Difteri

Difteri forårsakes av bakterien Corynebacterium diphtheriae, hovedsaklig varianter som kan produsere et eksotoksin som gir celledød av særlig luftveisepitel, hjerte-, nyre- og nerveceller.

I typiske tilfeller ses øvre luftveisinfeksjon med lavgradig feber og multiple forstørrede lymfeknuter på collum. Sykdommen forekommer i alle aldre og har et vidt spenn i alvorlighetsgrad fra asymptomatisk bærer til alvorlig luftveisobstruksjon (ekte krupp). I verste fall kan den være dødelig, særlig hos små barn.

Karakteristisk for sykdommen er gråhvite pseudomembraner i luftveiene. Difteri kan også forekomme som en hudinfeksjon, men er da sjelden alvorlig. Behandling av luftveisdifteri er antibiotika og ved alvorlige tilfeller også antitoxin.

Etiologi

C. diphtheriae er en ikke-sporedannende, ikke-bevegelig, grampositiv stav. Bakterien inndeles i tre biotyper: gravis, intermedius og mitis. Belfanti var tidligere regnet som en biotype, men er nå skilt ut som egen art: C. belfanti.

C. diphtheriae smitter utelukkende mellom mennesker i motsetning til C. ulcerans og C. pseudotuberculosis, som også kan forårsake difteri, men som smitter fra dyr til mennesker (zoonose).  

Patogenese

Det er i hovedsak toksinproduserende stammer som er sykdomsfremkallende, men ikke-toksinproduserende stammer kan også gi sykdom. Dette tyder på at det finnes andre virulensmekanismer som ikke er ikke helt klarlagt.

For at bakterien skal kunne produsere difteri-toksinet er bakterien avhengig av å være infisert av en bakteriofag som bærer tox-genet. Difteri-toksinet hemmer proteinsyntesen hos særlig luftveisepitel, nerve-, hjerte- og nyreceller med celledød som resultat. Det har de siste årene vært økt søkelys på difteribakterier som er infisert med det bakteriofagbærende tox-genet, men som ikke produserer toksinet (non-toxigenic tox gene-bearing Corynebacterium NTTB)).

Smittevei

C diphtheriae smitter via dråpesmitte, vanligvis gjennom hosting og nysing hos person med luftveisdifteri eller direkte kontakt med infiserte sår. Nær kontakt gjennom lengre tid er vanligvis nødvendig for at smitteoverføring skal finne sted.

Epidemiologi

Før vaksine ble utviklet på 1920-tallet var difteri en fryktet sykdom og bidro til betydelig barnedødelighet, også i Norge. Utvikling av antitoksin-behandling på1890-tallet ga redusert dødelighet, men først ved innføring av difterivaksinen i barnevaksinasjonsprogrammene på 1950-tallet ble difteri en sjelden tilstand i vestlige land. Siden den gang har difteri forekommet som epidemier eller vært endemisk der vaksinasjonsprogram har sviktet. Covid-19 pandemien forårsaket brudd i vaksinasjonsrutiner i mange land, og det har vært en økning
av epidemier i en rekke resursfattige områder i alle verdensdeler de siste årene.

I Norge kan importerte tilfeller forekomme hos reisende eller blant innvandrere fra endemiske områder. I 2022 og 2023 ble det rapportert om økt antall påvisninger av difterisykdom blant migranter i Europa, uten påvist videresmitte til samfunnet for øvrig.

Klinisk sykdom kan deles i tre syndromer: luftveisaffeksjon, systemisk affeksjon og huddifteri.

I tillegg kan en være asymptomatisk bærer av bakterien. Inkubasjonstiden er 1-10 dager, men 2-5 dager er det typiske.

Luftveisdifteri 
Luftveisdifteri karakteriseres av betennelse i luftveiene og kan affisere øvre- som nedre luftveier. Infeksjonen fremstår vanligvis som en halsbetennelse med lavgradig feber og multiple forstørrede lymfeknuter på collum.

Ved mer alvorlige tilfeller dannes en tettsittende membran til underliggende vev
(pseudmembran) i luftveiene. Affeksjon av larynks og bronkier kan gi luftveisobstruksjon med karakteristisk laryngeal stridor, og kan bli fatal. Sykdomen forekommer i alle aldersgrupper, men livstruende luftveisobstruksjon skjer hyppgist hos små barn.

Noen kan få hevelse i bløtdelsvevet rundt lymfeknutene på collum (tyrenakke/bull neck). Sår rundt munn og nese samt neseblødning sekundært til pseudomembraner kan forekomme hos enkelte.

Systemisk affeksjon

Luftveisdifteri kan gi systemisk affeksjon som myokarditt, nevritt og nyreskade grunnet sirkulerende toksin. Myokarditt med ledningsforstyrrelser kan være dødelig. Nevritt gir nerveskader som ofte er forbigående. Nyreskadene kan være varige.

Disse sekundæreffektene av difteri kan også opptre etter den akutte sykdommen er
overstått. Graden av affeksjon ser ut til å være avhenging av mengden toksin. Derfor bør difteripasienter følges i opptil et halvt år.

Huddifteri
Huddifteri gir langvarige sår og gir svært sjelden systemisk toksinpåvirkning. Sårene kan ha gråhvit membran, men er ofte superinfisert med Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes og andre streptokokker og kan da være vanskelig å skille klinisk fra andre sårinfeksjoner.

Eksponering for huddifteri kan gi luftveissykdom.

Differensialdiagnoser: Mononukleose, streptokokk-tonsillitt, primær herpesinfeksjon.

Diagnosen skal mistenktes hos hovedsaklig uvaksinerte personer med halsbetennelse eller langvarige sår og mulig eksponering for difteri ved at de enten har oppholdt seg i endemisk område eller er eksponert for kjent tilfelle.

Mikroskopi

Prøvemateriale fra luftveiene eller hudsår kan ved gramfarging vise gram positive (ofte korte) staver med mønster som kan minne om "kinesiske tegn".

Dyrkning

Prøven tas med vattpensel. Prøve tas fra sekret fra tonsiller/bakre svelg, dyp neseprøve, bit av membran, sårsekret under membranen (særlig viktig), ev. fra sårbunn ved huddifteri. Sendes på flytende medium (E-swab eller flytende amies transportmedium). Det må angis på remissen at difteri mistenkes (pga utsæd på spesialmedium) og laboratoriet må kontaktes per telefon før prøven sendes. Prøven må sendes så snart som mulig etter at den er tatt.

Ved funn av Corynebacterium diphtheriae/ulcerans/pseudotuberculosis i kliniske prøver (luftveier, blodkultur, sår) skal renkultur sendes inn til FHI som har referansefunksjon for undersøkelse på difteritoksin. Før innsending skal mikrobiologisk beredskapsvakt kontaktes på telefon 21 07 67 60.

Toksinpåvisning

Real-time PCR påviser C.diphtheriae og C.ulcerans/pseudotuberculosis samt bekrefter/avkrefter tilstedeværelse av toksingen. Elek: påviser toksinproduksjon og gjøres kun på isolat der toksingenet er påvist.

Både antibiotika og antitoksin gis på klinisk mistanke. Begge kan gis samtidig, og det er viktig at mangel på det ene ikke forsinker det andre. Antibiotika har god effekt og gir raskt klinisk bedring. Antitoksin er viktig for å unngå effekt av toksinet og har kun effekt overfor fritt/ikke cellebundet toksin. Det er derfor viktig at antitoksin administreres hurtig der det er indikasjon.

Antibiotika

Internasjonale retningslinjer anbefaler bruk av makrolider som førstevalg, da noe mer resistens mot penicilliner er påvist. Så snart sensitivitet for penicilliner evt er påvist, anbefaler en bytte til penicilliner.

Førstevalg – ved ukjent resistensmønster

• Erytromycin 500 mg x 4 iv/po (10-15 mg/kg x 4 til barn) i 14 dager
• Azitromycin 500 mg x 1 iv/po ( 12 mg/kg x 1 til barn) i 7 - 10 dager
• Klaritromycin 500 mg x 2 po (7,5 mg/kg x 2 til barn) i 14 dager

Alternativ / påvist sensitiv for pencillin

• Penicillin 1,2 - 3 g x 4 iv (PcG) el 1 g x 4 po (PcV) i 14 dager

Ved alvorlig sykdom anbefales det at det gis høy dose penicillin i tillegg til makrolider i 14 dager.

Antitoksin 
Doseres etter alvorlighetsgrad og sykdomsvarighet, og primært ved luftveissykdom. Samme dose til voksne og barn uansett vekt. Antitoksin produseres fra hesteserum.

Gis intravenøst utblandet i 500 ml fysiologisk saltvann over 90 min til 4 timer. Det gis kun én dose. Antitoksin varmes opp til 32 – 34 grader før infusjon. 

Pasiententer som gis antitoksin må monitoreres på intensiv- eller medisinsk
overvåkningsavdeling med overvåkning av vitale parametre og tegn på utslett da opptil 10 % kan få hypersensitivitetsreaksjoner. Anafylaksi er sjelden, men man bør ha anafylaksiberedskap. Spør pasienten om ev. tidligere reaksjoner/allergier mot hest.

Ved hypersensitivitetsreaksjoner kan dråpetakten reduseres og man kan gi antiallergisk medisin som hydrokortison, antihistamin eller i alvorlige tilfeller adrenalin.

(Desensibilisering er ikke lenger anbefalt, da det forsinker behandlingen betydelig).

Se ellers WHO Guidelines fra 2024 og CDC-protokoll for detaljer.

Anskaffelse: På dagtid kontaktes Folkehelseinstituttet på telefon 21 07 70 00. Be om å få snakke med lege ved Avdeling for vaksineforebyggbare sykdommer eller farmasøyt ved vaksineforsyningen. På kveld/helger kontaktes Jernbanetorgets apotek på telefon 23 35 81 00.

Se pakningsvedlegg (styrken i hver ampulle kan variere mellom forskjellige leverandører). Leveres vanligvis i ampuller à 10 ml som inneholder 10 000 U, og 20 ml som inneholder 40 000 U.

Huddifteri 

Internasjonalte retningslinjer anbefaler at huddifteri behandles med antibiotika på samme måte som halsinfeksjon. Da det generelt anbefales kortere kurer for mange infeksjonssykdommer, vil man ved ukompliserte sårinfeksjoner uten toksinproduksjon og god klinisk respons sansynligvis kunne korte ned behandlingen til 7 dager.

Antitoksin er sjelden indisert ved huddifteri.

For utfyllende informasjon om smitteverntiltak se Difteri - Tiltak ved enkelttilfelle eller utbrudd – Smittevernhåndboka - FHI.no

Sykdommen forebygges med vaksine.

Difterivaksine inngår i barnevaksinasjonsprogrammet i Norge som kombinert seksvalent vaksine (DTP-IPV-Hib-HepB) ved 3, 5 og 12 måneders alder. Boosterdose gis som kombinert vaksine DTP-IPV i 2. klasse (7-8 år) og DTP-IPV i 10.klasse (15-16 år).

Vaksinerte voksne anbefales boosterdose hvert 10. år.

Etter infeksjon er man immun kun mot den biotypen man har vært infisert med, og kan fortsatt infiseres av andre biotyper. Vaksinasjon er derfor anbefalt i rekonvalesentfasen hos individer som har gjennomgått infeksjon. Vaksinen gis så snart pasienten er klinisk stabil.

Smitteverntiltak ved enkelttilfelle/utbrudd

• Huddifteri: Dekk til såret, kontaktsmitteisoleres i sykehus.
• Luftveisdifteri: Pasienten isoleres i hjemmet eller med dråpesmitte i sykehus avhengig av klinikk.

Videre smitteverntiltak kan avventes inntil laboratoriet har analysert bakterien for
tilstedeværelse av toksin. Videre smitteverntiltak avhenger av tilstedeværelsen av toksin.

Behandling av nærkontakter/bærere
Nærkontakter er vanligvis personer i samme husstand, og kysse- og seksualkontakter.

• Nærkontakter/husstandsmedlemmer tilbys behandling med erytromycin i 7 dager (eller inntil negativ prøve), (dose som ved sykdom) etter at det er tatt dyrkningsprøve fra nese, farynx og ev. hudlesjoner.
• Nærkontakter/husstandsmedlemmer bør fullvaksineres mot difteri om de ikke har gyldig vaksinasjon. Alle nærkontakter bør få boosterdose av vaksine.

Varslingsplikt ved mistenkt tilfelle.

 
Telefonisk varsling til smittevernansvarlig lege i aktuelle kommune. Også varsling til Smittevernvakten ved Folkehelseinstituttet (T.  21 07 63 48 ; døgnåpen). Ved påvist bakterie har laboratoriet plikt til å sende prøve til referanselab ved FHI for videre analyser mtp toksin, og varsle FHI om dette.

Meldingsplikt ved påvist toksinproduksjon. Skriftlig nominativ melding (gruppe A-sykdom) sendes elektronisk til FHI.

Ved bekreftet sykdom skal det utføres smitteoppsporing mtp. smittekilde og ev. sekundærtilfeller.

Difteri er definiert som en allmennfarlig smittsom sykdom. Pasienter med mistenkt eller bekreftet sykdom har rett til gratis undersøkelse (konsultasjon, prøvetaking, radiologi etc.) og behandling (legemidler, etc.). 

Ved bekreftet sykdom skal det utføres smitteoppsporing mtp. smittekilde og ev. sekundærtilfeller.

• World Health Organization (WHO) – Clinical management of diphtheria. WHO-DIPH-Clinical-2024.1-eng.pdf. Lest 14.01.25.
• Centers for Disease Control and Prevention (CDC) - Use of Diphtheria Antitoxin
  (DAT) for Possible Diphtheria Cases. 6888_Protocol-4167_v12_0626_clean-508.pdf.
  Lest 14.01.25.
• UK-Health Security Agent - Public health control and management of diphtheria in England 2024 guidelines 20240905_diphtheria-guidelines.pdf. Lest 14.01.25
• ECDC European Centre for Disease Prevention and Control - Epidemiological
  update: Diphtheria cases in Europe. Epidemiological update: Diphtheria cases in
  Europe, aug. 2023. Lest 14.01.25.
• Smittevernhåndboka Folkehelseinstituttet Difteri - FHI. Lest 14.01.25.
• Sharma NC et.al. Diphtheria. Nature Reviews Disease Primers 2019; vol 5, Art 81.
  Diphtheria | Nature Reviews Disease Primers. Lest 14.01.25.