Kalsium har viktige funksjoner ekstracellulært (blodets koagulasjon, komplementsystemets funksjon, benvevets integritet o.fl.) og intracellulært (hormonsekresjon, muskelkontraksjon, celledeling o.fl.). Regulering av kroppens kalsium metabolisme er derfor en viktig oppgave.

Kalsiumomsetning

Kroppens kalsium fordeler seg slik:

• Skjelettet 25000 mmol (1100g), 99 %
• Intracellulært 0,3 mmol (1,1 g), 1 %
• Ekstracellulært (i ECV) 0,02 mmol (0,9 g), 0,1 %

I blodet sirkulerer kalsium:

1. Bundet til plasmaproteiner (ca. 40 %), først og fremst albumin
2. bundet til anioner (10 %) som fosfat, sitrat, bikarbonat og sulfat
3. i fri form (ca. 50 %)

Det er fritt Ca²⁺ som har biologisk aktivitet. Den proteinbundne fraksjonen er et kalsium lager som står i likevekt med den frie fraksjonen.

Kalsium tilføres kroppen i kosten. Normal tilførsel er 20-25 mmol Ca²⁺/24 t. Av dette absorberes omtrent 1/3. Absorpsjonen skjer gjennom hele tynntarmen, men først og fremst i duodenum og første del av jejunum. Absorpsjonen skjer dels passivt og dels aktivt. Den aktive kalsium absorpsjonen reguleres av vitamin D3. Kroppen taper Ca²⁺ med tarmsaften, ca. 3-4 mmol/24 t. Det betyr at nettoabsorpsjonen av Ca²⁺ fra tarmen er 3-4 mmol/24 t, og det tilsvarer ca. 25 % av kostinntaket.

Figur 1: opptak og utskillelse av kalsium.

I nyrene filtreres både fritt Ca²⁺ og anionbundet Ca. Den filtrerte mengden er omtrent 250 mmol/24 t. Av dette reabsorberes 98-99,5 %, slik at urintapet av Ca²⁺ blir 2-5 mmol/24 t. Parathyreoideahormon er den viktigste regulatoren av nyrens reabsorpsjon og virker i siste del av nefronet hvor omtrent 10 % av kalsium reabsorpsjonen skjer.

Regulering av serum kalsium

Det er tre hormoner som er hovedansvarlig for reguleringen av serumkonsentrasjonen av fritt Ca²⁺ (figur 2):

• Parathyreoideahormon (PTH)
• Vitamin D3 (aktiv form: Calcitriol, 1,25-(OH)₂-D3)
• Kalsitonin (CT)

Figur 2: Hormonelle og vitamin D`s regulering av kalsium

Paratyreoideahormon (PTH)

PTH er et proteinhormon (84 aminosyrer) som dannes i glandulae parathyreoideae. I blodet sirkulerer intakt PTH (1-84) og ulike spaltningsprodukter. Den N-terminale delen, aminosyre 1 til 34, inneholder den biologiske informasjonen, mens midtfragmentene (aminosyre 40-60) og de C-terminale fragmentene (aminosyre 35-84) er lite biologisk aktive. Dagens metoder bestemmer intakt PTH, som reflekterer parathyreoideas sekretoriske aktivitet på en presis måte. Sekresjonen av PTH stimuleres av fall i serumkonsentrasjonen av fritt Ca²⁺ og hemmes av en økning. Ved fall i serumkonsentrasjonen av fritt Ca²⁺ skjer følgende:

Dette fører til at serumkonsentrasjonen av fritt Ca²⁺ øker. Denne kjeden av begivenheter kan avbrytes på et hvilket som helst trinn når Ca²⁺-konsentrasjonen er normalisert. I de fleste situasjoner er effekten på nyrene tilstrekkelig til å normalisere Ca²⁺. Bare langvarig og alvorlig kalsium mangel vil aktivere alle leddene i kjeden.

Vitamin D

Den viktigste D-vitaminkilden er den egenproduksjonen som foregår i huden når denne utsettes for ultrafiolette stråler. Fra forstadiet 7-dehydrokolesterol dannes vitamin D3 som transporteres i blodet bundet til vitamin D-bindende protein (DBP) til lever. Der hydroksyleres vitamin D3 på karbonatom 25 til 25-OH vitamin D3 (calcidiol). Denne metabolitten transporteres bundet til DBP til nyrene og hydroksyleres på karbonatom 1 til 1,25-(OH)₂ vitamin D3 (calcitriol). 1,25-(OH)₂ vitamin D3 er den biologisk aktive vitamin D-metabolitten. Omdannelsen av 25-OH vitamin D3 til 1,25-(OH)₂ vitamin D3 er under streng kontroll og stimuleres av lavt fritt Ca²⁺, høyt PTH og lavt serum fosfat, mens omdannelsen hemmes av høyt 1,25-(OH)₂ vitamin D3. Når omdannelsen til 1,25-(OH)₂ vitamin D3 hemmes, hydroksyleres 25-OH vitamin D3 til 24,25-(OH)₂ vitamin D3 som antakelig er biologisk inaktiv. Kalsium absorpsjonen i tarm stimuleres av 1,25-(OH)₂ vitamin D3 som også øker bennedbrytningen og derved frigjør Ca²⁺ fra ben. 1,25-(OH)₂ vitamin D3 stimulerer også de benbyggende celler (osteoblaster). Effekten på kalsium utskillelsen i nyrene er antakelig av liten fysiologisk betydning.

Vitamin D tilføres også med kosten og kommer da enten fra planteriket (ergocalciferol, vitamin D2) eller fra dyreriket (cholecalciferol, vitamin D3). Vitamin D2 omsettes hos mennesket på samme måte som vitamin D3.

Kalsitonin

Kalsitonin er et proteinhormon (32 aminosyrer) som dannes i de parafollikulære cellene (C-cellene) i glandula thyreoidea. Kalsitonin hemmer bennedbrytning og øker kalsium utskillelsen i nyrene. Dette fører til nedsatt serumkonsentrasjon av Ca²⁺. CT-sekresjonen stimuleres av økt Ca²⁺ og gastrin. Kalsitonin har antakelig liten betydning for reguleringen av kalsium metabolismen hos mennesket.

Andre hormoner

Veksthormon, prolaktin, tyroksin, kortisol, østrogen og testosteron har alle direkte og indirekte virkninger på kalsium metabolismen, men deltar ikke i den daglige reguleringen av serumkonsentrasjonen av fritt Ca²⁺.

Hypokalsemi

De viktigste årsaker til hypokalsemi er:

1. Hypoparatyreose
2. intestinal malabsorpsjon
3. vitamin D mangel
4. nyresvikt

Hypoparatyreose

Hypoparatyreose skyldes ofte tyreoidektomi utført pga. cancer thyreoideae. Ved nedsatt funksjon av parathyreoideakjertlene får pasienten nedsatt serum Ca²⁺ og samtidig økt serum fosfat. Serum PTH er lavt eller ikke målbart. Bortfall i PTH-stimulering reduserer dannelsen av 1,25-(OH)2 vitamin D3.

Ved pseudohypoparatyreose foreligger det perifer resistens for PTH. Det gir de samme forandringer i serumCa ²⁺ og fosfat, men serum PTH er forhøyet. Blir serum Ca²⁺ lavt nok, kan det utløse tetani.

Nedsatt absorpsjon i tarmen

Ved inflammatoriske tarmsykdommer kan kalsium absorpsjonen være så redusert at pasienten får hypokalsemi. Kroppen søker å normalisere serum Ca²⁺ ved å øke PTH produksjonen, og pasienten får sekundær hyperparatyreose. Hvis det samtidig foreligger malabsorpsjon av magnesium og hypomagnesemi, må Mg²⁺ tilføres før PTH er i stand til å øke serum Ca²⁺. Mg²⁺ er nødvendig for at PTH skal kunne øke cAMP-produksjonen.

Vitamin D mangel

Det er mange årsaker til vitamin D mangel. De viktigste er: redusert inntak av vitamin D, malabsorpsjon av vitamin D, redusert soleksposisjon, økt tap av vitamin D (nefrotisk syndrom), økt metabolisering av vitamin D (antiepileptika) eller perifer resistens. De vil alle kunne gi hypokalsemi. Det er særlig hos innvandrere fra Pakistan og Nord-Afrika og hos eldre som er lite ute, at vi finner vitamin D mangel.

Nyresvikt

Ved akutt nyresvikt kan serum Ca²⁺ øke pga. redusert renal utskillelse av Ca²⁺. Ved kronisk nyresvikt oppstår det hyperfosfatemi og hypokalsemi. En av årsakene til lavt serum Ca²⁺ er redusert dannelse av 1,25-(OH)2 vitamin D3 pga. ødeleggelse av nyreparenkymet. Det fører til redusert Ca²⁺-absorpsjon i tarmen og til lav serum Ca²⁺. Ved kronisk nyresvikt utvikles det ofte en betydelig sekundær hyperparatyreose som kan gi tap av benvev og alvorlig skjelettsykdom (renal osteodystrofi).

Hyperkalsemi

De viktigste årsaker til hyperkalsemi er:

1. Primær hyperparatyreose
2. cancer
3. sarkoidose
4. medikamenter (vitamin D, fluorid, tiazider o.fl.)

De to første årsakene er ansvarlig for omtrent 90 % av alle tilfeller av hyperkalsemi.

Primær hyperparatyreose

Primær hyperparatyreose skyldes parathyreoidea adenom (ett eller flere) eller hyperplasi. PTH produksjonen lar seg ikke på normal måte supprimere av den økte serumkonsentrasjonen av Ca²⁺, fordi adenom/hyperplasicellene har redusert kalsium sensitivitet. Symptomene ved hyperparatyreose er ofte vage, og de fleste tilfellene oppdages ved rutinemessig måling av serum Ca²⁺. Leddsmerter (pseudogout), dyspepsi og nyresten er de klassiske symptomer. Skjelettaffeksjon er hyppig, men symptomer på dette forekommer sjelden. Måling av biokjemiske benmarkører (se beinvev) viser økt benomsetning ved primær hyperparatyreose, og spesielt er bennedbrytningen økt slik at pasienten taper benmasse.

Cancer

En rekke cancerformer (med eller uten metastaser til skjelettet) kan føre til hyperkalsemi. Cancer (særlig myelomatose, cancer mammae og prostatae) er derfor den viktigste differensialdiagnosen til primær hyperparatyreose. Økt serum Ca²⁺ uten skjelettmetastaser finnes særlig ved cancere utgått fra plateepitel (cancer mammae o.fl.) samt ved lymfomer. Det er vist at plateepitelkarsinomer kan produsere et proteinhormon (ca. 140 aminosyrer) som har stor strukturlikhet med den biologisk aktive N-terminale delen av PTH. Dette hormonet kalles PTH-relatert peptid (PTHrP) og er den humorale faktoren som gir hyperkalsemi ved det som kalles humoral hyperkalsemi ved malignitet (HHM). Andre faktorer som kan gi hyperkalsemi, er prostaglandiner, forskjellige vekstfaktorer og interleukiner. De produseres av cellene i benmetastasene og virker hovedsakelig lokalt og gir osteolyse rundt metastasene. Enkelte lymfomer produserer 1,25-(OH)₂ vitamin D3.

Når man bestemmer intakt PTH, vil pasienter med hyperkalsemi forårsaket av cancer ha lav eller supprimert PTH konsentrasjon. Det gjelder også ved hyperkalsemi pga. PTHrP, fordi dette hormonet ikke medbestemmes i PTH analysen.

Sarkoidose

Mange pasienter med sarkoidose har endret kalsium metabolisme, og ca. 10 % har hyperkalsemi. Årsaken til dette er at alveolære makrofager ved sarkoidose er i stand til å omdanne 25-OH vitamin D3 til 1,25-(OH)₂ vitamin D3. Denne omdannelsen er ikke regulert på normal måte av serum Ca²⁺ og kan derfor føre til overproduksjon av 1,25-(OH)2 vitamin D3 og hyperkalsemi.

Medikamentelt indusert

Store doser vitamin D (over 5000 IE/dag, eller 125 g/dag) kan gi hyperkalsemi. Tiazider øker den tubulære reabsorpsjonen av Ca²⁺ i nyrene og kan gi lett hyperkalsemi. Det skal bemerkes at loop-diuretika (f.eks. furosemid) nedsetter den tubulære reabsorpsjonen og derved øker kalsium utskillelsen. Fluorid stimulerer PTH sekresjonen og kan gi hyperkalsemi på den måten.

For å vurdere forstyrrelser i kalsium metabolismen bør man primært måle serumkonsentrasjonen av Ca²⁺ og de kalsium regulerende hormonene. Sekundært kan det være av interesse å måle hormonenes effekt på målorganene: tarm, ben og nyrer.

Serum kalsium

Ideelt bør man måle fritt Ca²⁺, fordi det som nevnt er den frie fraksjonen som er biologisk aktiv. Det er således fritt Ca²⁺ som deltar i reguleringen av PTH sekresjonen. PTH's halveringstid i serum er svært kort (ca. 5 min), og PTH og fritt Ca²⁺ må av den grunn bestemmes i samme blodprøve. Hvis prøvene til PTH og fritt Ca²⁺ er tatt til ulike tider, gjør det vurderingen av resultatene usikker.

Prøve til fritt Ca²⁺ bør tas etter kortvarig stase (< 3 min). Serum fosfat bør bestemmes sammen med serum Ca²⁺ og er vanligvis lavt ved økt PTH og PTHrP.

Paratyreoideahormon (PTH)

Ved Hormonlaboratoriet bestemmes intakt PTH (1-84). Denne analysen har høy diagnostisk treffsikkerhet og skiller mellom hyperkalsemi forårsaket av hyperparatyreose og hyperkalsemi pga. andre sykdommer (cancer o.fl.). Ved primær hyperparatyreose er fritt Ca²⁺ og PTH forhøyet, mens ved hyperkalsemi av andre årsaker er serum PTH supprimert eller lavt i normalområdet. Ved sekundær hyperparatyreose er serumkonsentrasjonen av fritt Ca²⁺ lav og serum PTH forhøyet, ofte meget sterkt forhøyet. Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi (FHH) er en godartet, arvelig form for hyperkalsemi. Ved denne tilstanden er PTH normal (80 %) eller lett forhøyet (20 %). FHH forveksles ofte med primær hyperparatyreose, og differensialdiagnosen er av og til vanskelig. Ved FHH er utskillelsen av Ca²⁺ i urinen alltid lav i forhold til serumkonsentrasjonen av Ca²⁺. Den beste måten å vurdere Ca²⁺-utskillelsen på er å beregne ratio mellom Ca²⁺- og kreatinin-clearance (Cca/Ckreat). Dette er normalt > 0,02, men hos personer med FFH er ratio < 0,02.

Figur 3: Sammenhengen melleom kalsium og PTH ved sykdom

Vitamin D metabolitter

Bestemmelse av 25-OH vitamin D i serum er et mål på organismens vitamin D-status (lager), mens serum 1,25-(OH)₂ vitamin D reflekterer kalsium balansen. Vitamin D-metabolittene sirkulerer i blodet bundet til DBP, og DBP konsentrasjonen påvirker derfor konsentrasjonen av 1,25-(OH)₂ vitamin D. 1,25-(OH)₂ vitamin D.  Leverens produksjon av DBP (og alle andre hormontransportproteiner) stimuleres av østrogener, og det er årsaken til den kraftige økningen i graviditeten.

Kalsitonin

Bestemmelse av kalsitonin er nesten bare indisert ved mistanke om medullært thyreoideakarsinom. Analyse av kalsitonin utføres ved Avdeling for Medisinsk Biokjemi, driftsseksjon Radiumhospitalet (Oslo universitetssykehus).

Paratyreoidea-relatert peptid (PTHrP)

Hyperkalsemi er relativt vanlig ved malign sykdom og skyldes som nevnt enten benmetastaser eller at tumor produserer PTHrP. Dette hormonet forekommer også normalt i blodet. Hormonets fysiologiske rolle er bare delvis kjent. PTHrP spiller antakelig en rolle i kontrollen av Ca²⁺-transporten i placenta og mammakjertlene. Bestemmelse av PTHrP er nyttig ved utredning av hyperkalsemi, hvor årsaken ikke er primær hyperparatyreose. Høye konsentrasjoner finnes ved hyperkalsemi pga. tumorprodusert PTHrP (HHM, se hypercalcemi-cancer).

Biokjemiske markører for beinomsetning

Se under beinvev.