ped_all_137a.pdf

Phase 1b/2 Study of Carfilzomib in Combination With Induction Chemotherapy in Children With Relapsed or Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia

EudraCT: 2014-001633-84

Hovedutprøver: Jochen Büchner (jocbuc@ous-hf.no)

Vi deltar i fase 2 av studien

ALL-residiv/resistent sykdom. Denne kuren gjelder uke 1 i konsolideringsfasen.

Vi har kun definert kurer for barn over 1 år da det er svært sjelden at disse barna vil være under 1 år ved inklusjon. Protokollens fase 2 er imidlertid også åpen for barn under 1 år. Dersom det skulle bli aktuelt å inkludere barn under 1 år, må dosene i CMS reduseres manuelt iht protokoll (se tabell 17 og tabell 21 i Appendix K).

Karfilzomibdosen regnes ut på bakgrunn av overflate ved oppstart av konsolideringen, og skal i utgangspunktet ikke endres ila konsolideringen annet enn ved endring av kroppsvekt > 20 % fra utgangsverdi, bortsett fra ved toksisitet. Det samme gjelder av praktiske grunner også for de andre medikamentene.

#) NB! Protokollen sier at maks overflate for dose-beregning av Karfilzomib er 2,2 m², men dette er ikke spesisifisert for de andre medikamentene. Vi har derfor lagt inn maksdose for karfilzomib i kurdefinisjonen, men ikke maks overflate generelt i kuren.

*) NB! I protokollen er det et ekstra dosenivå for it mtx til barn over 9 år, men etter at hovedutprøver har fått aksept fra sponsor, er det besluttet at vi bruker de dosene som er standard hos oss, siden den intratekale behandlingen anses som standardbehandling.

**) I protokollen er hydrering og mesna bare anbefalt ved makroskopisk hematuri, og mesnadosen er angitt til 60 % av syklofosfamiddosen delt på 3 doser. Vår praksis er å gi hydrering og mesna ved alle syklofosfamiddoser på 1000 mg/m², og det har vi også satt opp her, på samme måte som i A2G-protokollen.

Konsolideringen begynner på dag 36 av induksjonen, dvs. 7 dager etter responsevalueringen på dag 29.

Kurkrav: nøytrofile > 0,75 og trombocytter > 75.

Se protokoll seksjon 8.1.3 for råd vedr. pasienter som sannsynligvis ikke vil oppnå full hematologisk regenerasjon mtp oppstart av konsolidering.

Deksametason 3 mg/m² po/iv 30 min-4 timer før karfilzomib

Moderat emetogenisitet. Individuell kvalmebehandling.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Hydrering/ væskebalanse ifm karfilzomib og syklofosfamid:

• Dag 1: Gi 125 ml/m²/time i minimum 1 time før start av karfilzomib. Hydreringen pauses under karfilzomib-infusjonen, men gjenopptas når karfilzomib er avsluttet. Hydreringen kan gå parallellt med syklofosfamid og cytarabin og må gå i minst 8 timer etter start av syklofosfamid, lenger ved uttalt kvalme eller hematuri. Det gis glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol og KCl 20 mmol/1000 ml.
• Dag 2: Gi 125 ml/m²/time i minimum 1 time før start av karfilzomib. Hydreringen pauses under karfilzomib-infusjonen, men gjenopptas når karfilzomib er avsluttet og går i minimum 1 time. Hydreringen kan gå parallellt med cytarabin. Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol og KCl 20 mmol/1000 ml.

Urin-stix mhp hematuri før og ev. etter syklofosfamidinfusjonen

NB Karfilzomib har kun 4 timers holdbarhet etter tilvirkning

Intratekal injeksjon:

• Ved intratekal injeksjon: trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, gi evt. trombocyttransfusjon.

• Ta prøve til telling av hvite og røde, og eventuelt protein og cytospin ved hver spinalpunksjon.
• Etter intratekal medikasjon skal pasienten ligge med senket hodeende i 1 time for å bedre fordelingen av medikamentet/medikamentene

Fra protokollens seksjon 21.1.6.3

• Pneumocystisprofylakse med trimetoprim-sulfa (behandlingsdose 2 påfølgende dager/uke), ev. dapson, atovakvon eller inhalert pentamidin hvis det er kontraindikasjoner til trimet/sulfa, eventuelt ved forsinktet benmargsregenerasjon. Gis gjennom hele behandlingsfasen.
• Protokollen anbefaler sopprofylakse i perioder med nøytropeni (ANC < 0,5), men det er ikke tillatt med azol-preparater pga økt risiko for nevrotoksiske bivirkninger når det gis samtidig med vinkristin
• Herpesprofylakse til pasienter med herpes simplex eller varicella-zoster-infeksjon i historien
• Protokollen anbefaler også substitusjon med immunglobulin hvis IgG < 5 g/L.

Se protokoll seksjon 21.2 for dosejusteringer av karfilzomib basert på toksisitet. Indikasjoner for dosereduksjon står i tabell 25

For dosejustering av 6-MP ved redusert TPMT-aktivitet og toksisitet: Se protokoll seksjon 8.4.2.

Etter protokoll eller individuell vurdering

Karfilzomib er antagelig ikke/lite vevsirriterende, men det foreligger lite informasjon.

Syklofosfamid kan være vevsirriterende, men ikke vevstoksisk

Cytarabin er ikke vevsirriterende

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Karfilzomib omsettes raskt, og metabolittene skilles ut vesentlig i urinen. Halveringstid 30-60 minutter.

Syklofosfamid: vesentlig renal utskillelse

Cytarabin: vesentlig renal utskillelse

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Karfilzomib: anemi, fatigue, diaré, trombocytopeni, kvalme, feber, dyspné. Kan også være kardiotoksisk, gi hypertensjon med akutt hypertensiv krise, levertoksisitet, HUS (hemolytisk uremisk syndrom) og PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome).

Syklofosfamid er benmargshemmende. Kan gi hematuri, motvirkes ved hydrering og mesna.

Cytarabin gir benmargshemning, spesielt i kombinasjon med 6-MP. Cytarabin kan gi feber, men relativt uvanlig i så liten dose.

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema