Sikre rett diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med kjent eller mistenkt von Hippel-Lindaus syndrom (VHL).

VHL er en genetisk betinget tilstand som disponerer for godartede og ondartede svulster i flere organsystemer. Internasjonalt er prevalensen angitt fra 1 per 36 000 til 1 per 91 000. Prevalensen i Norge er ikke kjent. Sykdommen nedarves autosomalt dominant og skyldes punktmutasjoner eller delesjoner av deler eller hele VHL-genet. Flere enn 1500 ulike sykdomsgivende mutasjoner er beskrevet. Ca. 20 % av tilfellene skyldes nye mutasjoner og mosaikker forekommer. VHL-genet er et tumorsupressor-gen, og VHL-proteinet bidrar normalt til å redusere nivået av hypoksiinduserbar faktor (HIF1α) i cellene. HIF stimulerer blant annet til proliferasjon og angiogenese.

Det er stor variasjon i penetransen for de kliniske manifestasjonene av sykdommen, men en regner med at alle mutasjonsbærere blir syke før 65 års alder.

VHL-manifestasjoner som inngår i de kliniske diagnosekriteriene er

• Hemangiom i retina.
• Hemangioblastom i cerebellum, medulla oblongata eller medulla spinalis.
• Svulst i endolymfatisk sacculus.
• Nyrecellecarcinom.
• Feokromocytom, paragangliom eller glomustumor (hode/hals paragangliom).
• Nevroendokrine svulster eller cyster i bukspyttkjertelen.

VHL kan defineres av et av følgende kriterier

• Minst to manifestasjoner på VHL.
• En VHL manifestasjon og påvist mutasjon i VHL-genet.
• En person med minst en VHL-manifestasjon og en førstegradsslektning med:
  • En VHL-manifestasjon.
  • Eller mutasjon i VHL-genet som er kjent å gi sykdom.

Merk at flere relativt vanlige VHL-manifestasjoner ikke inngår i diagnosekriteriene som; hemangioblastom i cerebrum, papillært cystadenom i ligamentum latum uteri, papillært cystadenom i epidydimis og nyrecyster. Dette er fordi disse tilstandene forekommer relativt hyppig i normalbefolkningen. Det kan også forekomme cyster, cystadenomer, angiomer, hemangiomer og hemangioblastomer i lever, milt, lunge, hud, ovarier og skjelett.

Pasienter med hemangiom i retina eller hemangioblastom i CNS (ofte multiple), familiært, bilateralt eller tidlig debut (< 40 år) av feokromocytom, multippel eller tidlig debut (< 40 år) av klarcellet nyrecellecarcinom, eller svulst i endolymfatisk sacculus bør utredes med tanke på VHL. I noen tilfeller kan differensialdiagnostiske overveielser mot multippel endokrin neoplasi (MEN) type 2, familiære paragangliomer Birth-Hogg-Dube syndrom, tuberøs sklerose, nevrofibromatose og polycystisk nyresykdom være relevante.

Utredningsprogrammet omfatter

• Anamnese og klinisk undersøkelse.
• Undersøkelse hos øyelege.
• Plasma metanefrin/normetanefrin og kromogranin A.
• Billeddiagnostikk av hele CNS, nyrer, pankreas, binyrer og lever. Vanligvis MR.
• Hørselsundersøkelse med tone/tale og impedanseaudiometri.
• Genetisk testing - Sangersekvensering og MLPA.

Henvis til klinisk genetisk avdeling dersom utredningen taler for at VHL er mest sannsynlige diagnose. Dersom en ikke finner holdepunkter for diagnosen kan VHL oppfølgingen som regel avsluttes.

Oppfølgingsprogrammet for affiserte individer, risikopersoner eller friske mutasjonsbærere skal skje hos spesialister som har erfaring med VHL og kan med fordel koordineres fra et av de involverte fagmiljøene. Vi foreslår følgende kontrollprogram:

Fra 0 til 4 år, årlig undersøkelse som omfatter

• Somatisk undersøkelse hos pediater
• Øyelegeundersøkelse

Henvisning til klinisk genetiker for veiledning. Gentest av barna kan utføres allerede ved fødsel, med en kan i samråd med foreldre vente til barnet er et par år gammelt.

Fra 5 til 18 år, årlig undersøkelse som omfatter:

• Somatisk undersøkelse hos pediater.
• Øyelegeundersøkelse.
• P-metanefrin og p-normetanefrin.
• Audiometri.
• MR undersøkelse av CNS og MR eller UL av abdomen fra rundt 10 års alder.
• Fra fylte 15 år oppfølging som for voksne, men hos pediater til 18 års alder.

Fra 18 år, årlig undersøkelse som omfatter:

• Somatisk undersøkelse. Palpasjon av testis.
• Øyelegeundersøkelse.
• P-metanefrin, p-normetanefrin og kromogranin-A.
• MR eller UL av abdomen.
• Audiometri.
• MR av CNS og det indre øre (hvert annet år).

Tilby genetisk veiledning ved klinisk genetiker når pasientene blir voksne og ellers ved behov.

Dersom det oppstår manifestasjoner må oppfølgingen tilpasses disse. Oppstår det symptomer utenfor rutinekontrollene, må disse utredes. Pasientene bør få beskjed om å ta kontakt ved svimmelhet, gangvansker, koordinasjonsvansker, kraftig hodepine eller hjertebank, øresus, hørselstap eller endret syn.

Per i dag gir ikke den genetiske undersøkelsen eller sykdomsbildet i familien (VHL undergruppe 1 A/B, 2 A/B/C) grunnlag for å differensiere den kliniske oppfølgingen. Pasienter og pårørende henvises til samtale med klinisk genetiker etter behov.

• Hemangiom i retina behandles primært med laser eller kryoterapi.
• Hemangioblastom i CNS behandles kirurgisk ved symptomer eller ved tegn til vekst som forventes å gi symptomer.
• Svulst i endolymfatisk sacculus kan behandles kirurgisk av ØNH lege.
• Nyrecellecarcinom behandles kirurgisk (nyrebevarende kirurgi hvis mulig) eller med radiofrekvensablasjon.
• Feokromocytom, paragangliom eller glomustumor (hode/hals paragangliom) behandles primært kirurgisk under alfa-blokkade (se Feokromocytom) om de er hormonelt aktive.
• Nevroendokrine svulster (NET) i bukspyttkjertelen behandles primært kirurgisk. NET < 2 cm i caput og < 3 cm i corpus og cauda kan vanligvis observeres, men skal evalueres med tanke på hormonproduksjon. Kirurgisk behandling av simple cyster og serøse cystadenomer gjøres dersom de gir symptomer.
• Papillært cystadenom i ligamentum latum uteri og papillært cystadenom i epidydimis behandles kirurgisk om de gir symptomer.