Mage-tarmkreft

A Phase 1/2 Open-Label, Umbrella Platform Design Study of MK-2870 With Pembrolizumab (MK-3475) and Chemotherapy in Participants With 1L Locally Advanced Unresectable/Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma (Gastric Adenocarcinoma, Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma, and Esophageal Adenocarcinoma): Substudy 06C

EudraCT: Not applicable.

Sponsor: Merck Sharp & Dohme LLC (hereafter called the Sponsor or MSD).
Hovedutprøver, kontaktinfo: Geir Olav Hjortland, GOO@ous-hf.no
Deltagende sentre: Radiumhospitalet.
Protokoll: 06C-01

Indikasjon

C15.9 Spiserørskreft

C16.9 Kreft i magesekken

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppløsningsvæske	Adm.tid	Beh.dager
Pembrolizumab	400 mg	iv	100 NaCl 9 mg/ml	30 minutter	1
Δ MK-2870	4 mg/kg	iv	100 NaCl 9 mg/ml	90 min^(*)	1, 15 og 29
Kalsiumfolinat	400 mg/m²	iv	250 ml glukose 50 mg/ml	2 timer	1, 15, 29
Δ Fluorouracil	400 mg/m²	iv	100 ml glukose 50 mg/ml	5 min	1, 15, 29
Δ Fluorouracil infusor	2400 mg/m²	iv	240 ml NaCl 9 mg/ml	46-48 timer	1, 15, 29

Kurintervall: 42 dager

Denne kuren er definert med maksimal overflate på 2,2 m² for medikamenter som doseres etter overflate.

^(*)Infusjonstid kan forkortes til 60 minutter fra 5. kur hvis ingen reaksjon i de første 4 kurer.

Forundersøkelser

Pembrolizumab

Før oppstart anbefales

Serologisk screening av hepatitt B og C
Troponin/proBNP

(Blodprøvepakke «Immun Screening» i DIPS OUS)

MK-2870

Måling av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved MUGA scann eller ekkokardiografi før oppstart av behandling.

EKG ved screening. Det måles QT-intervallet. Dersom korrigert QT-tid (QTc, Fridericia) >500 msek, skal MK-2870 pauses. Ved forlenget korrigert QT-tid skal man måle elektrolytter i blod (kalium, kalsium, magnesium).
EKG med QT-intervallet ved administrasjon av studiemedisin.

- 1. kur, dag 1: Det tas EKG før MK-2870 bestilles. EKG tas x 3 med 5 minutter mellomsrom.

- Ved senere doser skal en EKG tas innen 3 dager før behandling.

- 30 minutter etter dag 1 i kur 1, 2 og 5 skal det tas en EKG.

kurkriterier

Fluorouracil

Vurderes av lege før hver behandling
Nøytrofile granulocytter ≥ 1,5, trombocytter ≥ 100
Hemoglobin ≥ 9,0, leukocytter ≥ 2,0, nøytrofile granulocytter ≥ 1,5, trombocytter ≥ 100
Kreatinin, bilirubin < 35, ASAT < 135, ALAT < 262, ALP,

BLODPRØVER/UNDERSØKELSER FØR PEMBROLIZUMAB

For å avdekke tegn på begynnende immunrelaterte bivirkninger skal pasienten, før hver infusjon, utspørres om gastrointestinale plager (diaré/magesmerter), hudutslett, tungpust, hoste, hodepine eller synsforstyrrelser. Utvidet anamnese med klinisk undersøkelse utføres der det anses nødvendig. Det anbefales bruk av sjekkliste.

Blodprøvesvar som må foreligge før infusjon:

Nyrefunksjon (kreatinin), leverstatus (ALAT, ALP, GT, bilirubin, albumin og LD), elektrolytter (Na, K, Mg, Cl og Ca), glukose, hematologi (Hb, leuk med diff. og trombocytter), inflammasjonsmarkør (CRP).

Avvik betyr ikke nødvendigvis at kur ikke skal gis, men må vurderes i samråd med lege og kan innebære videre utredning.

Andre blodprøver (skal ikke forsinke behandling)

Thyroidea status (TSH/fT4). Så lenge FT4 er normalt er det i utgangspunktet ikke nødvendig med tiltak på bakgrunn av TSH.

Binyrebarkstatus (kortisol, tas på morgen)

(Blodprøvepakke «INFU immun 2» i DIPS OUS)

Forslag til blodprøver som anbefales tatt på klinisk indikasjon:

Prolaktin, troponin/proBNP, amylase

Premedikasjon

MK-2870

Premedikasjon er nødvendig før hver kur med MK-2870. Gis etter administrasjon av pembrolizumab.
Premedikasjon gis 90 minutter (+/-30 min) før infusjon av MK-2870.
I forkant av de første fire kurer med MK-2870:

- Histamin H1-antagonist, deksklorfeniramin 5 mg iv x 1.

- Histamin H2-antagonist, famotidin 20 mg iv x 1.

- Paracetamol 1 gram iv x 1.

- Deksametason 10 mg iv x 1.

Dersom ingen reaksjon etter 4. kur kan man forkorte premedikasjon til:

- Histamin H1-antagonist, cetirizin 10 mg po x 1.

- Histamin H2-antagonist, famotidin 20 mg po x 1.

Antiemetika

Fluorouracil/pembrolizumab

Lav emetogenisitet. Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

Metoklopramid 10 mg inntil x3 ved behov

Annen støttemedikasjon

MK-2870

Anbefales munnskyll med 10 ml munnskyllevæske med deksametason 0,1 mg/ml x 4 per dag. Et alternativ kan være munnskyll med natriumklorid/Caphosol.

Dersom man pasienten får munnskyllevæske med steroider, bør vedkommende bruke nystatin også.

Spesielle forholdsregler

Anafylaksiberedeskap tilgjengelig.
Blodtrykk, puls, respirasjonsfrekvens og temperatur tas i forkant av hver kur.

Pembrolizumab

Pembrolizumab skal gis før MK-2870.
Benytt infusjonssett med 0,2 µm filter for pembrolizumab.

MK-2870

Infusjonstid på MK-2870; 90 +/- 15 minutter. Ved manglende reaksjoner på de første 4 infusjoner kan utprøver forkorte infusjon til et minimum av 60 minutter.
Bruk 0.2 μm in-line filter for infusjon.
Skyll etter adminstrasjon med NaCl 9 mg/ml

Fluorouracil

DPYD analyse anbefales før kurstart. DPYD genotyping (anx.no)
Pasienten skal ha innlagt sentralt venekateter (VAP) eller tilsvarende

Fluorouracil gis via baxterpumpe. Bruk sikkerhetskobling. Brukerveiledning elastomerisk pumpe (Baxter-pumpe®) - oppkobling med sikkerhetskobling

Dosejustering

Se tabell 10 i studieprotokoll.

Ekstravasasjon

Fluorouacil: Vevsirriterende

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Utskillelse

Pembrolizumab: Antistoffer brytes ned til aminosyrer. Halveringstid omtrent 4 uker.

Fluorouracil: Skilles ut via urin

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Bivirkninger

MK-2870

Hjerte: forlenget QT-tid.
Anafylaksi.
Hematologisk toksisitet: anemi, nøytropeni, trombocytopeni.
Gastrointestinal: diare, mukocytt.

Fluorouracil:

Anoreksi, magesmerter, mucositt/stomatitt, konjunktivitt, rhinitt, neseblødning, dermatologisk toksisitet.
Kardial affeksjon med brystsmerter og arytmi, nevrotoksisitet.
OBS alvorlige bivirkninger med benmargsaffeksjon, mucositt, enteritt, febril nøytropeni og diare ved DPD-mangel.

Pembrolizumab