CYP-genotyping, B

Cytokrom P450 (CYP)-enzymene er en familie av enzymer som er involvert i størsteparten av kroppens omsetning av legemidler, samt en rekke endogene substanser og stoffer fra miljøet. Dette feltet kan virke uoversiktlig; en stabil og oppdatert web-side som gir rask oversikt i tabellform, finnes her.

CYP-enzymene finnes i de fleste vev. Kvantitativt er det enzymene i lever og tarm som har størst betydning. De legemidlene som omsettes er relativt lipidløselige og gjennomgår såkalte fase 1-reaksjoner. Hos mennesket er det etter hvert påvist familier av gener som koder for forskjellige CYP-enzymer. Disse klassifiseres med tall og bokstaver etter likhet i aminosyresekvens, slik at man får en inndeling i familier, subfamilier osv.. Angivelsen av et definert enzym kan da for eksempel bli CYP2D6. Et gitt enzym kan omsette flere legemidler fra helt ulike terapeutiske grupper, og et enkelt legemiddel kan ha alternative omsetningsveier som kan være katalysert av ulike CYP-enzymer. I de fleste tilfeller fører omsetning via CYP-enzymer til metabolitter som er mindre aktive (oftest helt inaktive) enn modersubstans, men det finnes også flere eksempler på at at CYP-omsetning virker aktiverende. Viktige eksempler på aktivering er omsetningen av kodein til morfin samt cyklofosfamid og tamoksifen til mer aktive metabolitter. Aktiviteten av CYP-enzymene kan selv påvirkes av legemidler og andre substanser, som hemmer eller induserer enzymaktiviteten.

For flere av enzymene er det beskrevet genetiske polymorfismer som medfører variabel enzymaktivitet. Eksempelvis har ca. 7 % av europeere mutasjoner som medfører sterkt redusert aktivitet av CYP2D6 med følgende økt forekomst av bivirkninger av en rekke legemidler. For flere av CYP-enzymene, som CYP2C19, CYP2C9 og CYP2D6, er de hyppigst forekommende mutasjoner beskrevet. For enkelte er det også påvist genduplikasjoner og genmultiplikasjoner som årsak til økt enzymaktivitet. Ved ulike gentester er det derfor nå mulig å finne den bakenforliggende årsak hos en del pasienter med unormal respons på en lang rekke medikamenter.

Utredning av avvikende respons, svekket eller forsterket, på legemidler som omsettes via én eller flere CYP-enzymer, for eksempel CYP2C9-gentest hos pasienter med uvanlig sterk respons på warfarinbehandling og CYP2D6-gentest hos pasienter med unormal respons på normale doser av psykofarmakologiske legemidler.

Pasientforberedelse
Ingen spesielle. En praktisk fordel med prøver til analyse av DNA er at tidspunktet for prøvetaking ikke har betydning.

Prøvetaking
EDTA-blod.

Tekstet svar. Det rapporteres om analysen viser villtype (vanligvis betegnet som *1) i ett eller begge alleler, eller om variantalleler er påvist. Eks *1/*4 for CYP2D6, som betyr heterozygot og enzymaktivitet omtrent tilsvarende halparten av normalt, mens *4/*5 betyr to (defekte) varianter og dermed neglisjerbar enzymaktivitet. Vanligvis vil en mer utfyllende beskrivelse eller henvisning til en informativ lenke følge rapporten.

Dersom de aktuelle metabolitter er inaktive, vil påvisning av inaktiverende mutasjoner i det aktuelle CYP-genet forklare eventuelle bivirkninger av normal dosering. Tilsvarende vil manglende terapirespons kunne forklares ved duplikasjoner, multiplikasjoner eller aktiverende mutasjoner i genet. I begge tilfeller vil dosejustering eller skifte til et annet medikament, som ikke metaboliseres i samme grad av det aktuelle CYP-enzymet, kunne løse problemet. For legemidler som aktiveres av det aktuelle CYP-enzym vil naturligvis konsekvensen bli omvendt, da defekt enzym gir redusert virkning. Det er viktig å huske at aktiviteten av CYP-enzymene i stor grad påvirkes av legemidler og andre substanser som kan hemme eller stimulere enzymaktiviteten. Derfor finner man betydelige variasjoner i enzymaktiviteten mellom individer med samme genotype.