tromboembolisme ved bruk av perorale preparater, men ikke påvist ved bruk av transdermal administrasjon.

Osteoporose. Forebygging og behandling av kortikosteroid-indusert osteoporose

Selektive estogen receptor modulator (SERM)

Antiresorptiv.

Kun vist effekt på vertebrale brudd

Økt risiko for DVT og lungeemboli

Lett økt risiko for slag. Reduserer risiko for brystkreft

 

Perorale og intravenøse bisfosfonater

Antiresorptiv.

Effekt på hoftebrudd, vertebrale og ikke-vertebrale brudd.

eGFR < 35 ml/min, hypokalsemi, 25-OH vitamin D < 25 nmol/L). I tillegg gjelder for peroral: Alvorlige refluks plager, øsofagusstenose, akalasi. Manglende evne til å være oppreist 30 minutter etter inntak.

Kjeveosteonekrose (ONJ), særlig ved iv administrasjon og samtidig malignitet/dårlig tannstatus/diabetes mellitus/glukokortikoider.

Atypiske femurfrakturer (særlig ved langtidsbehandling). Risikoen (1/10.000-1/100.000) påvirker ikke risk/benefit ratio for disse legemidler i betydelig grad.

Inkludert intravenøs zoledronsyre og brusetablett Binosto:
T‐skår ≤ ‐2,5 og minst ett lavenergibrudd og intoleranse/manglende evne til å følge doseringsanvisning for perorale bisfosfonater, ellers etter individuell søknad (§3a).

RANKL-hemmer

Antiresorptiv

Effekt på hofte-og vertebrale brudd.**

Hypokalsemi, 25-OH vitamin D < 25 nmol/L).

Som bisfosfonater. Effekten av medikamentet opphører raskt etter seponering med høy risiko for nye frakturer.

Osteoporose hos kvinner > 75 år med T-skår ≤ -2,5 og minst ett lavenergibrudd som ikke kan behandles med bisfosfonat peroralt pga. GI-plager eller manglende evne til å følge doseringsanvisning for bisfosfonater, ellers etter individuell søknad §3a.

 

Individuell refusjon §3a

Osteoporose uten brudd hos menn. Ingen

krav til tidligere behandling.

Osteoporose uten brudd hos postmenopausale

kvinner. Minst ett av følgende legemidler skal

ha vært forsøkt: alendronsyre po/i.v. eller

Bonviva inj.væske).

PTH-analog

Anabol. Effekt på hofte- og vertebrale brudd.

Hyperkalsemi, Mb.Paget, uavklart høy ALP, eGFR < 30 ml/min, stråling mot skjelett. Malignitet eller metastaser i skjelettet. Forsiktighet ved aktiv cancersykdom.

Smerter i ekstremitetene muskelkramper, kvalme takykardi, nyresvikt, forbigående hyperkalsemi.

Ingen økt risiko for osteosarkom.

Effekten av medikamentet opphører raskt etter seponering

Individuell refusjon (§3a)

Osteoporose med minst ett lavenergibrudd og utilstrekkelig effekt av minst ett forhåndsgodkjent legemiddel (kvinner: bisfosfonat, denosumab, Raloxifen; menn: bisfosfonat). Dersom kravet til to lavenergibrudd på antiresorptiv behandling ikke er oppfylt, sendes saken til rådgiver.

Ingen krav til tidligere behandling ved ett av følgende vilkår:

  • T-skår ≤ -3,5 (Kvinner < 60 år, menn, glukokortikoid-indusert osteoporose).
  • T-skår < -4,0 hos kvinner > 60 år
  • tre eller flere ryggbrudd på diagnosetidspunktet
  • Alvorlige ryggbrudd (SQ3 brudd > 40 % kompresjon).

Osteoporose uten brudd hos kvinner og menn. Ingen krav til tidligere behandling. Ett av følgende vilkår:

  • T-skår ≤ -3,5 (glukokortikoidindusert osteoporose, menn og postmenopausale kvinner < 60 år.
  • T-skår < -4,0 hos postmenopausale† kvinner ≥ 60 år.

†Dersom kvinnen er yngre enn 53 år må legen bekrefte at hun er postmenopausal.

Sklerostin-hemmer

Anabol/Anti-resorptiv. Effekt på vertebrale og ikke-vertebrale brudd.

Hypokalsemi.

Tidligere hjerteinfarkt eller hjerneslag.


Nasofaryngitt og artralgi. Sjeldent ONJ og atypiske femurfrakturer. Kardiovaskulær risiko bør tas i betraktning.***

Risiko for hypokalsemi er hyppigere ved GFR< 30.

Individuell refusjon (§3a)

Postmenopausalekvinner: Osteoporose med minst ett lavenergibrudd og utilstrekkelig effekt av antiresorptive legemidler (bisfosfonater, raloksifen, eller denosumab). Dersom kravet til to lavenergibrudd på antiresorptiv behandling ikke er oppfylt, sendes saken til rådgiver.

 

Ingen krav til tidligere behandling ved ett av følgende vilkår:

  • T-skår ≤ -3,5 (kvinner < 60 år).
  • T-skår < -4,0 (kvinner ≥ 60 år),
  • tre eller flere ryggbrudd på diagnosetidspunktet
  • alvorlige ryggbrudd (SQ3 brudd > 40 % kompresjon

†Dersom kvinnen er yngre enn 53 år må legen bekrefte at hun er postmenopausal.

 

Menn: Osteoporose med minst ett lavenergibrudd og utilstrekkelig effekt av bisfosfonat (alendronsyre, zoledronsyre) og teriparatid. Som utilstrekkelig effekt regnes: Minimum 2 lavenergibrudd under behandling med bisfosfonater.

Krav til kun tidligere behandling med teriparatid ved ett av følgende vilkår:

  • T-skår ≤ -3,5, eller
  • Tre eller flere ryggbrudd på diagnosetidspunktet, eller
  • Alvorlige ryggbrudd (SQ3 brudd > 40 % kompresjon)

Osteoporose uten brudd ved T-skår ≤ -3,5 og tidligere behandling med teriparatid.

 

Søknaden skal komme fra en spesialist i sykdommens fagfelt eller tilgrensende behandlingsområder, eller fra en lege ved et offentlig sykehus.

 

Se også felleskatalogen i tvilstilfeller. Ingen av legemidlene er godkjent til bruk under graviditet og amming.

** Viser til egne retningslinjer for nyresvikt (eGFR < 30 ml/min) og osteoporosebehandling, bl.a. manglende dokumentasjon for effekt på frakturrisiko.

*** I en studie der Romosozumab ble sammenlignet med Alendronat, var det flere alvorlige kardiovaskulære hendelser (hjerteinfarkt og hjerneslag) med hazardratio på 1,87; det er ikke sett økt risiko for kardiovaskulære hendelser sammenlignet med placebo. Man kan vurdere å anvende NORRISK2 for å beregne 10-års risiko for kardiovaskulære hendelser (ta med i betraktning at Romosozumab kun brukes i ett år): NORRISK2

 

Blåresept-krav

Refusjonsreglene er under stadig endring, og det henvises også til oppdaterte oppslagsverk.

Legemiddelverket har satt begrensninger i forhold til å oppfylle prioriteringskriteriene, knyttet til lokalisasjon av lavenergibrudd (dvs. hofte, virvel-, håndledd- og overarmsbrudd).

Kontroll av behandling og behandlingsvarighet 

Kontrollen omfatter primært evaluering av ev. medikamentbivirkninger og smerteproblematikk, blodprøver kalsium, 25-OH vitamin D, eGFR, P1NP, og kontroll av behandlingseffekter (benmarkører, brudd, høydetap, DXA). Det forventes stigning i BMD på 5-10 % i columna, 2-6 % i hoften etter tre års behandling med bisfosfosfonater eller Denosumab. Størst effekt ses det første året. Etter 5 års behandling med bisfosfonater kan man ikke forvente ytterligere økning av BMD utenom i columna. Denosumab gir kontinuerlig økning av BMD over en periode på 10 år. Det forventes mer moderat stigning ved HT og SERM enn ved behandling med bisfosfonater og Denosumab. Behandling med Teriparatid i 24 måneder forventes å gi en BMD-økning på ca. 3 % i lårhalsen og ca. 9 % i columna (store variasjoner). Etter 12 måneders behandling med Rosozumab, forventes en BMD- økning på ca. 6 % i total hofte og på 13% i LS columna. Studier viser noe lavere stigning i BMD på anabole preparater om pasienter er forbehandlet med antiresorptiva.

 

Bisfosfonat

  • Mål P1NP etter 3-6 måneder, deretter gjerne årlig. Man forventer en 50 % reduksjon i benmarkører under behandling. Benmarkørnivået under antiresorptiv behandling bør ligge i nedre tredjedel av referanseintervallet (P1NP < 35, ev. CTX1 < 0,35).
  • Behandlingspause kan overveies etter 5 års behandling med alendronat eller 3 år med zoledronsyre, dersom BMD-målinger etter behandling ligger høyere enn -2,5, og det ikke er oppstått nye frakturer under behandlingen. Hvis fortsatt T-score ≤ -2,5 anbefales 6 infusjoner eller 10 års peroral behandling før pause. Under behandlingspause evalueres frakturrisiko hvert 2.-4 år, DXA kan måles hvert 2.-3. år og P1NP en gang årlig. Ved nytt lavenergibrudd eller signifikant fallende BMD er det aktuelt å starte med
    bisfosfonat igjen eller skifte til annen behandling.

 

Denosumab

Som hovedregel er Denosumab livslang behandling. Sikkerhetsdata foreligger for opptil 10 år. Det er sjelden indikasjon for hyppige DXA-målinger.

  • Effekten forsvinner raskt etter seponering med stor risiko for nye brudd, spesielt multiple vertebrale brudd. Dersom behov for å slutte med denosumab bør spesialavdeling konfereres.
  • Pasienter som har brukt denosumab i opptil 2,5 år og har lav frakturrisiko kan bytte til peroralt bisfosfonat eller zolendronsyre i.v. i 1-2 år.
  • Pasienter med lengre tids bruk anbefales oppstart med zolendronsyre i.v. 6 måneder etter denosumab- injeksjon. Benmarkører måles etter 3 og 6 måneder. Infusjon bør gjentas ved vedvarende høye benmarkører; om benmarkører ikke er tilgjengelige, anbefales zolendronsyre 6 og 12 måneder etter siste denosumabinjeksjon, (se ref.14).

 

Teriparatid

  • Skal aldri brukes mer enn 2 år med indikasjon osteoporose. Skal etterfølges umiddelbart av annen antiresorptiv behandling.
  • DXA gjøres vanligvis etter 2 års behandling.

 

Romosozumab

  • DXA etter 1 år.
  • Varighet av behandling: Tolv måneder med umiddelbar overgang til antiresorptiva. Seponeres ved akutt hjerteinfarkt eller apopleksi.

 

Hormonbehandling

Eventuell overgang til annen behandling kan overveies ved 60 års alder, eller etter 10 år, hvis tidlig oppstart. Men nye studier viser persisterende positive effekter på helse og mortalitet i opptil 18 år.

 

BEHANDLINGSVIKT

Definisjon: Signifikant fallende BMD ( > 3% i rygg målt i g/cm2) eller minst to lavenergifrakturer etter minst et års behandling. Dårlig etterlevelse må overveies og benmarkører må kontrolleres, se over. Mer potent antiresorptiv eller anabol terapi må vurderes. Hos pasienter > 75 år, som ikke antas å kunne administrere anabol behandling med teriparatid er bytte fra bisfosfonat til denosumab et godt alternativ. Endring i BMD skal

sammenlignes i g/cm2 og ikke i T- eller Z-skår.

 

Referanser 

  1. Official positions of The International Society for Clinical Densitometry -2019
  2. Black, D.M., et al., Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med 2016; 374: p. 254-62. DOI: 10.1056/NEJMcp1513724
  3. Genant, H.K., et al., Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res, 1993. 8(9): p. 1137-48. DOI: 10.1002/jbmr.5650080915
  4. Black, D.M., et al., Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. J Clin Endocrinol Metab, 2000. 85(11): p. 4118-24. DOI: 10.1210/jcem.85.11.6953
  5. Black, D.M., et al., Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med, 2007. 356(18): p. 1809-22. DOI: 10.1056/NEJMoa067312
  6. Cummings, S.R., et al., Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med, 2009. 361(8): p. 756-65. DOI: 10.1056/NEJMoa0809493
  7. Ettinger, B., et al., Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA, 1999. 282(7): p. 637-45. DOI: 10.1001/jama.282.7.637
  8. Neer, R.M., et al., Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med, 2001. 344(19): p. 1434-41. DOI: 10.1056/NEJM200105103441904
  9. Black, D.M., et al., Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA, 2006. 296(24): p. 2927-38. DOI: 10.1001/jama.296.24.2927
  10. Bultink, I.E., M. Baden, and W.F. Lems, Glucocorticoid-induced osteoporosis: an update on current pharmacotherapy and future directions. Expert Opin Pharmacother, 2013. 14(2): p. 185-97. DOI: 10.1517/14656566.2013.761975
  11. Lamy O., et al., Severe Rebound-Associated Vertebral Fractures After Denosumab Discontinuation. JCEM. 2017. 102 (2): p: 354-358. DOI: 10.1210/jc.2016-3170
  12. Manson J.E., et al., Menopausal Hormone Therapy and Long-term all-cause and cause specific mortality. JAMA 2017. 318(10): p 927-938. DOI: 10.1001/jama.2017.11217
  13. Schierbeck L.L. et al., Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ. 2012. 345 (e6409). DOI: 10.1136/bmj.e6409
  14. Tsourdi E. et al. Fracture risk and management of discontinuation of Denosumab Therapy: A systematic review and position statement by ECTS. J Clin Endocrinol Metab, 2021, No.1, 264-284. DOI:10.1210/clinem/dgaa756.
  15. Shoback D. et al. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Guideline Update. J Clin Endocrinol Metab, 2020, 105(3):587-594. DOI: 10.1210/jc.2019-00221
  16. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis – 2020 Update. Camacho P. et al. Endocrine Practice Vol 26 /Suppl 1) May 2020.